鄭鵬飛，歐陽(yáng)勤，劉天渝（第三軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系，重慶400038）

藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)課創(chuàng)新實(shí)踐教學(xué)改革*

鄭鵬飛，歐陽(yáng)勤，劉天渝△（第三軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)系，重慶400038）

【提要】藥物化學(xué)是藥學(xué)專業(yè)重要的基礎(chǔ)課程之一，在以往的教學(xué)中藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)課僅僅作為藥物化學(xué)理論課的輔助，旨在通過實(shí)踐操作加深學(xué)生對(duì)藥物化學(xué)基本理論的理解。隨著創(chuàng)新性教育理念的不斷深入，對(duì)藥學(xué)專業(yè)創(chuàng)新性人才的培養(yǎng)提出了新的更高的要求。該文根據(jù)作者近年教學(xué)實(shí)踐，探索性地提出自主設(shè)計(jì)合成目標(biāo)藥物化合物的藥學(xué)化學(xué)實(shí)驗(yàn)課創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)改革方案，通過該項(xiàng)創(chuàng)新實(shí)踐教學(xué)，訓(xùn)練學(xué)生運(yùn)用基本知識(shí)解決專業(yè)研究問題的能力，培養(yǎng)學(xué)生批判性思維，樹立創(chuàng)新性研究理念。

化學(xué)，藥物；教學(xué)方法；實(shí)驗(yàn)課；自主設(shè)計(jì)；藥物化合物庫(kù)

藥物化學(xué)是一門發(fā)現(xiàn)和發(fā)明新藥、合成化學(xué)藥物、闡明藥物化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機(jī)體相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科，是藥學(xué)專業(yè)的主干課程，也是連接化學(xué)與生命科學(xué)并使之融為一體的交叉學(xué)科［1］。開設(shè)藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)課的目的是通過實(shí)踐操作加深學(xué)生對(duì)藥物化學(xué)理論知識(shí)的理解，熟練掌握藥物合成的操作技能，了解藥物合成的基本過程及結(jié)構(gòu)修飾改造的基本思路，養(yǎng)成嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的實(shí)驗(yàn)作風(fēng)。同時(shí)，通過藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)課程訓(xùn)練，進(jìn)一步夯實(shí)學(xué)生對(duì)藥學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)的理解，訓(xùn)練學(xué)生用基本知識(shí)解決專業(yè)研究問題的能力，培養(yǎng)學(xué)生的批判性思維，樹立創(chuàng)新性研究理念［2-3］。但是，在具體教學(xué)實(shí)踐過程中發(fā)現(xiàn)，由于實(shí)驗(yàn)內(nèi)容多為“重復(fù)”、“驗(yàn)證性”的實(shí)驗(yàn)，教學(xué)方法相對(duì)單一，沒有針對(duì)性地提供給學(xué)生研究的自主性，往往不能激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣。在課程實(shí)施過程中，學(xué)生們往往表現(xiàn)為實(shí)驗(yàn)積極性不高，更重要的是，教員在整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中很少關(guān)注學(xué)生創(chuàng)新性、批判性思維的培養(yǎng)，個(gè)性化地?cái)M定研究方案，分析討論實(shí)驗(yàn)結(jié)果。因此，藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)課往往花費(fèi)了許多時(shí)間，但是沒有收到預(yù)期的培養(yǎng)效果［4-6］。

本文根據(jù)作者近年帶教實(shí)踐，提出基于自主設(shè)計(jì)合成目標(biāo)藥物化合物的藥學(xué)化學(xué)實(shí)驗(yàn)課程創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)改革方案，該方案通過前期建立小型目標(biāo)藥物分子化合物庫(kù)，經(jīng)過3個(gè)階段訓(xùn)練：（1）調(diào)研文獻(xiàn)，撰寫研究計(jì)劃；（2）開展實(shí)驗(yàn)，分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果；（3）通過口頭匯報(bào)或書面報(bào)告的形式交流研究結(jié)果和心得。充分調(diào)動(dòng)學(xué)生參與具體實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的積極性，幫助學(xué)生學(xué)習(xí)如何查閱研究相關(guān)的文獻(xiàn)，掌握實(shí)驗(yàn)操作技能，培養(yǎng)學(xué)生對(duì)于數(shù)據(jù)的分析解讀能力，從而為藥學(xué)專業(yè)創(chuàng)新型人才的培養(yǎng)奠定基礎(chǔ)。

1　構(gòu)建目標(biāo)藥物化合物庫(kù)

藥物化合物分子的合成，本質(zhì)上屬于合成化學(xué)的問題，作者在選擇目標(biāo)藥物化合物分子時(shí)，堅(jiān)持了以下原則：藥物化合物分子合成路線的簡(jiǎn)潔性，所需化學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)貼近學(xué)生知識(shí)水平，便于學(xué)生掌握和理解一些有機(jī)化學(xué)的新進(jìn)展，合成設(shè)計(jì)的新策略及藥物改造設(shè)計(jì)的新理念。同時(shí)，這些化合物的合成還包括了近年來發(fā)展新的合成方法、反應(yīng)機(jī)制［7］。根據(jù)這一選擇標(biāo)準(zhǔn)遴選了以貝諾酯、苯妥英鈉、苯佐卡因等為代表的10種常見藥物分子，構(gòu)建了小型目標(biāo)藥物化合物庫(kù)。在實(shí)驗(yàn)課程中，每個(gè)小組可以選擇自己感興趣的1個(gè)或2個(gè)藥物化合物作為目標(biāo)化合物。按照實(shí)驗(yàn)課程的教學(xué)安排，完成目標(biāo)藥物化合物的合成。

2　實(shí)驗(yàn)課程的實(shí)施計(jì)劃

該課程計(jì)劃按照80學(xué)時(shí)制訂實(shí)施計(jì)劃，將20名學(xué)生分成五組，每小組分別由1名責(zé)任指導(dǎo)教師和1名助教全程參與整個(gè)教學(xué)實(shí)施計(jì)劃。責(zé)任指導(dǎo)教師負(fù)責(zé)講解藥物分子合成設(shè)計(jì)的宏觀思路及相關(guān)的知識(shí)點(diǎn)，助教具體參與到學(xué)生小組中，幫助學(xué)生按照科學(xué)方法進(jìn)行研究，鼓勵(lì)學(xué)生在實(shí)驗(yàn)過程中提出遇到的問題，幫助他們解決實(shí)驗(yàn)中遇到的困難，總結(jié)分析具體的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。通過這一方式，能夠?qū)崟r(shí)掌握學(xué)生參與實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目的進(jìn)程。同時(shí)，助教還可以幫助學(xué)生理解他們不懂的設(shè)計(jì)及不會(huì)使用的實(shí)驗(yàn)技術(shù)。更重要的是，助教可以監(jiān)督學(xué)生高效利用時(shí)間，調(diào)動(dòng)學(xué)生參與的積極性。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)課的過程中，特別是在合成路線的設(shè)計(jì)討論時(shí)，對(duì)與錯(cuò)意義已經(jīng)不再那么重要，責(zé)任指導(dǎo)教師和助教在教學(xué)過程中通過啟發(fā)、分析、講解，能夠讓學(xué)生在學(xué)習(xí)過程中深刻意識(shí)到：存在許多方法能夠?qū)崿F(xiàn)目標(biāo)藥物分子合成，但是其中可能只有一條路線是最安全、最經(jīng)濟(jì)、最高效的方法。

學(xué)生在實(shí)驗(yàn)過程中，會(huì)發(fā)現(xiàn)要成功地實(shí)現(xiàn)目標(biāo)化合物的合成，需要在多方面進(jìn)行思考準(zhǔn)備。例如他們必須要用以前的有機(jī)化學(xué)基礎(chǔ)和新的檢索工具結(jié)合（如 SciFinder）學(xué)習(xí)新的知識(shí)，制訂可行的實(shí)驗(yàn)方案［8］。當(dāng)遇到與設(shè)想不一致的結(jié)果時(shí)，學(xué)生必須重新評(píng)估他們的合成方案和相應(yīng)地改進(jìn)方案。最終目的是讓學(xué)生自主參與到學(xué)習(xí)實(shí)驗(yàn)過程中，同時(shí)，通過自主設(shè)計(jì)也會(huì)讓學(xué)生獲得對(duì)于自己研究計(jì)劃的責(zé)任感。除此之外，學(xué)生還會(huì)對(duì)其他學(xué)生的研究計(jì)劃產(chǎn)生興趣，并積極參與到與他們不同的合成步驟及新設(shè)計(jì)思路的討論中。作者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)學(xué)生們對(duì)他們的研究計(jì)劃有濃厚興趣時(shí)，他們就會(huì)主動(dòng)尋找指導(dǎo)教師和助教對(duì)他們的研究計(jì)劃進(jìn)行指導(dǎo)，這種學(xué)習(xí)方式的轉(zhuǎn)變非常重要，這就意味著他們正在向創(chuàng)新性學(xué)習(xí)方式發(fā)生轉(zhuǎn)變。

2.1調(diào)研文獻(xiàn)，自行撰寫實(shí)驗(yàn)計(jì)劃課程的第1階段是利用網(wǎng)絡(luò)資源完成實(shí)驗(yàn)計(jì)劃方案書的撰寫。學(xué)生在助教的指導(dǎo)下通過逆合成分析法，了解將要合成的藥物化合物分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、藥理學(xué)特性及臨床主治。隨后在檢索工具（如SciFinder）的幫助下，查找設(shè)計(jì)可行的合成路線。在實(shí)際操作中會(huì)發(fā)現(xiàn)，許多目標(biāo)化合物不僅具有一條可行合成路線，此時(shí)，學(xué)生需要與指導(dǎo)教師討論，選擇一條合理可行、高效安全的實(shí)驗(yàn)方案，根據(jù)這一方案，實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)備助理將會(huì)提前為各組準(zhǔn)備實(shí)驗(yàn)過程中所需的儀器設(shè)備和化學(xué)試劑。當(dāng)然，在有足夠文獻(xiàn)資料支撐的情況下學(xué)生們也可以自行選擇其他的合成路線和試劑。在開始實(shí)驗(yàn)前，學(xué)生需要和他的導(dǎo)師就實(shí)驗(yàn)合成路線進(jìn)行討論并做出必要的調(diào)整。對(duì)擬合成的藥物分子的背景調(diào)研，逆合成分析及合成計(jì)劃要寫成一個(gè)計(jì)劃方案，最終作為正式報(bào)告的一部分內(nèi)容［9］。

2.2開展實(shí)驗(yàn)，分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果在這一階段，學(xué)生要完成目標(biāo)藥物分子的合成，每一條合成路線需要3～5步。通常使用一些簡(jiǎn)單的原料，每一個(gè)小組起始底物的原料大約為4 g，首先通過一個(gè)小反應(yīng)（約100 mg），進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，預(yù)實(shí)驗(yàn)成功后可以進(jìn)行大量實(shí)驗(yàn)。由于每一步反應(yīng)在本質(zhì)上是不同的，因此，需要學(xué)生認(rèn)真做好實(shí)驗(yàn)記錄的填寫，如實(shí)驗(yàn)的目的、實(shí)驗(yàn)的原理、反應(yīng)方程式、流程、后處理及結(jié)構(gòu)的鑒定。同時(shí)，學(xué)生需要在使用之前了解使用試劑的物理化學(xué)性質(zhì)及安全性。當(dāng)所有的學(xué)生按著這一流程完成實(shí)驗(yàn)操作，他們就可以使用TLC和NMR來分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果［10］。盡管所有的實(shí)驗(yàn)步驟在文獻(xiàn)中都有報(bào)道，但是學(xué)生需要結(jié)合實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)有的條件采用可行的實(shí)驗(yàn)方法。助教在這一過程中要跟蹤實(shí)驗(yàn)進(jìn)度并在實(shí)驗(yàn)過程中給予指導(dǎo)。

2.3匯報(bào)研究結(jié)果與心得在課程的最后一個(gè)階段，每一個(gè)小組展示他們的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，撰寫一份研究報(bào)告，交流研究進(jìn)展，在課程結(jié)束2周前，學(xué)生提交研究報(bào)告的初稿和將要用于口頭陳述的PPT。在正式提交報(bào)告和陳述前，助教將修改或改進(jìn)的反饋意見轉(zhuǎn)述給學(xué)生進(jìn)行修改。在課程的最后1 d利用口頭陳述的方式展示給實(shí)驗(yàn)室的學(xué)生、助教及責(zé)任指導(dǎo)教師。學(xué)生需要提出問題并且給出評(píng)價(jià)建議，在學(xué)生互相提出問題后，導(dǎo)師提出補(bǔ)充性的問題并且對(duì)其陳述的內(nèi)容和表達(dá)方式提出建設(shè)性的意見。事實(shí)上，作者發(fā)現(xiàn)這是學(xué)生第1次正式匯報(bào)他們的科研成果。

3　需要注意的問題

3.1危險(xiǎn)與安全課程中使用的一些試劑對(duì)健康是有害的，特別是當(dāng)使用不當(dāng)時(shí)會(huì)有危險(xiǎn)。為了確保學(xué)生合理使用這些試劑，根據(jù)文獻(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室的經(jīng)驗(yàn)制訂一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)操作流程（SOPs），學(xué)生在閱讀理解SOPs后簽字，助教要對(duì)學(xué)生使用的各種試劑做到心中有數(shù)，同時(shí)在使用危險(xiǎn)試劑時(shí)提醒并監(jiān)督操作過程。要準(zhǔn)備合適的容器回收廢液，學(xué)生要嚴(yán)格穿戴防護(hù)工具，包括實(shí)驗(yàn)服、護(hù)目鏡、口罩等。

3.2學(xué)生的反饋學(xué)生的反饋表明了他們參與實(shí)驗(yàn)課程的積極性，同時(shí)也反映了他們與助教在完成課程教學(xué)過程中建立融洽的師生關(guān)系。當(dāng)然，在學(xué)習(xí)合成的過程中或解決問題時(shí)，同樣也會(huì)受到助教和責(zé)任指導(dǎo)教師的批評(píng)。學(xué)生會(huì)在這一過程中學(xué)習(xí)到分析問題的邏輯方法，例如目的是什么，為什么這樣做和怎樣操作最優(yōu)化。更重要的是，學(xué)生們會(huì)在這一過程中發(fā)現(xiàn)通過助教們的鼓勵(lì)獨(dú)立地思考，幫助他們理解一些概念性的知識(shí)點(diǎn)，從頭開始一步步解決問題，直到最后攻克一個(gè)復(fù)雜問題在過程中學(xué)習(xí)知識(shí)是非常有意義的，這比讓他們?cè)谡n程中僅僅練習(xí)實(shí)驗(yàn)操作的對(duì)錯(cuò)意義更大。盡管有許多學(xué)生認(rèn)為，有機(jī)化學(xué)知識(shí)比較難懂，但是通過具體的實(shí)驗(yàn)來學(xué)習(xí)知識(shí)會(huì)讓他們理解得更深入。

綜上所述，藥物化學(xué)作為一門理論性和實(shí)踐性兼具藥學(xué)專業(yè)的一門基礎(chǔ)課程，對(duì)于學(xué)生能否系統(tǒng)地掌握好藥學(xué)專業(yè)知識(shí)起著至關(guān)重要的作用。通過教學(xué)實(shí)踐，探索性地提出自主設(shè)計(jì)的藥學(xué)化學(xué)實(shí)驗(yàn)課創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)改革方案，努力營(yíng)造鼓勵(lì)獨(dú)立思考、自由探索、勇于創(chuàng)新的良好環(huán)境，努力為藥物化學(xué)教學(xué)改革尋找創(chuàng)新點(diǎn)和突破口。當(dāng)然，要完成創(chuàng)造性藥學(xué)人才的培養(yǎng)是一個(gè)系統(tǒng)長(zhǎng)期的過程，需要廣大教學(xué)工作者的不斷努力和長(zhǎng)期摸索。

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C

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第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目（sydxk201402）。

△，E-mail：liutianyu@tmmu.edu.cn。

（2016-04-14）