周露玲 綜述，楊琴審校（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內科，重慶400016）

·綜述·

韋尼克腦病的診治進展*

周露玲 綜述，楊琴△審校
（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內科，重慶400016）

韋尼克腦病；酒精中毒；診斷；綜述

韋尼克腦?。╓ernicke′sencephalopathy，WE）是由維生素B1缺乏引起腦灰質出血，導致以“意識障礙、眼肌麻痹和共濟失調”三聯(lián)征為主要臨床表現(xiàn)的代謝性腦病。該病于1881年由CarlWernicke首先報道［1］。引起維生素B1缺乏最常見的病因是慢性酒精中毒［2］，而非酒精中毒，如胃腸外營養(yǎng)、妊娠劇吐、營養(yǎng)不良等引起者也占較大比例。在發(fā)達國家，酒精性WE更常見［1］。另外，WE有典型臨床三聯(lián)征者不足16%［3］。這些導致WE的診斷率低，誤診及漏診率高，嚴重影響患者的預后。因此，本文就該病近年的診治進展作一綜述。

1　流行病學

WE可發(fā)生于任何年齡。嬰兒以2～3個月齡多見，成人以30～70歲多見，男女比例為1.7∶1［1］。WE的患病率不確切［2］。尸檢報道普通人群WE患病率為0.8%～2.8%，臨床檢測出的WE患病率僅為0.04%～0.13%，成人通過常規(guī)臨床檢查漏診率高達75%～80%，酒精中毒人群WE患病率約為35%［4-5］。尸檢報道成人WE生前診斷率僅為20%～25%，兒童生前診斷率僅為42%，非酒精中毒性WE生前診斷率僅為16%［1］。WE病死率約為17%［3］，85%幸存者遺留神經(jīng)精神癥狀［1］。

2　病因

WE是由維生素B1缺乏所致。維生素B1是水溶性維生素，主要存在于胚芽、米糠、麩皮、燕麥片、亞麻花、葵花籽、糙米中［6］。人體儲存的維生素B1僅為30～50mg，每天消耗1～2mg。當維生素B1攝入不足時，儲存的維生素B1約在1個月耗盡［4］。任何引起維生素B1攝入不足和吸收、儲存、轉運障礙或消耗增加引起的維生素B1缺乏，均可導致WE的發(fā)生。嬰兒發(fā)病原因主要是喂養(yǎng)方式不當。成人發(fā)病最常見原因為慢性酒精中毒，其他如減肥手術、急性胰腺炎、長期胃腸外營養(yǎng)、妊娠劇吐、神經(jīng)性厭食、長期嘔吐、胃切除、慢性腹瀉、腎衰竭血液透析、惡性腫瘤、消化道潰瘍、造血干細胞移植等均可引起維生素B1攝入不足或消耗增加，從而導致WE［7］。

3　發(fā)病機制

維生素B1是葡萄糖、脂類、氨基酸代謝所需的重要輔助因子?？诜S生素B1經(jīng)十二指腸吸收入血，之后在

肝及腦組織中經(jīng)硫胺素焦磷酸激酶作用生成活性形式的焦磷酸硫胺素，后經(jīng)磷酸化生成二磷酸硫胺素［1］。二磷酸硫胺素是丙酮酸脫氫酶復合體（糖酵解和三羧酸循環(huán)的重要輔酶）、α酮戊二酸脫氫酶復合體（三羧酸循環(huán)的限速酶）、轉酮醇酶（戊糖磷酸循環(huán)的重要輔酶）和支鏈α酮酸脫氫酶（支鏈氨基酸代謝的輔酶）的輔助因子［5］。當維生素B1缺乏時，上述酶功能受損，使糖、脂類、氨基酸代謝障礙，腦內三磷酸腺苷（ATP）合成減少，從而引起下列一系列改變。

3.1導致細胞毒性水腫維生素B1缺乏使糖有氧氧化代謝受損，腦內ATP合成減少，細胞內乳酸堆積，一方面引起乳酸性酸中毒，使細胞膜內外離子梯度改變，導致細胞水腫；另一方面上調水通道蛋白-4的表達，加重細胞水腫［5］。

3.2加重興奮性毒性損傷谷氨酸是主要的興奮性神經(jīng)遞質，超水平升高導致興奮性毒性損傷。谷氨酸的轉運、釋放等需要谷氨酸轉運體1（GLT-1），谷氨酸/天門冬氨酸轉運體（GLAST），突觸前終端蛋白復合體Ⅰ、Ⅱ的共同協(xié)作完成。硫胺素缺乏則引起大腦易損區(qū)星形膠質細胞GLT-1和GLAST的丟失、突觸前終端蛋白復合體Ⅰ、Ⅱ蛋白質水平下調，引起細胞外谷氨酸濃度上升，從而導致興奮性毒性損傷［5-6］。

3.3導致氧化應激損傷生理狀態(tài)下，體內氧化和抗氧化處于動態(tài)平衡。當氧化能力增加，抗氧化能力減弱時，則出現(xiàn)氧化損傷。血紅素可合成抗氧化酶，而血紅素的合成有賴于酮戊二酸脫氫酶復合體提供琥珀酰輔酶A。硫胺素是酮戊二酸脫氫酶復合體的輔助因子。硫胺素缺乏導致此復合體活性下降，一方面使血紅素合成減少，從而減少抗氧化酶的合成，使機體清除自由基的能力下降［6］；另一方面導致線粒體功能障礙、內皮損傷、星形膠質細胞和小膠質細胞激活，使活性氧自由基及活性一氧化氮顯著增多。過量的自由基具有強大的神經(jīng)毒性作用，可引起神經(jīng)元的脫失和凋亡，進而出現(xiàn)相應的癥狀和體征［5］。

3.4導致炎性反應硫胺素缺乏導致膠質細胞形態(tài)改變，細胞腫脹及吞噬空泡形成，增加小膠質細胞的反應，導致促炎性細胞因子［白細胞介素-6（IL-6）、IL-18，腫瘤壞死因子-α（TNF-α），凋亡誘導因子1（AIF1）］和骨橋蛋白、趨化因子（MCP-1，MIP-1α，MIP-1β，Gro1）、干擾素、干擾素誘導蛋白的產(chǎn)生，以及炎癥相關因子，如Egr-1、c-EBP-β、c-EBP-δ、CPBP和Kif-4的表達上調，從而導致細胞、組織的炎性反應，進而出現(xiàn)相應的癥狀和體征。這些物質加劇氧化應激后的炎癥瀑布樣反應，導致對炎性反應敏感區(qū)腦組織的損害，出現(xiàn)相應癥狀和體征［1，5，8］。

3.5破壞血腦屏障血腦屏障由毛細血管內皮細胞、基膜和星形膠質細胞腳板構成。星形膠質細胞在血腦屏障的通透性及內皮細胞功能的調節(jié)中發(fā)揮著重要作用。硫胺素缺乏，星形膠質細胞和毛細血管內皮細胞內乳酸性酸中毒，導致此2種細胞腫脹、壞死，同時內皮細胞緊密連接蛋白，如微囊蛋白1和支架蛋白合成減少。以上變化均導致血腦屏障的完整性被破壞，通透性提高，使血液中各種物質進入腦組織，加重腦損傷［6］。

3.6影響乙酰膽堿的合成硫胺素是丙酮酸脫氫酶復合體的輔助因子。所有細胞線粒體內乙酰輔酶A來源于糖代謝過程中的丙酮酸。硫胺素缺乏，糖代謝受阻，丙酮酸生成減少，導致乙酰膽堿合成障礙，從而出現(xiàn)皮層及海馬膽堿功能缺失，引起患者認知及記憶障礙。

4　病理

肉眼及鏡下的改變有賴于WE的嚴重程度。50%大體標本有對稱性的顏色減退（淡灰色）、充血、新鮮的針尖樣出血點，主要見于中腦導水管周圍灰質，乳頭體，丘腦，第三、四腦室及延髓，其他區(qū)域如腦橋被蓋、中腦網(wǎng)狀結構、四疊體后部和大腦皮層及基底節(jié)也可見受累［1］。這是由于這些部位具有較高的糖代謝和氧化代謝率，同時也是維生素B1缺乏最敏感區(qū)域。急性期，鏡下可見紅細胞外滲、內皮細胞腫脹、少量神經(jīng)元脫失；慢性期，鏡下可見星形膠質細胞增生和肥大、中量神經(jīng)元丟失、血管周圍含鐵血黃素巨噬細胞的沉積、有髓神經(jīng)纖維的減少，小膠質細胞的活化及腦萎縮和白質疏松［9］。

5　臨床表現(xiàn)

WE臨床表現(xiàn)與病理結構損害相一致。急性或亞急性起病的WE可具有典型臨床三聯(lián)征，即精神意識障礙、眼球運動障礙和共濟失調［10］。但僅有10.0%～16.5%的患者具有典型三聯(lián)征［11］，19.0%患者不具備其中任何癥狀［12］。這是臨床極易漏診或誤診的原因。

精神意識障礙是最常見癥狀?？梢娪?4%～82%WE患者。輕者可為淡漠、易怒、嗜睡、注意力不集中、精神呆滯、定向力障礙等，有時酷似急性精神病發(fā)作［12］。此時若未及時治療，則可進展為昏迷甚至死亡［13］。這與腦干網(wǎng)狀結構受損有關。

眼球運動障礙是WE的一個重要特征，但只發(fā)生于15%～29%WE患者。主要表現(xiàn)為眼球震顫和眼肌麻痹。眼球震顫常最早出現(xiàn)，可為水平或垂直性眼震。眼肌麻痹可程度不同，多對稱，嚴重時眼球完全固定，偶爾出現(xiàn)上瞼下垂、瞳孔不等大［12-13］。眼球運動障礙是由于中腦導水管周圍、腦橋被蓋部受損所致。

共濟失調發(fā)生于23%～25%WE患者，以軀干和下肢共濟失調最多見，主要表現(xiàn)為站立和行走困難，步基增寬［12-13］，這與小腦神經(jīng)元脫失有關。

WE還可出現(xiàn)一些不典型癥狀，如食欲減退、低血壓、低體溫、心搏過速、癲癇及聽力逐漸喪失。如果不及時治療，病情進行性加重，可出現(xiàn)過高熱，肌張力增高，舞蹈樣運動障礙，嚴重的記憶損害、幻覺、妄想、虛構［2，3，10，13］。

6　輔助檢查

6.1實驗室檢查理論上可行的實驗室檢查包括檢測紅細胞硫胺素轉酮醇酶活性或血清硫胺素、硫胺素焦磷酸濃度，有助于診斷WE［12］。高效液相色譜法可直接檢測血液中維生素B1及其衍生物的含量。成人維生素B1正常值為60～220 nM，最低檢測范圍為3～35 nM。但就目前而言，上述檢查受技術難度及特異性的限制，國內大多數(shù)機構還未開展上述檢查［12］。此外，少數(shù)患者晚期可出現(xiàn)腦脊液蛋白水平升高。晚期WE患者腦電圖可出現(xiàn)非特異性慢波增多［14］。由于以上實驗室檢查缺乏特異性，故對臨床診斷意義不大。

6.2影像學檢查頭顱CT可見低密度灶，部分嚴重WE患者可見腦室擴大，尤其是第三腦室，但檢出率僅為13%［13，15］。因此CT對WE的診斷價值不大。

頭顱磁共振成像（MRI）是目前診斷WE最有價值的檢查方法。其敏感度為53%，特異度為93%。其可提高WE的早期診斷，也有助于判斷預后［3］。但MRI無異常不能排除WE。

在WE急性期，MRI最具特征性表現(xiàn)是乳頭體、丘腦、中腦導水管周圍及頂蓋部出現(xiàn)對稱性異常信號，即T1加權像（T1WI）低信號，T2WI、液體衰減反轉恢復（FLAIR）和磁共振彌散加權成像（DWI）高信號。T1WI增強后乳頭體強化是特征性表現(xiàn)［13，16-17］，部分患者可在小腦皮質及蚓部、紅核、齒狀核頭、胼胝體、穹隆和大腦皮層出現(xiàn)對稱性異常信號［18］。皮質對稱性異常信號猶如“緞帶征”。兒童WE患者可出現(xiàn)對稱性基底節(jié)和殼核的異常信號［9］。在一些非酒精性WE患者中，可見外展、面部、前庭及舌下神經(jīng)核異常信號，并與其他典型表現(xiàn)共存。顱神經(jīng)核受累是否可作為WE患者的特征性改變，目前尚無統(tǒng)一意見［19］。經(jīng)維生素B1治療48 h，T2WI異常信號即可消失；治療1周則FLAIR異常信號可消失［16，20］。磁共振波譜可見WE患者腦部受累區(qū)域乳酸峰值和N-乙酰天門冬氨酸（NAA）/肌酐（Cr）比值降低。在維生素B1治療后，NAA/Cr比值正?；?］。治療過程中動態(tài)監(jiān)測NAA/Cr比值有無回升，可以提示神經(jīng)組織損害是否可逆，對預后判斷有一定意義。

6.3其他檢查有周圍神經(jīng)損害者，其肌電圖可見神經(jīng)傳導速度減慢；視神經(jīng)受累者可見其視覺誘發(fā)電位異常。眼底鏡檢查可見WE患者視網(wǎng)膜出血、毛細血管擴張及視乳頭周圍神經(jīng)纖維層增厚。

7　診斷及鑒別診斷

由于血清硫胺素的檢測不能常規(guī)開展，因此，在20世紀對WE的診斷主要是臨床診斷。經(jīng)典的WE臨床診斷標準包括臨床三聯(lián)征，即意識障礙、眼肌麻痹和共濟失調。但同時具備臨床三聯(lián)征者不足20%，導致成人WE生前診斷率僅為20%～25%，兒童生前診斷率僅為42%，而非酒精中毒性WE生前診斷率僅為16%。鑒于此，1997年凱恩將WE診斷標準予以修改，即任何患者滿足以下2個標準：（1）營養(yǎng)不良；（2）意識障礙；（3）眼球運動障礙；（4）共濟失調，即可能是WE［4，21］。即刻給予大劑量維生素B1肌內注射或靜脈注射治療后癥狀戲劇性好轉則能確診為WE［10，12］。近二十多年，隨神經(jīng)影像技術的發(fā)展，WE特征性MRI異常表現(xiàn)（乳頭體、丘腦、中腦導水管周圍及頂蓋部出現(xiàn)對稱性T2WI、FLAIR和DWI高信號）被認識。目前WE的主要診斷依據(jù)：（1）有引起維生素B1缺乏的病因或誘因；（2）有“三聯(lián)征”中的至少1項；（3）腦MRI顯示中腦導水管周圍、丘腦、乳頭體、第三、四腦室基底部出現(xiàn)對稱性T2WI、FLAIR和DWI高信號，或血丙酮酸鹽含量增高和（或）轉酮醇酶活性降低，維生素B1濃度低于正常，血尿硫胺含量減少；（4）維生素B1治療后臨床癥狀明顯改善；（5）排除其他原因引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。

WE需與急性酒精中毒，急性精神障礙、腦橋中央髓鞘溶解癥、小腦萎縮、硬膜下血腫、腦震蕩、其他顱內占位、多發(fā)性神經(jīng)病、肌病、橫紋肌溶解癥、大腦動脈梗死、病毒性腦炎、甲硝唑腦病等鑒別［4，22］。當MRI檢查發(fā)現(xiàn)皮質出現(xiàn)“緞帶征”樣異常信號時需與癲癇、可逆性后部腦白質綜合征、低血糖癥和克雅氏病鑒別。

8　治療

WE是一個臨床急性綜合征，一旦考慮WE即應給予維生素B1治療。立即予以大劑量維生素B1診斷性治療優(yōu)于實驗室及影像學診斷［23］，但補充的劑量、頻次、療程尚無統(tǒng)一標準，也缺乏隨機對照試驗以確定最佳治療方案［21］。目前指南推薦方案為維生素B1200mg靜脈注射，每天2次［23］。酗酒者，可予以維生素B1500mg靜脈注射，每天3次，2 d后予以500mg靜脈注射或肌內注射，每天1次，連用5 d［23］。歐洲指南推薦急性期至少給予維生素B1200mg靜脈注射或3倍劑量肌內注射2～3 d［21］。靜脈給予維生素B1后，應繼續(xù)予以維生素B1每天100mg口服［23］。由于酒精性WE患者常伴鎂缺乏，可影響體內硫胺素的利用，故應同時補充硫酸鎂［24］。治療時間應維持到WE癥狀好轉并無再發(fā)風險。予維生素B1補充的同時避免使用葡萄糖及激素類以免加重病情。同時根據(jù)病情及發(fā)病原因加用多種維生素、營養(yǎng)神經(jīng)藥物及其他對癥處理。其他治療方案，如非甾體類抗炎藥（對神經(jīng)系統(tǒng)變性有一定作用）、米諾環(huán)素（通過抗氧化和抗凋亡作用延遲神經(jīng)細胞損傷）、己B內酰胺類抗生素（可阻止星形膠質細胞谷氨酸轉運體GLT-1b的丟失及上調GLT-1，增加星形膠質細胞對谷氨酸鹽的攝取，減輕興奮性毒性損傷）、NP031112（一種合成化合物，可防止炎癥介導的細胞死亡）、氟吡?。ㄐ》肿涌沟蛲鲎饔茫?、干細胞移植、納米微粒（如氧化鈰或二氧化鈰，具有逆轉氧化應激，延長抗氧化性能）等可能對保護神經(jīng)細胞有作用，但均尚在研究中［5］。

9　預后

WE是可治療和預防的疾病［2］。其預后取決于維生素B1補充的時間及劑量，越早足量補充，恢復越好。WE對維生素B1治療的反應迅速，精神意識障礙、眼球震顫在幾天內好轉，但眼肌麻痹可能持續(xù)兩周，而共濟失調改善相對緩慢，認知功能的改善最慢，甚至持續(xù)一生［12］。若延誤治療則可導致神經(jīng)系統(tǒng)不可逆損傷，發(fā)展為科薩科夫綜合征，嚴重者導致昏迷，甚至死亡。若患者出現(xiàn)心力衰竭、休克、昏迷等常提示預后不良。

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A

1009-5519（2016）08-1173-04

國家自然科學基金面上項目（81071119）；衛(wèi)計委國家臨床重點?？平ㄔO資金資助項目（衛(wèi)辦醫(yī)政函【2012】649號）。

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（2015-12-19）