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兒童重癥監(jiān)護(hù)室多重耐藥不動桿菌耐藥分析和肺部感染的危險因素

喬俊英△，張艷麗，李凡，欒斌

鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院兒科 鄭州 450052

△女，1973年7月生，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：小兒呼吸/急救，E-mail：junying.qiao@163.com

關(guān)鍵詞多重耐藥；不動桿菌；肺炎；危險因素；重癥監(jiān)護(hù)室；兒童

不動桿菌是一類常見的條件致病菌，目前被認(rèn)為是導(dǎo)致世界各地多次院內(nèi)暴發(fā)性感染的主要病原體之一；由于機(jī)體免疫功能低下、基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重、長時間住院以及各種侵入性操作等因素，多重耐藥不動桿菌感染病例不斷增加，給臨床治療帶來極大困難[1-2]。作者分析了鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室收治的75例不動桿菌肺部感染兒童的藥敏情況及危險因素，為減少醫(yī)院感染的發(fā)生及有效治療提供依據(jù)。

1對象與方法

1.1研究對象2010年12月至2014年5月鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院ICU(包括兒科、神經(jīng)外科和心胸外科ICU)收治的住院患兒。研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2010年版中華醫(yī)學(xué)會兒科分會呼吸學(xué)組制訂的兒童醫(yī)院獲得性肺炎管理方案的診斷標(biāo)準(zhǔn)。②連續(xù)兩次痰標(biāo)本中分離出同一種不動桿菌。符合以上條件患兒共75例，其中13例為其他醫(yī)院獲得性肺炎轉(zhuǎn)院，兩個醫(yī)院檢出同一種不動桿菌。75例患兒中多重耐藥不動桿菌肺部感染51例，男33例，女18例，年齡(4.2±3.5)個月，為觀察組；余24例非多重耐藥不動桿菌肺部感染患兒為對照組，其中男14例，女10例, 年齡(4.4±3.2)個月。

1.2觀察指標(biāo)通過查閱出院病歷，記錄以下觀察指標(biāo)：性別、年齡、住院時間、入住ICU(包括外院ICU)時間、發(fā)生院內(nèi)感染時間、基礎(chǔ)疾病、危重癥評分、血白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、血紅蛋白(Hb)和血清白蛋白(ALB)水平、感染前侵入性操作、機(jī)械通氣時間、抗生素使用種類和應(yīng)用時間、碳青霉烯類抗生素應(yīng)用時間及治療轉(zhuǎn)歸等,進(jìn)行臨床回顧性研究。外院轉(zhuǎn)入病例，詳細(xì)調(diào)查其住院病歷資料，進(jìn)行記錄和總結(jié)，無危重癥評分者重新進(jìn)行首次入ICU評分。

1.3檢測方法所有病例痰標(biāo)本采集均在嚴(yán)格無菌操作下進(jìn)行。人工氣道患兒使用一次性密閉吸痰管經(jīng)氣管插管(或切開)、利用痰液收集器采集分泌物標(biāo)本；非人工氣道患兒先給予無菌生理鹽水清洗口咽部，再用一次性無菌吸痰管插入鼻腔，負(fù)壓吸引留取痰液標(biāo)本后立即送檢。常規(guī)鏡檢見鱗狀上皮細(xì)胞<10個/低倍視野，多核細(xì)胞>25個/低倍視野為合格標(biāo)本[3]。所有標(biāo)本送檢細(xì)菌室后立即常規(guī)分離。細(xì)菌鑒定采用法國生物梅里埃公司VITEK-32微生物全自動鑒定系統(tǒng)；藥敏試驗采用K-B紙片擴(kuò)散法。操作及耐藥性判定標(biāo)準(zhǔn)遵循美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化研究所(CLSI)2008年頒布的標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)控菌株為銅綠假單胞菌ATCC27853。同一患者痰標(biāo)本獲得的相同細(xì)菌菌種視為同一菌株。多重耐藥菌的定義：對3種及以上不同種類抗生素耐藥的菌株。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 16.0處理數(shù)據(jù)。采用χ2檢驗或精確概率法比較不同不動桿菌耐藥率的差異及2組病死率的差異，采用t檢驗或校正t檢驗比較2組不同因素的差異，將單因素分析中差異具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入logistic回歸分析，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1痰培養(yǎng)結(jié)果75例患兒共檢出75株不動桿菌，其中多重耐藥菌51株(68.0%)，非多重耐藥菌24株(32.0%)。75株不動桿菌中鮑曼不動桿菌占60.0%(45/75),其中多重耐藥菌株占68.9%(31/45);醋酸鈣不動桿菌占24.0%(18/75),其中多重耐藥菌株占66.7%(12/18)；洛菲不動桿菌占16.0%(12/75)，其中多重耐藥菌株占66.7%(8/12)。

2.2菌株耐藥性分析鮑曼不動桿菌、醋酸鈣不動桿菌和洛菲不動桿菌對大部分抗生素的耐藥率均在60%以上，對碳青霉烯類耐藥性高達(dá)80%以上，對頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率也在50%以上，對左氧氟沙星和阿米卡星的耐藥率稍低，為50%～62%，僅對美滿霉素(鹽酸米諾環(huán)素)和多黏菌素敏感。3種不動桿菌對藥物的耐藥率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1　不動桿菌耐藥率　%

*：精確概率法。

2.3多重耐藥菌肺部感染因素的單因素分析結(jié)果見表2。

表2　多重耐藥菌肺部感染因素的單因素分析

*：校正t檢驗。

2.4多重耐藥菌肺部感染因素的多因素分析將單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入logistic回歸分析，結(jié)果見表3。

2.5治療轉(zhuǎn)歸 不動桿菌肺部感染病例抗生素應(yīng)用原則為：非多重耐藥菌依照細(xì)菌藥敏試驗報告選擇敏感藥物，盡量選擇單藥；多重耐藥菌則主張聯(lián)合用藥，多選用頭孢哌酮/舒巴坦，碳青霉烯類、左氧氟沙星、丁胺卡那、強(qiáng)力霉素等藥物。觀察組即多重耐藥菌組痊愈25 例，好轉(zhuǎn)13 例，死亡 8 例，放棄5例。病死率為15.7%(8/51)，高于對照組即非多重耐藥菌組[4.2%(1/24)](P=0.029)。8例死亡病例均為廣泛耐藥的鮑曼不動桿菌感染，占感染多重耐藥鮑曼不動桿菌患兒的25.8%(8/31)。

表3　多重耐藥菌肺部感染危險因素的logistic回歸分析

3討論

不動桿菌是一類不發(fā)酵糖類、不能運動的革蘭陰性桿菌，廣泛分布于外界環(huán)境中。鮑曼不動桿菌、醋酸鈣不動桿菌和洛菲不動桿菌均為不動桿菌屬中的類型，可寄居在健康人的皮膚、結(jié)膜、咽部、胃腸道及泌尿生殖道中，是常見的條件致病菌。該類細(xì)菌易附著在各類醫(yī)用材料上，當(dāng)機(jī)體抵抗力下降時可引發(fā)各種院內(nèi)感染,尤其是下呼吸道感染[4-6]。兒科ICU為各種危重癥患兒搶救治療場所，其收治的患兒病情危重，免疫力低下，是醫(yī)院感染高易感人群，因此不動桿菌感染日益增多且其耐藥性不斷攀升，多重耐藥菌株迅速出現(xiàn)并日趨嚴(yán)重[7]。研究[8]報道兒童廣泛耐藥鮑曼不動桿菌的分離率為40%～50%，而在新生兒ICU可高達(dá)70%，患兒的病死率為27%～56%。該次調(diào)查結(jié)果顯示，2010年12月至2014年5月，鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院ICU共檢出多重耐藥菌株51株，占68.0%，說明該菌耐藥性已非常嚴(yán)重；主要為鮑曼不動桿菌，但醋酸鈣不動桿菌和洛菲不動桿菌分離率也較高，且耐藥性與鮑曼不動桿菌差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與文獻(xiàn)[5-6,9]報道一致，提示醋酸鈣不動桿菌和洛菲不動桿菌感染也應(yīng)高度關(guān)注，后兩者臨床特點與前者極為相似，發(fā)生率高，耐藥性高，但致病性相對弱，治療相對容易，死亡率低。多重耐藥感染導(dǎo)致病情更加復(fù)雜難治，臨床抗感染治療棘手，病死率高。該研究中觀察組即多重耐藥組病死率達(dá)15.7%，高于非多重耐藥組的4.2%，其中多重耐藥的鮑曼不動桿菌感染患兒的病死率為25.8%，與Falagas等[10]研究發(fā)現(xiàn)重癥監(jiān)護(hù)病房鮑曼不動桿菌感染的病死率為10%～43%相符，這可能與多重耐藥不動桿菌感染目前尚缺乏有效治療手段有關(guān)。

藥敏試驗結(jié)果顯示，除頭孢哌酮/舒巴坦外，不動桿菌對其他β內(nèi)酰胺類藥物耐藥率均大于70%。有研究[11-12]表明產(chǎn)AmpC酶和ESBLs是不動桿菌對β內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的主要機(jī)制。 舒巴坦對鮑曼不動桿菌有直接的殺菌活性，大劑量單獨應(yīng)用或與β內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用對多重耐藥的鮑曼不動桿菌有一定的療效[13]。但該研究顯示頭孢哌酮/舒巴坦對不動桿菌的敏感性也僅有40%～50%，與顏崇兵等[14]的報道一致，可能與該藥在作者所在醫(yī)院應(yīng)用較為廣泛有關(guān)。過去對不動桿菌有較好抗菌活性且一直作為治療重癥患兒首選的是碳青霉烯類藥物。該研究結(jié)果顯示不動桿菌對此類藥物的耐藥率高達(dá)80%以上，提示碳青霉烯類不再是治療不動桿菌的首選藥物，可以經(jīng)驗性選擇頭孢哌酮/舒巴坦或氨芐西林/舒巴坦。由于左氧氟沙星影響未成熟兒童軟骨發(fā)育，阿米卡星損害兒童聽力，這兩種藥物在兒科應(yīng)用受限。3種不動桿菌均對美滿霉素和多黏菌素敏感，尚未發(fā)現(xiàn)耐藥性。但多黏菌素類和美滿霉素類藥物市場上無法獲得，替加環(huán)素的上市提供了一種新選擇；另外可以選擇其他替代藥物如強(qiáng)力霉素，在征得家屬同意后可以選用。但是需注意替加環(huán)素和強(qiáng)力霉素單用效果均不佳，需與其他抗生素聯(lián)合應(yīng)用，且不良反應(yīng)較大，因此并不提倡常規(guī)應(yīng)用。

該次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，患兒入住ICU時間、機(jī)械通氣時間、ALB、碳青霉烯類抗生素的應(yīng)用時間為多重耐藥不動桿菌肺部感染的獨立危險因素。ICU的特殊環(huán)境造成了大量高耐藥的條件致病菌定植，分布于患者和工作人員的皮膚和黏膜，當(dāng)條件成熟便會侵入人體成為致病菌，故ICU為條件致病菌感染的高發(fā)場所，也是造成多重耐藥不動桿菌感染及蔓延的重要因素。ICU患兒原發(fā)疾病往往比較嚴(yán)重，機(jī)體防御和免疫功能低下,入住時間越長，越容易引起條件致病菌感染。有資料[15-16]表明90%以上多重耐藥不動桿菌感染患兒均施行了氣管插管或氣管切開術(shù)，機(jī)械通氣時間越長，患兒發(fā)生醫(yī)院獲得性肺炎特別是呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的風(fēng)險越高，致病菌中以鮑曼不動桿菌為常見菌株，尿管植入、動靜脈置管等其他介入性操作也會增加感染該菌的風(fēng)險。機(jī)械通氣時間越長，獲得性呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎風(fēng)險越大[17]，因此應(yīng)盡量縮短患兒機(jī)械通氣時間。低蛋白血癥患兒機(jī)體免疫力低下，體內(nèi)細(xì)菌不易清除，臨床治療過程中要高度重視糾正低蛋白血癥。有學(xué)者[18-20]認(rèn)為使用過碳青霉烯類抗生素是多重耐藥不動桿菌感染的一個獨立危險因素，該研究結(jié)果與以上報道一致。因此臨床用藥務(wù)必慎重，應(yīng)合理使用碳青霉烯類抗生素。另外鑒于頭孢哌酮/舒巴坦的高耐藥率，建議嚴(yán)格實行抗生素輪休制度，保持一定種類抗生素的敏感性。

綜上所述，ICU患兒不動桿菌的感染具有高耐藥性，臨床治療難度較大；鑒于兒童的生理特點，所能應(yīng)用的藥物種類與范圍有限。輕癥及非多重耐藥菌感染患兒建議依照藥敏報告選擇敏感藥物，盡量選擇單藥；重癥及多重耐藥菌感染患兒則主張經(jīng)驗性聯(lián)合用藥；另外，應(yīng)針對感染相關(guān)危險因素，積極采取行之有效的預(yù)防措施降低多重耐藥菌感染的發(fā)生率。

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(2015-03-27收稿責(zé)任編輯徐春燕)

doi：10.13705/j.issn.1671-6825.2016.01.036