郭道遠綜述，劉 林審校（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，重慶400016）

造血干細胞移植術后出血性膀胱炎的診治*

郭道遠綜述，劉 林△審校
（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院，重慶400016）

膀胱； 膀胱炎/并發(fā)癥； 出血/病因學； 造血干細胞移植； 綜述

出血性膀胱炎（HC）是造血干細胞移植（HSCT）術后常見和潛在威脅人類生命的并發(fā)癥，文獻報道的發(fā)病率達7%～49%，平均發(fā)病率在16.6%左右，發(fā)生中位時間一般為移植后22 d。臨床表現(xiàn)輕重不一，從無痛性肉眼血尿，到嚴重者會出現(xiàn)尿路梗阻、腎衰竭，增加患者的痛苦及經(jīng)濟負擔，延長其住院時間［1-2］。目前對HC的病因探討及治療已有較大進展，現(xiàn)就此作一綜述。

1 致病因素

1.1 預處理因素 HSCT前需要進行預處理，其中化療藥物，如環(huán)磷酰胺及其代謝物丙烯醛等對尿道有損傷作用，是HSCT術后早發(fā)型出血性膀胱的常見病因［3］。

環(huán)磷酰胺是氮芥類烷化抗腫瘤藥物，其肝臟代謝產(chǎn)物丙烯醛主要從腎臟排泄，與膀胱黏膜通過雙鍵形成共價結合，直接引起膀胱黏膜損傷，形成潰瘍，基底膜及其周圍血管受到損傷，表現(xiàn)為尿頻、尿急、血尿等尿路刺激癥狀［4］。

預處理中全身照射放療也可造成膀胱黏膜的急性損傷，引起膀胱黏膜局部缺血、潰瘍、出血，產(chǎn)生非特異性膀胱炎。此外，放療也可形成超氧自由基損傷膀胱上皮，使膀胱神經(jīng)和肌肉暴露于尿液毒性成分中，進而受到損傷出現(xiàn)功能障礙，導致膀胱容量逐漸下降［5］。

1.2 病毒因素 HSCT患者經(jīng)過大劑量放/化療預處理，免疫功能明顯低下，易發(fā)生病毒感染或體內(nèi)潛伏的病毒激活，病毒可通過血行感染、尿道逆行感染，或由胃腸道局部淋巴播散等途徑入侵膀胱黏膜。移植后HC的發(fā)生與多種病毒激活有關，其病毒檢出率明顯高于未發(fā)生HC的患者，特別是遲發(fā)型HC與病毒感染關系較為密切。

1.2.1 乳頭狀多瘤病毒 常見病毒為BK病毒（BKV）、JC病毒（JCV），此類病毒常于幼年時期感染，易潛伏于腎臟、尿道，在機體處于免疫抑制狀態(tài)時可被激活，分泌到患者尿液中，引起泌尿系統(tǒng)的損傷。

BKV感染引起的HC常于移植后24～50 d出現(xiàn)，持續(xù)時間1～7周，其大多無顯性臨床癥狀，但也可引起下腹部疼痛，尿頻、尿急和尿痛等膀胱刺激征及血尿等［6-7］。Wong等［8］研究發(fā)現(xiàn)，遲發(fā)型HC患者尿BKV滴度明顯升高，在HSCT過程中，未發(fā)生遲發(fā)型HC患者尿BKV最高滴度為1×104～1×105copy/mL，而發(fā)生遲發(fā)型HC患者尿BKV滴度則可達到1×108～1×1010copy/mL。尿BKV滴度超過1×107copy/mL時，發(fā)生遲發(fā)型HC危險性顯著增加。此外，Erard等［9］研究發(fā)現(xiàn)，HSCT患者血清BKV滴度超過1×104copy/mL時，其發(fā)生遲發(fā)型HC的危險性顯著提高。以上均說明遲發(fā)型HC的發(fā)生可能與HSCT后BKV的激活密切相關。

1.2.2 腺病毒（ADV） ADV可引起呼吸道、腸道、膀胱上皮、眼結膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多系統(tǒng)感染，Akiyama等［10］研究顯示，在HSCT后ADV所引起的HC發(fā)病率為3%～29%，ADV11型為最常檢測出的ADV類型。在確定ADV感染后重復PCR定量檢測外周血ADV，若病毒滴度增加則提示疾病進展，預示存在致命風險。

1.2.3 巨細胞病毒（CMV） CMV在HSCT后發(fā)生HC的患者血液、尿液中也可檢測出，考慮因其激活BKV并促進其擴增，加重其他病毒的感染而致HC的發(fā)生［11］。一項前瞻性研究，通過單因素及多因素分析表明，CMV血癥是遲發(fā)型HC發(fā)展中的獨立危險因素［2］。目前，在HC發(fā)展中檢出的相關病毒種類逐漸增多，其具體致病機制尚不明確。但早期檢測病毒有助于預見HC的發(fā)生，指導抗病毒治療［12］。

1.3 移植物抗宿主疾?。℅VHD） Seber等［13］對1 908例骨髓移植患者的回顧性分析表明，遲發(fā)型HC的發(fā)生和GVHD密切相關，Ⅱ～Ⅳ度GVHD是遲發(fā)型HC的獨立危險因素。Socié等［14］報道了1例合并慢性GVHD的遲發(fā)型HC患者，接受抗GVHD治療后HC得到緩解?？赡茉颍海?）膀胱是GVHD的一個重要靶器官，GVHD可破壞受者膀胱尿路上皮細胞，因病毒感染而受損的膀胱黏膜上皮細胞更易遭到供者淋巴細胞的攻擊。因此，GVHD可以直接導致HC。（2）應用免疫抑制劑治療GVHD時使免疫重建延緩，從而引起多瘤病毒、ADV、CMV等感染或激活，使HC發(fā)生率明顯升高［15］。

2 診斷、分度與分期

診斷：（1）不同程度的肉眼血尿；（2）伴尿頻、尿急、尿痛排尿不暢等癥狀；（3）尿細菌及真菌培養(yǎng)均為陰性；（4）排除細菌性膀胱炎、血管內(nèi)溶血及敗血癥等疾病。根據(jù)血尿嚴重程度分為4度：Ⅰ度為鏡下血尿，Ⅱ度為肉眼血尿，Ⅲ度為肉眼血尿伴血塊，Ⅳ度為肉眼血尿伴血塊和尿道梗阻。Ⅰ～Ⅱ度為輕度，Ⅲ～Ⅳ度為重度。根據(jù)發(fā)生時間分為早發(fā)型（預處理結束24～72 h內(nèi)發(fā)生）和遲發(fā)型（預處理結束72 h后發(fā)生）［16］。

3 治 療

3.1 預防治療 HSCT術后HC的最佳治療是預防，特別對于早發(fā)型HC，如環(huán)磷酰胺所致的HC，可進行堿化、水化及適當利尿處理，以減少藥物在膀胱內(nèi)殘留。

如常用的膀胱黏膜保護劑——美司鈉，其主要成分為α-巰基乙基磺酸鈉鹽，進入體內(nèi)后主要濃集于腎臟，經(jīng)腎小管上皮轉變?yōu)閹€乙磺酸鈉，能與丙烯醛結合，形成非毒性產(chǎn)物從尿液中排出，從而降低HC的發(fā)生［17］。有學者研究了78例HSCT患者，相對于間斷靜脈滴注美司鈉，通過持續(xù)靜脈泵入美司鈉，以保證患者體內(nèi)有足夠濃度的美司鈉，可明顯降低HC的發(fā)病率，達到較好的預防效果［18］。

3.2 局部治療

3.2.1 膀胱沖洗 當出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度HC時，可通過留置導尿管或恥骨上膀胱切開及時清除血塊，并利用生理鹽水行膀胱沖洗，需注意防止膀胱過度充盈破裂。血塊清除后予以持續(xù)靜脈水化預防新的血塊形成，必要時需在膀胱鏡檢查下將血塊清除。

3.2.2 膀胱內(nèi)用藥 甲基前列腺素和腎上腺素等膀胱收斂劑有收縮血管、減少滲出等作用，常用于膀胱內(nèi)沖洗。重組人表皮生長因子及重組人粒-巨噬細胞集落刺激因子有刺激細胞生長、促進黏膜修復等作用，膀胱內(nèi)灌注后可達到較好的防治效果。

3.3 抗病毒治療 自從采用堿化、水化及美司鈉等預防措施后，早發(fā)型HC的發(fā)病率已得到明顯控制，大部分遲發(fā)型HC與病毒感染有關，早期使用抗病毒藥是必要的。

3.3.1 西多福韋 西多福韋是一種胞嘧啶核苷酸類似物，可有效對抗多種DNA病毒，對多瘤病毒效果明顯，也可用于膀胱內(nèi)灌注，治療效果相同，且不良反應較少。其主要不良反應為腎功能損傷，當出現(xiàn)腎功能損傷時，可減量并口服丙磺舒治療［9］。

3.3.2 利巴韋林 利巴韋林是廣譜抗病毒藥物，對由ADV感染引起的HC治療效果較好。有報道HSCT術后ADV感染相關的HC患者，靜脈用利巴韋林數(shù)天后癥狀得到改善，且檢測腺病毒均為陰性。其主要不良反應為骨髓抑制。

3.3.3 更昔洛韋 更昔洛韋可降低CMV復制，對CMV感染相關的HC有較好的治療效果，膦甲酸鈉的療效也與更昔洛韋相當，需注意其很強的骨髓抑制作用。

3.4 高壓氧治療 對于許多由缺氧引起組織損傷的疾病，高壓氧可作為其主要或輔助治療。而對于HC，高壓氧可刺激成纖維細胞增殖、血管生成和創(chuàng)面愈合，改善膀胱功能，對嚴重的遲發(fā)型HC治療有效。Savva-Bordalo等［19］回顧性研究16例HSCT術后出現(xiàn)合并肉眼血尿和BKV感染的患者，經(jīng)高壓氧治療后，15例患者血尿消失、尿BKV-DNA滴度下降，獲得很好療效。

3.5 外科治療 在部分HSCT術后出現(xiàn)HC的患者中，經(jīng)以上措施仍控制欠佳的重癥HC，尤其是致死性HC，則需考慮外科手術治療，包括經(jīng)皮穿刺腎造瘺術、回腸膀胱成形術、膀胱上尿道改流術及全膀胱切除術等。因外科手術有嚴格的適應證，且存在機體創(chuàng)傷大、術后恢復慢等缺點，對HSCT術后的患者耐受性差、生存質量較差。相比之下，最新研究針對HC的介入手術——選擇性膀胱動脈栓塞術具有局部麻醉、創(chuàng)傷小及止血可靠等優(yōu)點。禹文君等［20］研究報道，成功應用膀胱動脈栓塞術治療6例難治性HC，對于出血嚴重、常規(guī)治療無效的難治性HC可考慮外科干預治療。

3.6 免疫治療 因鑒于GVHD可能在HC的發(fā)病過程中有重要作用，當抗病毒或水化、堿化等療效不佳時，可考慮糖皮質激素治療。北京大學人民醫(yī)院的經(jīng)驗是對抗病毒治療2周以上或病毒檢測陰性后，遲發(fā)型HC癥狀仍改善不佳的患者，可給予1 mg/（kg·d）潑尼松或等量地塞米松、甲潑尼龍，7～10 d后評估療效，控制病情后即減量［21］。

4 小 結

HSCT術后HC發(fā)病率高，影響移植患者的生存質量甚至移植預后。對于HC，尤其是對于遲發(fā)型HC的病因和治療的研究仍在不斷開展，治療方法雖多，但尚未成熟，對其相關病因及相互關系仍需深入探討。目前，在臨床工作中，應早診斷、早防治，以降低HC的發(fā)病率，提高移植后患者的生存質量。

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2016-03-28）