田東梅綜述，朱明輝審校（成都中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，四川成都610037）

雄激素與女性生殖老化的關系

田東梅綜述，朱明輝審校（成都中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，四川成都610037）

雄激素類；生殖技術；受精，體外；綜述

輔助生殖技術（assisted reproductive technology，ART）能否成功的關鍵在于獲卵數、卵子質量和優(yōu)質胚胎數。由于生殖老化導致卵泡數量急劇下降，且易出現卵子細胞核異常（包括紡錘體異常和非整倍體異常），顆粒細胞增殖率下降，凋亡率升高，黃素化顆粒細胞經培養(yǎng)后產生的激素水平也急劇下降，在臨床中通過加大促性腺激素的用量，仍然獲卵較少，卵子質量下降，可供移植的胚胎較少，胚胎著床率及臨床妊娠率降低，流產率升高，分娩率下降。通過提高卵巢局部雄激素水平，從而改善生殖老化狀態(tài)，對提高ART成功率具有重要意義。

1　雄激素對卵泡發(fā)育的影響

雄激素在體內主要由腎上腺及卵巢分泌［1-2］，主要通過膽固醇在相關酶作用下轉化而成。雄激素是十九碳類固醇激素包括雄烯二酮、睪酮和雄酮。女性主要的雄激素產脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone，DHEA）者為睪酮和雄烯二酮的前體，20%產生于卵巢，50%產生于腎上腺，30%在血液中由硫酸脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）轉變而來。在細胞內睪酮以原形或經5α還原酶還原為雄烯二酮后與受體結合而發(fā)揮生理效應。因DHEAS不能穿透細胞膜，所以，細胞內儲存著DHEAS。同時在肝外組織，雄激素作為雌激素的合成前體，在不同組織通過芳香化酶的作用合成雌激素。

卵泡生長、發(fā)育受內分泌、旁分泌和自分泌等因素的嚴格調控，雄激素對卵泡發(fā)育猶如一把雙刃劍，其作用是雙向的。低劑量雄激素可促進卵泡啟動、募集，使更多卵泡從儲備池進入生長發(fā)育池。如雄激素水平過高則具有相反的作用，在一些高雄激素疾病，如多囊卵巢綜合征（polycystic ovaian syndrome，PCOS）中過高的雄激素會抑制卵泡選擇性生長，誘導卵泡發(fā)生凋亡和閉鎖，最終導致排卵功能障礙。然而雄激素影響卵泡發(fā)育的機制，至今尚無定論。

1.1雄激素對早期發(fā)育階段卵泡的影響目前，有研究發(fā)現，嚙齒類動物和靈長類動物的雄激素受體（androgen receptor，AR）mRNA和蛋白在未成熟卵泡及竇狀卵泡的卵巢中表達水平最高。在卵泡成熟后AR mRNA和蛋白表達水平下降，提示雄激素尤其在卵泡成熟早期是最重要的。AR主要在顆粒細胞中表達，雄激素通過與AR結合，在卵泡生長、發(fā)育早期階段發(fā)揮重要作用。AR作為配體激活的轉錄因子，將雄激素信號轉移至細胞核調節(jié)基因表達，抑制細胞凋亡從而刺激早期卵泡的募集及生長、發(fā)育，抑制卵泡閉鎖。Walters等［3］建立了雌性小鼠顆粒細胞AR敲除模型，該模型未出現小鼠所有卵泡的耗竭，但增加了卵泡閉鎖。在該模型中卵丘細胞擴散明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.01），卵母細胞質量也下降。與同年齡段野生型小鼠比較，該模型小鼠發(fā)情周期明顯延長，差異有統計學意義（P＜0.05）。故在早期卵泡發(fā)育中雄激素及AR具有重要作用。有研究表明，補充雄激素可上調AR表達［4-5］。相關臨床研究表明，雄激素可降低因年齡造成的非整倍體變異，故推測雄激素可影響卵子質量。在卵泡成熟早期，雄激素的產生可促進卵泡從休眠到生長池的過度。一般情況下雄激素可在早期階段促進卵泡生長。但在體外條件下高水平雄激素也會產生對卵泡發(fā)育不利的影響。體外小鼠腔前卵泡暴露于10-5M雄激素將誘導顆粒細胞過早黃素化，也明顯減少了卵泡生長和存活［6］。

1.2雄激素增加顆粒細胞尿促卵泡素受體（folicle stimulating hormone recepter，FSHR）促進卵泡發(fā)育AR位于顆粒細胞上，在竇前卵泡和竇狀卵泡階段發(fā)揮重要作用［7］。Nielsen等［8］研究發(fā)現，顆粒細胞中AR mRNA及卵泡液中雄烯二酮和睪酮水平與顆粒細胞中FSHR mRNA、黃體生成素受體mRNA、芳香化酶、抗苗勒管激素受體Ⅱ，卵泡液中抗苗勒管激素、抑制素B、孕激素、雌激素等有關。顆粒細胞中AR mRNA和雄激素與FSHR mRNA呈顯著正相關。Cheng等［9］發(fā)現，用睪酮處理靈長類動物卵巢組織后FSHR mRNA表達升高，表明增加雄激素水平可使顆粒細胞中FSHR表達增加，使顆粒細胞對尿促卵泡素（folicle stimulating hormone，FSH）的敏感性增加，故雄激素可協同FSH促進卵泡發(fā)育。短期雄激素暴露促進卵泡顆粒細胞FSHR的表達，FSH誘導環(huán)磷酰胺的形成，從而促進卵泡發(fā)育。

1.3雄激素促進胰島素樣生長因子-1（insulinlike growth factor-1，IGF-1）的分泌雄激素促進血液中胰島素及IGF-1的分泌及其受體的表達，AR的激活也增加IGF-1及其受體基因的表達［10］。IGF-1可與FSH產生協同作用，從而促進卵泡的生長、發(fā)育。DHEA可提高卵泡內IGF-1水平，且該作用與體內生長激素水平的變化無關［11］。在不孕癥的治療中通過促排卵可獲得的竇狀卵泡數部分取決于卵巢局部的睪酮、IGF-1及胰島素的作用，故雄激素引起IGF-1分泌增多，進而促進卵泡發(fā)育。

1.4不同水平雄激素對雌激素合成的影響根據兩細胞/兩性腺學說，雄激素為雌激素的前提物質，卵泡期雌二醇主要靠Δ5途徑合成，在卵泡內膜細胞中合成的睪酮，進入顆粒細胞中，經芳香化酶的作用轉化為雌二醇。Foong等［12］認為，低水平雄激素促進芳香化酶活性，從而產生雌激素；過高水平雄激素抑制芳香化酶活性，當卵泡局部雄激素增高達到一定水平可導致卵泡閉鎖?？赡芤彩荘COS患者排卵障礙的原因之一。以上因素均影響了卵泡的生長、發(fā)育，雄激素參與了竇前及竇狀卵泡的發(fā)育，主要針對卵泡的募集，對卵泡發(fā)育后期的作用尚需進一步研究。雄激素可協同FSH起到促進卵泡發(fā)育的作用，由于PCOS患者生育年齡可延長至50歲，可見卵母細胞質量在相對老年的女性體內尚未衰老。目前，一種新的觀念認為，卵巢的老化始于卵巢微環(huán)境的衰老，而非卵子本身。由于微環(huán)境的老化，卵母細胞通過與其進行信號傳導及物質交換等導致卵泡發(fā)育障礙或減數分裂時發(fā)生染色體分離障礙［13］。通過改變衰老的卵巢內微環(huán)境可提高妊娠結局。最近有研究探討了無刺激周期的低反應患者排卵前卵泡液中的激素環(huán)境，結果證明，低反應組患者黃體生成素與雄激素水平與對照組無差異，也提出了雄激素影響早期階段卵泡發(fā)育，而對竇狀卵泡中卵母細胞的質量無明顯影響，因此，提高雄激素水平不是針對一個周期，而應該是改善卵巢內微環(huán)境的一個長期過程［14］。卵巢的衰老體現在雄激素分泌的減少［15］，雄激素減少影響卵泡募集的同時可能也影響了卵子質量。

2　睪酮與子宮內膜的關系

AR廣泛存在于女性生殖系統，主要通過旁分泌途徑作用于子宮內膜，在雌激素作用下子宮內膜不斷增厚，雄激素則對子宮內膜的增殖具有抑制作用。有研究證明，子宮內膜中睪酮水平較血清水平高。而妊娠女性著床期血清睪酮水平較未妊娠者高。體外受精（in vitro fertilization，IVF）周期中移植后14 d血清睪酮水平也明顯升高［16-17］。表明睪酮在內膜分化過程中發(fā)揮著某種生理作用。睪酮與黃體酮一樣在鼠的蛻膜反應中發(fā)揮重要作用。但雄激素水平過高可能直接損傷子宮內膜而引起不孕，因為子宮內膜中并無芳香化酶的表達，因此，可能并不是通過轉化為雌激素而發(fā)揮作用的。

3　雄激素對乳腺的影響

劉等［18］研究表明，雄激素對正常乳腺生長、發(fā)育也許存在著某種平衡作用：低水平雄激素促進乳腺生長、發(fā)育；高水平雄激素抑制乳腺導管分支的形成。對AR的表達也存在著某種調節(jié)作用。在雄激素不敏感的個體，乳腺體積常大于平均水平。表明在完全缺乏雄激素的抑制作用后中等水平的雌二醇就能刺激乳腺明顯生長。在缺失AR的個體中，黃體酮水平較低，表明乳腺體積并不絕對地依賴黃體酮的刺激。雄激素對乳腺生長的抗雌激素作用是其用于治療乳腺纖維囊性疾病的基礎。有研究表明，AR與乳腺腫瘤的發(fā)生密切相關［19］。

4　雄激素對免疫的影響

卵巢組織中DHEA誘導的高雄激素血癥增加了T淋巴細胞，通過減少輔助性T細胞的表型（CD4+）改性、降低抑制性/細胞毒性T細胞（CD8+）。有研究表明，雄激素和糖皮質激素一樣可顯著改善自身免疫性卵巢早衰小鼠的病情［20］。因此推測，DHEA能通過抑制卵巢內自身免疫反應從而改善卵巢儲備功能。

5　雄激素與卵巢低反應

隨著年齡增加，卵巢功能逐漸減退，且目前年輕的非預期卵巢低反應患者增多。雄激素制劑越來越多地用于臨床，目前主要應用為通過補充雄激素改善卵巢儲備低下患者的卵巢反應。2010年Wiser等［21］首先成功完成了一項小規(guī)模的前瞻性隨機對照試驗，結果表明，應用雄激素制劑后胚胎質量明顯提高。2012年Bosdou等［22］對有關雄激素及雄激素調節(jié)劑在卵巢低反應患者中的應用進行了系統評價及meta分析，結果表明，在IVF卵巢低反應患者中經皮睪酮預處理可提高臨床妊娠率和活產率。國內學者通過研究DHEA預處理卵巢低反應患者后得出能改善IVF結局的結論［23-24］。

綜上所述，隨年齡增加、卵巢儲備功能下降，卵巢低反應者增多，特別是卵泡雌激素正常的低反應者增多，如何判斷卵巢的實際年齡、如何改善這種狀態(tài)、增加ART成功率是目前面臨的問題。隨著睪酮用于臨床，將面臨更多的問題需要解決。許多基礎研究證明了雄激素對卵泡發(fā)育的早期階段具有明顯作用，但雄激素是否對晚期竇狀卵泡有影響、對優(yōu)勢卵泡的選擇有影響、對卵子質量有影響、對后代有影響，以及是否具有影響線粒體的功能、具有抗衰老的功能、應用雄激素后血清及卵泡液中各種激素水平有無變化、雄激素制劑的安全“治療窗”及不良反應等均尚需進一步研究。

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1009-5519（2016）17-2692-03

2016-04-01）