周玨，樂嘉祖，黃春鑫，陳潔，王海萍

23例郎格漢斯組織細胞增生癥臨床病理分析

周玨，樂嘉祖，黃春鑫，陳潔，王海萍

目的探討郎格漢斯組織細胞增生癥的病理診斷及臨床預后。方法復習23例郎格漢斯組織細胞增生癥的臨床資料并進行隨訪，采用免疫組織化學SP法進行免疫表型檢測，選用的抗體包括CD1a、CD68、S-100、Vim、CK（pan）、CD45、CD3、CD20、Ki-67等。結果23例患者中男11例，女12例；中位年齡32歲；單一病灶19例，多灶、單一系統(tǒng)2例，多灶、多器官2例；最常見臨床表現(xiàn)為病灶受累處局限性疼痛為主。本組病例免疫組化檢測23例均恒定表達CD1a、S-100，15例獲隨訪資料，14例存活，1例病情惡化死亡，生存時間為15個月。結論郎格漢斯組織細胞增生癥是一種少見的單系統(tǒng)或多系統(tǒng)疾病，確診必須依靠臨床資料、組織病理學、免疫組織化學及超微病理。

郎格漢斯；免疫表型；診斷；預后

郎格漢斯組織細胞增生癥（LCH）是郎格漢斯細胞的腫瘤性增生，包括3種主要綜合征［1］，相互之間有部分重疊。孤立性嗜酸性粒細胞肉芽腫：占大多數(shù)，只有單一病灶，通常累及骨（頭骨、股骨、盆骨、肋骨等），淋巴結、皮膚或肺的累及少見；Hand-Schuller-Christian病：為多灶的、單一系統(tǒng)疾病，在一種系統(tǒng)器官內(nèi)累及多個部位，大多數(shù)是骨組織；Letter-er-Siwe病：為多灶、多器官的疾病，多個系統(tǒng)器官可被累及，包括骨、皮膚、肝、脾和淋巴結。該病較為少見，現(xiàn)將經(jīng)手術治療和病理證實的23例LCH進行回顧性分析并結合文獻總結?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2011年8月至2015年12月寧波市臨床病理診斷中心診斷的23例LCH患者，男11例、女12例；年齡1個月至59歲，平均（32±10）歲；單一病灶19例，多灶、單一系統(tǒng)2例，多灶、多器官2例；其中發(fā)病部位累及骨20例，頸部淋巴結2例，皮膚1例，軟組織1例；23例病例中臨床發(fā)現(xiàn)骨、淋巴結等占位性或溶骨性病變21例，其中1例伴發(fā)突眼癥狀，1例伴發(fā)肝、脾、淋巴結腫大及全血細胞的減少；1例發(fā)現(xiàn)皮膚潰瘍，1例發(fā)現(xiàn)胸壁腫塊，均行手術切除（挖除）或活檢。

1.2 方法手術標本經(jīng)10%中性甲醛固定液固定，常規(guī)取材（骨組織先行脫鈣），石蠟包埋，4 m切片，HE染色。復診23例所有病理切片，免疫組化采用Envision二步法，VETANA機染，選用的抗體為CD1a、CD68、S-100、Vim、CK（pan）、CD45、CD3、CD20、Ki-67等（各抗體均按要求稀釋濃度比例）。所選試劑購自福州邁新生物技術開發(fā)有限公司（CD45、CD3、CD20、S100、Ki-67）和北京中杉生物技術開發(fā)有限公司［CD1a、CD68、Vim、CK（pan）］，并嚴格按照試劑說明書進行操作。染色結果判斷：細胞質(zhì)、細胞膜、細胞核等出現(xiàn)棕黃色反應為陽性，Ki-67按陽性細胞的百分比計數(shù)。

2 結果

2.1 臨床表現(xiàn)及治療23例中＜32歲11例（47.8%），＞32歲12例（52.2%），病程1～22個月，發(fā)病部位累及骨20例，累及頸部淋巴結2例，皮膚1例，軟組織1例；臨床癥狀病變部位疼痛15例，影像學發(fā)現(xiàn)骨、淋巴結等占位性或溶骨性病變4例，其中1例伴發(fā)突眼、尿崩癥等癥狀，1例伴發(fā)伴發(fā)肝、脾淋巴結腫大及全血細胞的減少，骨折2例，皮膚潰瘍1例，胸壁腫塊1例。治療：23例中14例行腫塊切除（挖除）術，5例行腫塊切除術+術后放療，3例行腫塊切除術+術后放化療，1例行皮膚活檢術。23例中15例獲隨訪資料，隨訪3～24個月，14例存活，1例病情惡化死亡，生存時間為15個月。

2.2 病理改變23例中22例為腫塊切除（挖除）標本，1例為外陰皮膚活檢標本；6例行術中冰凍檢查。腫塊大小（腫塊切除或搔刮碎組織體積）從1.0 cm×0.5 cm×0.5 cm～7.0 cm×4.0 cm×2.0 cm，肉眼觀為骨隆起性質(zhì)硬腫塊或灰紅灰白含骨質(zhì)碎組織，淋巴結為直徑0.8～2.0 cm結節(jié)狀物，胸壁為附有少量脂肪的不規(guī)則腫物，大小2.0 cm×1.0 cm×1.0 cm，外陰皮膚為梭形皮膚活檢標本，冰凍檢查3例診斷為嗜酸性肉芽腫，2例診斷為化膿性炎癥，1例則給出傾向性診斷意見，可見術中冰凍對少見病種的診斷仍有所欠缺，準確性有待提高。常規(guī)鏡下均可見郎格漢斯組織細胞過度增生，彌漫或灶狀分布，組織學特征為細胞具有核溝、折疊、凹陷或分葉狀，染色質(zhì)細膩，核仁不清，核膜?。ǚ馑牟蕡D7～8）。胞質(zhì)輕度嗜酸性，電鏡下可見棒狀或網(wǎng)球拍樣的Birbeck顆粒，23例均診斷為LCH，其中2例為單系統(tǒng)多部位（Hand-Schuller-Christian病），2例為多系統(tǒng)多部位（Letter-er-Siwe?。?，其余均為單部位（孤立性嗜酸性粒細胞肉芽腫）。

2.3 免疫組化23例病例均恒定表達CD1a、S-100（封四彩圖9～10），20例表達Vim，其中5例弱表達，18例表達CD68，12例表達CD45，不表達CD3、CD20、CK（pan），Ki-67表達指數(shù)5%～20%。

3 討論

LCH是Langerhans細胞的局限性或系統(tǒng)性克隆性增生［2］，主要發(fā)生于兒童和年輕人，但任何年齡均可累及，男性多發(fā)，男女比率為3.7:1，發(fā)病率為0.2～0.5/10萬，骨和皮膚為其好發(fā)部位［3］。本組病例＜20歲患者8例，占34.8%（8/23），累及骨的病例為20例，占87%（20/23），患者分為單系統(tǒng)疾?。▎尾课换蚨嗖课唬┮约岸嘞到y(tǒng)疾病。出現(xiàn)單灶性病變多為小兒或成人，表現(xiàn)為累及骨干的溶骨性病變，多灶性單一系統(tǒng)累及的多為幼童，呈現(xiàn)多灶骨破壞性病變，常并發(fā)周圍軟組織腫塊或累及頭骨，可伴發(fā)突眼癥、尿崩癥和牙齒脫落。多灶、多系統(tǒng)病變多發(fā)生于嬰兒，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮損、肝、脾、淋巴結腫大、骨的病變等。

本組病例有2例為多灶性單一系統(tǒng)病變，年齡分別為4、5歲，累及部位分別為頂骨、額骨、脛骨以及額骨、下頜骨，其中一例伴有突眼癥狀；2例為多灶性多系統(tǒng)病變，年齡分別為1個月、1歲，累及部位分別為軟組織及額骨，淋巴結及頂骨，后者同時伴有發(fā)熱及肝脾腫大，全血細胞減少。臨床癥狀多以病灶受累處局限性疼痛為主，病因未明，有一些特殊但未證實的病毒感染因素，包括人類皰疹病毒6、EBV、巨細胞病毒或人類免疫缺陷病毒等［4］。但近年來某些病例分子學研究證實LCH為單克隆增生性疾病，且多數(shù)LCH患者存在體細胞BRAF基因突變［5］。但另一些病例則不然，尤其是局限于肺的病變常為非克隆性［6］。影像學CT或MRI表現(xiàn)為骨的實質(zhì)占位性或溶骨性病損，組織學特征為增生的Langerhans細胞及數(shù)量不等的嗜酸粒細胞、組織細胞（包括多核巨細胞）、中性粒細胞和小淋巴細胞增生，而Langerhans細胞鏡下形態(tài)極富特征，表現(xiàn)為長形或不規(guī)則形核，伴有明顯的核溝、折疊、凹陷，其胞漿豐富，嗜酸性，大部分為單核，偶可含多個核，晚期病變見Langerhans細胞稀疏，常出現(xiàn)嚴重的纖維化。如果核出現(xiàn)明顯的惡性的細胞學特征，則應考慮為Langerhans細胞肉瘤。

LCH病變累及淋巴結時常最先出現(xiàn)在竇內(nèi)，表現(xiàn)為竇的擴張，竇內(nèi)Langerhans細胞浸潤，并混有不同數(shù)量的嗜酸粒細胞，壞死灶常見，繼而出現(xiàn)在副皮質(zhì)區(qū)。Langerhans細胞增生癥也與惡性淋巴瘤有一定相關性［7］，可發(fā)生在淋巴瘤、白血病之前或之后，也可伴發(fā)，當Langerhans細胞增生癥與惡性淋巴瘤伴發(fā)時，經(jīng)常小灶出現(xiàn)在淋巴瘤內(nèi)或瘤旁。與LCH有關的淋巴瘤大部分為經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，少數(shù)為濾泡性淋巴瘤。超微結構可見特征性的具有診斷意義的胞質(zhì)內(nèi)Birbeck顆粒，Birbeck顆粒呈特殊的網(wǎng)球拍樣或拉鏈型結構形態(tài)，長200～400 nm，寬度為33 nm。早期病變中通常有大量的Birbeck顆粒，所有病變中出現(xiàn)的概率則為1%～75%。腫瘤性的Langerhans細胞與正常的Langerhans細胞免疫表型相似，恒定表達CD1a、S-100［8］，表達Vim、HLA-DR、花生凝集素和胎盤堿性磷酸酶，CD45、CD68及溶菌酶弱表達或表達不定，不表達B細胞和T細胞抗原，上皮標記陰性，Ki-67表達指數(shù)通常為2%～25%。Langerin（CD207）是近期發(fā)現(xiàn)的Langerhans細胞增生癥的限定性標記物［9］，比CD1a更具特異性，染色定位于細胞膜及細胞漿，因國內(nèi)試劑公司尚無此標記物提供，本組病例未進行此標記的測定，有待日后進一步總結研究。

LCH的鑒別診斷廣泛，包括Rosai-Dorfman病、Kimura病、寄生蟲感染、貓抓病、皮病性淋巴結病、Erdheim-Chester病以及某些惡性淋巴瘤，通常通過特異性的免疫表型及電鏡表現(xiàn)可以鑒別。臨床治療局部單發(fā)病灶以手術治療為主，部分輔以小劑量局部放療，而病變廣泛或不能手術者，可采用單一或聯(lián)合藥物治療，糖皮質(zhì)激素是有化療指征的所有LCH患者的一線治療藥物［10］。LCH的預后與發(fā)病年齡、受累器官多少及受累程度及治療反應有關，與顯微鏡下細胞學特征或DNA倍性等無直接關系［11］。現(xiàn)多采用Lavin-Osband分級法評分，年齡≤2歲為1分，受累器官≥4個為1分，器官功能受損為1分；Ⅰ級為0分，Ⅱ級為1分，Ⅲ級為2分，Ⅳ級為3分，分值越大，預后越差［12］。本組1例病死病例按照Lavin-Osband分級法評分為2分（年齡≤2歲，器官功能受損）。臨床如多個內(nèi)臟累及卻無骨的受累者預后較差，而多個骨受累但無內(nèi)臟累及則預后較好。10%的患者可由單一病灶進展為多系統(tǒng)疾病，單一病灶的患者總生存率＞95%，而出現(xiàn)2個及以上器官的累及時則總生存率下降至75%以下。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.03.061

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1671-0800（2016）03-0397-03

2015-11-10

（本文編輯：陳志翔）

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