?

亨廷頓舞蹈病一家系報(bào)道

王一楠1，李君2，吳杰2，鮑躍1，于滋潤(rùn)1，南善姬2*

(1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)外一科，吉林 長(zhǎng)春130041；2.吉林大學(xué)第二醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春130041)

1臨床資料

先證者(Ⅱ2)男性，63歲，因認(rèn)知功能下降8年，四肢多動(dòng)2年于2014年1月就診本院。患者8年前出現(xiàn)記憶力下降，不能勝任工作，后逐漸加重，并出現(xiàn)計(jì)算力下降、理解力降低，反應(yīng)遲鈍。病程中有入睡困難、焦慮、暴躁易怒。2年前患者出現(xiàn)雙手扭動(dòng)，并逐漸加重，發(fā)展為四肢舞蹈樣不自主扭動(dòng)，并伴有飲水嗆咳、吞咽困難。神經(jīng)系統(tǒng)查體：意識(shí)清楚，言語(yǔ)流利，記憶力、計(jì)算力、定向力均減退，反應(yīng)遲鈍，軟腭上抬無(wú)力，咽反射減退。四肢可見舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)。指鼻試驗(yàn)、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)。全身感覺檢查正常。四肢腱反射正常，病理反射未引出。簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental state examination，MMSE)：10分(定向力6/10分，記憶力0/3分，注意力及計(jì)算力1/5分，回憶能力0/分，言語(yǔ)能力3/9分)。1年前行頭部CT示腦萎縮。該家系4代14例中有3例出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)。先證者的父親(Ⅰ2)約60余歲發(fā)病，肢體舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)明顯，疾病后期不能下床行走，最終因肺部感染死亡。先證者同父異母的妹妹(Ⅱ4)約30歲發(fā)病，出現(xiàn)四肢舞蹈樣不自主動(dòng)作，50歲死亡，病程20年。先證者的兒子(Ⅲ3)，40歲，出現(xiàn)記憶力下降1年，無(wú)肢體扭動(dòng)。家系系譜圖見圖1。經(jīng)患者及家屬同意，采集先證者和先證者兒子的外周抗凝血5 ml，進(jìn)行IT15基因檢測(cè)，具體檢測(cè)方法見參考文獻(xiàn)[1]。檢測(cè)結(jié)果為：①先證者(Ⅱ2)IT15基因檢測(cè)顯示CAG重復(fù)拷貝數(shù)為19/45，確診為HD；②先證者的兒子(Ⅲ3)IT15基因檢測(cè)顯示CAG重復(fù)拷貝數(shù)為19/22，未達(dá)到基因診斷標(biāo)準(zhǔn),見圖1。

圖1　亨廷頓舞蹈病家系系譜圖

2討論

亨廷頓舞蹈病(Huntington disease,HD)是一種最常見的慢性進(jìn)展性遺傳性神經(jīng)元變性疾病，遺傳方式為遲發(fā)型常染色體顯性遺傳。1872年George Huntington首次對(duì)HD進(jìn)行了描述，并指出其具有遺傳性，并以他的名字命名該病，后逐漸被人們所認(rèn)識(shí)并進(jìn)行深入的研究。HD是由于位于染色體4p16.3的IT15(interesting transcript15)基因上CAG重復(fù)序列異常擴(kuò)增編碼產(chǎn)生一種含有異常擴(kuò)增的谷胺酰胺(poly-Q)致病蛋白所致，CAG重復(fù)拷貝數(shù)≤27個(gè)時(shí)為正常等位基因，個(gè)體正常；在27-35個(gè)時(shí)為可引起突變的等位基因，個(gè)體不會(huì)發(fā)病，但在減數(shù)分裂時(shí)不穩(wěn)定，易發(fā)生擴(kuò)展突變，使其后代患病，尤其是父系遺傳時(shí)；在36-39個(gè)時(shí)為不完全外顯的HD等位基因，個(gè)體可能發(fā)病也可能是攜帶者；≥40個(gè)時(shí)為完全外顯的等位基因，攜帶個(gè)體必然患病。CAG重復(fù)數(shù)與發(fā)病年齡呈負(fù)相關(guān)，即CAG重復(fù)數(shù)越多，HD典型癥狀出現(xiàn)的越早。CAG重復(fù)數(shù)也會(huì)影響疾病的進(jìn)展，即CAG重復(fù)數(shù)越多，病情進(jìn)展越快，同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)CAG重復(fù)數(shù)也影響著HD患者的臨床表現(xiàn)， CAG重復(fù)數(shù)最常見為40-50個(gè)，多在成人發(fā)病，患者臨床上可表現(xiàn)為經(jīng)典的“三聯(lián)征”，而當(dāng)CAG重復(fù)數(shù)大于50個(gè)時(shí)，多在青年發(fā)病，患者臨床上可無(wú)運(yùn)動(dòng)障礙而癲癇的發(fā)生率增加[2]。IT15基因在世代的遺傳過程中不穩(wěn)定，可出現(xiàn)遺傳早現(xiàn)的特點(diǎn)，尤其是父系遺傳時(shí)，在由父親向后代傳遞時(shí)會(huì)出現(xiàn)CAG重復(fù)序列次數(shù)序列大幅度擴(kuò)增的傾向，即子代CAG重復(fù)序列數(shù)較上一代增多，可導(dǎo)致致病基因的致病性進(jìn)一步增強(qiáng)，即后代的發(fā)病年齡逐漸提前、病情逐代嚴(yán)重及總病程時(shí)間逐漸縮短。HD臨床上主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、精神癥狀及認(rèn)知功能障礙“三聯(lián)征”，HD患者的精神癥狀及認(rèn)知功能障礙多先于運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)[3]，運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)為舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)，為HD特異性的臨床特征。本例家系的先證者(Ⅱ2)經(jīng)基因檢測(cè)確診為HD，其首先表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙：記憶力下降、計(jì)算力下降、理解力下降，并伴有精神障礙：焦慮、暴躁易怒，后逐漸出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，與大部分研究報(bào)道一致，即HD患者認(rèn)知功能障礙及精神癥狀多早于運(yùn)動(dòng)障礙出現(xiàn)。先證者的兒子(Ⅲ3)，40歲，僅出現(xiàn)記憶力下降，無(wú)精神癥狀，無(wú)肢體扭動(dòng)，基因檢測(cè)未達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)，但有研究[4]報(bào)道1% HD患者IT15基因檢測(cè)顯示為陰性，故針對(duì)Ⅲ3應(yīng)長(zhǎng)期隨訪，觀察其癥狀發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

[1]張寶榮，殷鑫湞，夏昆,等.舞蹈病家系臨床、影像學(xué)特征及基因突變分析[J].中華神經(jīng)科雜志,2005,38(11):686.

[2]Wexler NS,Lorimer J,Porter J,et al.Venezuelan kindreds reveal that genetic and environmental factors modulate Huntington’s disease age of onset[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2004,101(10):3498.

[3]Stout JC,Weaver M,Solomon AC,et al.Are cognitive changes progressive in prediagnostic HD[J].Ogn and Behav Neurol,2007,20(4):212.

[4]Cao GN,Bao XH,Lu HM,et al.Clinical characteristics of Hun-tington disease in two pedigrees and analysis of expanded CAG trinucleotide repeat[J].Beijing Da Xue Xue Bao,2011,439(2):163.

(收稿日期：2014-12-24)

文章編號(hào)：1007-4287(2016)01-0130-02

*通訊作者