楊 杰 沈豐平 周全榮

阿法骨化醇聯(lián)合氯沙坦治療早期糖尿病腎病療效觀察

楊 杰 沈豐平 周全榮

目的 觀察阿法骨化醇聯(lián)合氯沙坦治療早期糖尿病腎病的臨床療效。方法 60例符合早期糖尿病腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者按照就診順序隨機(jī)分為兩組，所有入組患者均予以常規(guī)糖尿病治療，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服氯沙坦；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合口服阿法骨化醇，療程8周。觀察各組患者治療前后血清白蛋白（Alb）、肌酐（Scr）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、尿微量白蛋白肌酐比值（U-mALb/Ucr）、尿β2微球蛋白（U-β2-MG）等指標(biāo)變化。結(jié)果 經(jīng)過8周治療后觀察，兩組患者血清Scr、HbA1c與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），對(duì)照組血清Alb、hs-CRP與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），U-mALb/Ucr、U-β2-MG比治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組血清Alb比治療前明顯上升，血清hs-CRP、U-mALb/Ucr、U-β2-MG比治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 應(yīng)用阿法骨化醇聯(lián)合氯沙坦治療，可有效減少早期糖尿病腎病患者蛋白尿并提高血清白蛋白水平，其機(jī)制可能與聯(lián)合用藥加強(qiáng)抑制炎癥反應(yīng)及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮（RASS）系統(tǒng)作用有關(guān)，且對(duì)腎功能和血糖無不良影響。

阿法骨化醇 氯沙坦 糖尿病腎病 療效觀察

糖尿病腎病（diabetes nephropathy，DN）是糖尿病患者主要的微血管并發(fā)癥之一，其發(fā)病率為20%～40%，病變主要累及腎臟小血管和腎小球，引起蛋白尿排泄和濾過異常，DN也是成人后天性引發(fā)終末期腎臟病（ESRD）的主要原因。早期DN也稱微量白蛋白尿（MAU）期，是DN發(fā)展至臨床階段前的過渡階段，據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，從微量白蛋白尿發(fā)展至臨床蛋白尿病程平均為9 年，但臨床早期積極干預(yù)可以阻止或延緩其發(fā)展甚至可以逆轉(zhuǎn)，如MAU期進(jìn)一步發(fā)展即進(jìn)入不可逆時(shí)期。因此，積極治療早期DN具有重要的臨床意義。近年來，活性維生素D的腎臟保護(hù)作用倍受關(guān)注，本研究觀察活性維生素D（阿法骨化醇）聯(lián)合血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）氯沙坦治療早期DN的療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本觀察入選的60例患者均為本科室2013年5月至2014年12月住院患者，所有病例均符合1999年WHO關(guān)于2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，早期DN符合文獻(xiàn)并根據(jù)Mogensen分期診斷［1］，按照就診順序?qū)⒒颊唠S機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組各30例。對(duì)照組中男17例，女13例；年齡48.1～67.0歲，平均年齡（56.2±4.1）歲；病程5.3～16.1年，平均病程（7.8±5.8）年。觀察組中男16例，女14例；年齡47.3～68.2歲，平均年齡（55.7±4.9）歲；病程5.7～15.9年，平均病程（8.0±4.5）年。兩組患者的性別、年齡、病程等臨床資料和基本情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，患者3個(gè)月內(nèi)尿檢連續(xù)2次尿白蛋白排泄率（UAER）20～200μg/min（30～300mg/d），并簽署患者知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：所有病例均排除妊娠期及哺乳期婦女，合并嚴(yán)重高血壓，心力衰竭，感染性疾病，合并風(fēng)濕性疾病、甲狀腺疾病、血液系統(tǒng)疾病，合并尿路梗阻，精神疾病或嚴(yán)重意識(shí)障礙不能按規(guī)定服藥者，藥物或其他腎臟疾病引起的尿蛋白增加及腎功能改變，4周內(nèi)應(yīng)用過活性維生素D、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）或ARB類藥物及調(diào)脂藥、抗氧化劑藥物者。

1.2 方法 所有入組患者均予以常規(guī)糖尿病治療，包括糖尿病教育、糖尿病飲食、口服降糖藥物，血糖控制不佳者加用胰島素治療，伴高血壓者用鈣離子拮抗劑治療。其中對(duì)照組在常規(guī)基礎(chǔ)上加氯沙坦片（杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，100mg/片），100mg/（次·d），早飯前口服。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加阿法骨化醇膠丸（以色列梯瓦制藥工業(yè)有限公司生產(chǎn)，0.25μg/粒）0.25μg/（次·d），口服。各組患者療程8周為觀察期限檢測(cè)各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)價(jià)療效。

1.3 檢測(cè)指標(biāo) 檢測(cè)各組患者治療前后血清白蛋白（Alb）、肌酐（Scr）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、尿微量白蛋（U-mALb）、尿肌酐（Ucr）、尿β2微球蛋白（U-β2-MG）等。兩組均于治療前后采集清晨空腹靜脈血，離心分離后，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血清Alb、Scr，采用免疫熒光定量法測(cè)定血清HbA1c、hs-CRP；取晨尿2～3ml，生化法測(cè)U-mAlb、Ucr，同一標(biāo)本放射免疫法測(cè)定U-β2-MG。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，兩組間比較采用成組設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)，兩組不同時(shí)間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測(cè)量的方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療8周后兩組相關(guān)指標(biāo)比較 兩組患者血清Scr、HbA1c與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），對(duì)照組血清Alb、hs-CRP與治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），尿微量白蛋白肌酐比值（U-mALb/ Ucr）、U -β2-MG比治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組血清Alb比治療前明顯上升，血清hs-CRP、U-mALb/Ucr、U-β2-MG比治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組DN患者治療前后不同觀察指標(biāo)情況（x±s）

2.2 不良反應(yīng) 各組患者治療期間無明顯不良反應(yīng)，無患者退出研究。

3 討論

DN的發(fā)生、發(fā)展涉及多種發(fā)病機(jī)制的參與，其中腎內(nèi)腎素血管緊張素系統(tǒng)的活性增加在DN發(fā)生和發(fā)展中起重要作用［2］。高糖狀態(tài)下，RASS活性增強(qiáng)，通過選擇性收縮出球小動(dòng)脈，導(dǎo)致腎內(nèi)跨膜壓增高；降低基底膜濾過屏障負(fù)電荷和提高內(nèi)皮細(xì)胞通透性，使尿蛋白排出增加；刺激TGF-β生成，引起腎間質(zhì)纖維化；促進(jìn)NF-κB表達(dá)、活性氧生成、足突狀細(xì)胞凋亡；增加腎臟近曲小管內(nèi)Na-K-ATP酶產(chǎn)生及阻止其運(yùn)輸從而導(dǎo)致其失活［3］。糖尿病腎病早期，腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓力升高，腎臟處于高壓力、高灌注、高濾過狀態(tài)，入球小動(dòng)脈擴(kuò)張，出球小動(dòng)脈收縮，蛋白漏出，近端小管上皮細(xì)胞重吸收蛋白增加，細(xì)胞活化，出現(xiàn)炎癥反應(yīng)；當(dāng)腎小球系膜細(xì)胞和小管上皮細(xì)胞暴露于腎小球高濾過和尿白蛋白排泄增加的環(huán)境時(shí)，也會(huì)產(chǎn)生一系列炎癥細(xì)胞因子加速自身的損害［4］。DN是一種炎癥相關(guān)性疾病，腎臟在高血糖、血流動(dòng)力學(xué)紊亂等病理狀態(tài)下巨噬細(xì)胞大量浸潤，且腎臟固有細(xì)胞可產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1（IL-1）、TNF-α、TGF等多種炎癥因子，這些炎癥因子可通過自分泌和旁分泌方式放大炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致腎小球硬化及腎小管間質(zhì)纖維化［5］。以往研究［6-7］發(fā)現(xiàn)DN患者中血清TNF-α、CRP顯著升高，且尿微量白蛋白水平與CRP水平呈正相關(guān)性。CRP是一種急性時(shí)相蛋白，當(dāng)介導(dǎo)炎癥的細(xì)胞因子存在時(shí)升高。近期的研究［8］提示糖尿病腎病患者血清hs-CRP升高與UAER的增加呈一致性，說明2型糖尿病腎病患者體內(nèi)存在急性時(shí)相反應(yīng)，血清hs-CRP是急性時(shí)相反應(yīng)中變化敏感，并推測(cè)hs-CRP可能造成了腎血管系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的損害，從而引起尿微量白蛋白增加。尿微量白蛋白肌酐比值（U-mALb/Ucr）是目前廣泛認(rèn)可的早期DN的臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，也是判斷早期DN預(yù)后的重要指標(biāo)。

阿法骨化醇是維生素D的活性形式，主要通過對(duì)骨、腎、腸等靶器官作用維持鈣磷水平的穩(wěn)定，可通過與各組織中維生素D受體（VDR）相互作用發(fā)揮生物學(xué)功能。研究發(fā)現(xiàn)［9］，活性維生素D3能抑制糖尿病腎內(nèi)和體外培養(yǎng)的系膜細(xì)胞和足細(xì)胞的腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展。骨化三醇能明顯改善透析前慢性腎臟?。–KD）患者腎功能，減少蛋白尿，延緩CKD進(jìn)展［10］。另外，活性維生素D3可通過抑制系膜細(xì)胞增殖、炎性細(xì)胞活化、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積、炎性因子分泌等，對(duì)進(jìn)行性腎小球損傷具有保護(hù)作用［11］。

ARB減少尿蛋白治療慢性腎臟疾病主要是通過血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)及非血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)而發(fā)揮作用的，機(jī)制在于通過調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性、降低腎灌注壓、改善腎小球?yàn)V過功能及減少細(xì)胞外基質(zhì)蓄積，而減少尿蛋白的排出從而起到保護(hù)腎臟功能的作用。氯沙坦為高度選擇性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，以阻斷血管緊張素Ⅱ的作用而降低腎小球高濾過、高灌注和高跨膜狀態(tài)而顯著減少蛋白尿的排泄，以及腎小球硬化和血管間質(zhì)纖維化［14］。

本觀察將早期糖尿病腎病患者分為在常規(guī)糖尿病治療基礎(chǔ)上加用氯沙坦的對(duì)照組，及對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)用阿法骨化醇的觀察組，旨在觀察不同治療方案對(duì)患者血清白蛋白、腎功能、尿蛋白、炎癥指標(biāo)的影響。觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)照組患者U-mALb/Ucr、U-β2-MG明顯下降，肯定了氯沙坦降低糖尿病腎病尿蛋白的作用［15］，而觀察組在降低U-mALb/Ucr、U-β2-MG方面較對(duì)照組療效更佳，且血清ALB明顯上升、hs-CRP明顯下降，提示聯(lián)合應(yīng)用阿法骨化醇與氯沙坦可更有效地保護(hù)腎小球及腎小管的損傷，其機(jī)制可能與聯(lián)合用藥有加強(qiáng)抗炎癥反應(yīng)及對(duì)RASS系統(tǒng)的抑制作用有關(guān)。聯(lián)合用藥治療后Scr、HbA1c無明顯變化，提示不影響腎功能和血糖控制。綜上所述，聯(lián)合阿法骨化醇和氯沙坦治療早期糖尿病腎病有效、安全，值得臨床推廣。

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Objective To investigate the effect of combined therapy with alfacalcidol and losartan on the diabetic nephropathy in early stage. Methods The 60 diabetic nephropathy patients were randomly divided into two groups according to the doctor order. All Patients were treated with conventional treatment，patients in control group were treated with losartan on base of conventional treatment，meanwhile，patients in observation group were treated with alfacalcidol on base of control group .Albumin（ALB），serum creatinine（Scr），Glycated hemoglobin（HbAlc），hypersensitive C-reactive（hs-CRP），Urinary albumin creatinine ratio（U-mALb/Ucr），beta-2 microglobulin（β2-MG）were observed and compared before and 8 weeks after treatment. Results After 8 weeks treatment，the level of Scr and HbAlc compared with those before treatment，the difference were not statistically signifcant（P＞0.05）. The level of Alb and hs-CRP of the control group were not changed signifcantly compared with those before treatment（P＞0.05）. The level of U-mALb/Ucr and β2-MG were decreased，compared with those before treatment，the difference were statistically signifcant（P＜0.05）. The level of Alb of the control group were higher，while the level of hs-CRP，U-mALb/Ucr and β2-MG were lower than those before treatment，the difference were statistically signifcant（P＜0.05），and that there were statistically signifcant compared with those before treatment（P＜0.05）. Conclusion Combined therapy with alfacalcidol and losartan can reduce the urine protein excretion and increase the levels of ALB. The mechanism may be related to combination strengthening inhibit infammatory reaction and inhibit aldosterone renin - angiotensin -（RASS）system function，and there is no adverse effect on renal function and blood sugar.

Alfacalcidol Losartan Diabetic nephropathy Clinical observation

310016浙江省公安邊防總隊(duì)醫(yī)院腎內(nèi)科