王偉英 李海金? 葛麗娜 董 良 李 英

活血化瘀湯口服聯(lián)合中藥熏洗預(yù)防奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的臨床觀察

王偉英 李海金? 葛麗娜 董 良 李 英

目的 探討活血化瘀湯口服聯(lián)合中藥熏洗對(duì)奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的預(yù)防作用。方法 56例使用奧沙利鉑治療的惡性腫瘤患者，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，觀察組在應(yīng)用含奧沙利鉑全身化療同時(shí)口服活血化瘀湯2次/d并中藥熏洗手足，對(duì)照組單用含奧沙利鉑方案全身化療，比較兩組出現(xiàn)周圍神經(jīng)毒性的比例和程度。結(jié)果 觀察組患者神經(jīng)毒性發(fā)生率、分級(jí)均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0013）。結(jié)論 活血化瘀湯口服聯(lián)合中藥熏洗手足能有效減輕奧沙利鉑針?biāo)碌纳窠?jīng)毒性。

奧沙利鉑 神經(jīng)毒性 活血化瘀湯 熏洗

惡性腫瘤是常見的危害人類生命健康的重大疾病，化學(xué)治療已成為惡性腫瘤的主要治療手段之一，化學(xué)藥物所致神經(jīng)毒性主要累及周圍神經(jīng)，并成為目前某些藥物劑量限制或停用的直接原因，且化療藥物所致周圍神經(jīng)毒性以奧沙利鉑最為多見，因此及早預(yù)防和處理奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性，將不良反應(yīng)降至最低，可以保障化療順利進(jìn)行。本文就本科自2014年5月至2015年10月間收治的胃腸惡性腫瘤患者應(yīng)用活血化瘀湯口服聯(lián)合中藥熏洗手足治療奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性的臨床療效，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 胃腸道惡性腫瘤初治患者56例，預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3個(gè)月，心、肝、腦、腎等臟器無嚴(yán)重功能損害，依從性好，能配合治療及相關(guān)檢查的患者，排除既往有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者和可能引起末梢神經(jīng)感覺異常的糖尿病患者。其中男30例，女26例；年齡42～76歲。胃癌23例、腸癌33例；均為應(yīng)用含奧沙利鉑方案全身化療的胃腸惡性腫瘤患者。隨機(jī)將56例患者分為兩組。對(duì)照組：男16例，女12例，年齡46～76歲。結(jié)直腸癌15例、胃癌13例。觀察組：男15例，女13例；年齡42～75歲。結(jié)直腸癌12例、胃癌16例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者均應(yīng)用含奧沙利鉑的XELOX方案全身化療，用法：第1天靜脈滴注奧沙利鉑130mg/m2＞2h，每3周重復(fù)；第1～14天口服卡陪他濱片1000mg/m2，2次/d，每3周重復(fù)。觀察組第1～5天應(yīng)用活血化瘀湯口服，藥方：黨參30g、當(dāng)歸15g、川芎6g、防風(fēng)10g、熟地30g、黃芪50g、麥冬20g、黃芩15g、生石膏30g、炒白術(shù)20g、茯苓30g、陳皮3g、生甘草6g，煎服2次/d，每3周重復(fù)；同時(shí)于第1～14天聯(lián)合應(yīng)用另一活血化瘀外用方熏洗手足，藥方：當(dāng)歸6g、紅花6g、川芎6g、金銀花6g、桂枝6g，熏洗手足30min，1次/d，每3周重復(fù)。對(duì)照組只做XELOX方案全身化療。兩組均動(dòng)態(tài)觀察出現(xiàn)周圍神經(jīng)癥狀和程度，1次/周，完成4個(gè)周期全身化療后評(píng)定療效。

1.3 神經(jīng)毒性的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］按照Levi神經(jīng)毒性西醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)：0級(jí)：無感覺異常。Ⅰ級(jí)：感覺異?；蚋杏X遲鈍（遇冷引起），7d內(nèi)可完全消退。Ⅱ級(jí)：感覺異常或感覺遲鈍，21d內(nèi)可完全消退。Ⅲ級(jí)：感覺異?；蚋杏X遲鈍，21d內(nèi)不能完全消退。Ⅳ級(jí)：感覺異?；蚋杏X遲鈍，伴有功能障礙。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組均應(yīng)用含奧沙利鉑的XELOX方案全身化療，均未發(fā)生Ⅳ級(jí)神經(jīng)毒性，觀察組0級(jí)神經(jīng)毒性19例、Ⅰ級(jí)神經(jīng)毒性5例、Ⅱ級(jí)神經(jīng)毒性3例、Ⅲ級(jí)神經(jīng)毒性有1例，神經(jīng)毒性發(fā)生率32.14%；對(duì)照組0級(jí)神經(jīng)毒性7例、Ⅰ級(jí)神經(jīng)毒性12例、Ⅱ級(jí)神經(jīng)毒性6例、Ⅲ級(jí)神經(jīng)毒性3例，神經(jīng)毒性發(fā)生率75.00%。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.00013），見表1。

表1 兩組患者周圍神經(jīng)毒性發(fā)生情況（n）

3 討論

惡性腫瘤全身化療后周圍神經(jīng)病變是臨床上常見的化療藥物所引起的毒性反應(yīng)，出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變臨床癥狀如肢體末端麻木、疼痛、手套襪套樣感覺、皮膚發(fā)冷、感覺異常、蟻?zhàn)吒?、持物無力等，影響惡性腫瘤的進(jìn)一步治療，限制化療藥物的臨床用量，屬中醫(yī)的“血痹”范疇，病機(jī)為氣血兩虛、氣滯血瘀、營衛(wèi)失調(diào)而致筋脈失養(yǎng)、絡(luò)脈痹阻，屬本虛標(biāo)實(shí)之癥，中醫(yī)認(rèn)為麻木的主要病機(jī)在于氣血不和、營衛(wèi)阻滯，病因多為氣虛，亦有兼寒濕或瘀血，致氣不運(yùn)行而生麻木，可在化療藥物應(yīng)用幾周或幾個(gè)月后出現(xiàn)。

奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性可分為急性周圍神經(jīng)毒性和慢性周圍神經(jīng)毒性。急性毒性多在用藥后幾小時(shí)內(nèi)發(fā)生，系可逆性反應(yīng)，通常在劑量達(dá)90mg/m2時(shí)出現(xiàn)，發(fā)生率為85%～95%，主要表現(xiàn)為遠(yuǎn)端肢體或口周感覺異常、遲鈍等，嚴(yán)重可伴功能障礙，1%～2%可誘發(fā)急性喉痙攣，導(dǎo)致窒息。常遇冷誘發(fā)或加劇，但急性毒性一般輕微短暫，可在數(shù)小時(shí)或數(shù)天內(nèi)完全緩解，但會(huì)隨著治療周期重復(fù)出現(xiàn)［2］。慢性累積性神經(jīng)毒性多出現(xiàn)在多周期給藥后，其發(fā)生率約為16%，主要表現(xiàn)為感覺障礙持續(xù)不退，震蕩感受降低，本體感覺遲鈍，精細(xì)分辨率減退，書寫及紐扣等精細(xì)動(dòng)作困難，累積用藥劑量越多，感覺障礙持續(xù)時(shí)間越長。與急性毒性不同，慢性毒性反應(yīng)遇冷刺激不敏感、不會(huì)誘發(fā)或加重［3-5］。奧沙利鉑所致慢性神經(jīng)毒性呈劑量依賴性，當(dāng)奧沙利鉑累積劑量＞200mg/m2時(shí)，容易引起外周神經(jīng)毒性，＞900mg/m2時(shí)，＞Ⅲ級(jí)的神經(jīng)毒性發(fā)生率可達(dá)12%，＞1560mg/m2時(shí)發(fā)生率為75%［6］，一般出現(xiàn)Ⅱ級(jí)神經(jīng)毒性應(yīng)考慮奧沙利鉑劑量減量。若毒性癥狀持續(xù)至下個(gè)周期伴有功能障礙則需停藥。

但目前對(duì)奧沙利鉑所致慢性神經(jīng)毒性發(fā)生機(jī)制尚不明確。一方面認(rèn)為可能與鉑本身蓄積有關(guān)。奧沙利鉑在脊神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蓄積，導(dǎo)致細(xì)胞代謝緩慢、軸突胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)能力下降，進(jìn)而引起神經(jīng)傳導(dǎo)異常，奧沙利鉑蓄積在脊髓背根神經(jīng)，使背根神經(jīng)受損及神經(jīng)元細(xì)胞死亡。另一方面認(rèn)為奧沙利鉑代謝產(chǎn)物草酸鹽改變細(xì)胞膜上的離子通道，產(chǎn)生神經(jīng)毒性。因機(jī)制不明，故對(duì)慢性周圍神經(jīng)毒性目前尚無特效藥物，大多對(duì)癥處理，西藥以甲鈷胺級(jí)維生素B12的衍生物為主，多應(yīng)用后療效欠佳。有文獻(xiàn)報(bào)道中藥泡洗外治可有效治療奧沙利鉑所致外周神經(jīng)毒性。中醫(yī)認(rèn)為人體正氣不足導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，而化療藥物進(jìn)一步損傷機(jī)體，而致氣血推動(dòng)無力，血行不暢，緩慢瘀滯，形成瘀血。淤滯血行，四末失養(yǎng)，故見指趾末端麻木，感覺減退，口腔、咽喉部感覺遲鈍。本文所用中藥方以溫經(jīng)散寒通絡(luò)為主，使氣血運(yùn)達(dá)四肢，濡養(yǎng)肌肉筋骨，去除痹癥。本方采用口服聯(lián)合外用浸泡的方法，內(nèi)服外敷結(jié)合，浸泡使藥物與病變部位有效接觸，在加熱、水化條件下，皮膚組織滲透性顯著增強(qiáng)，可直接改善周圍末梢神經(jīng)的缺血缺氧狀態(tài)，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度，且不良反應(yīng)少?，F(xiàn)代中藥認(rèn)為黃芪有改善微循環(huán)的作用［7］，方中當(dāng)歸配黃芪，補(bǔ)氣生血，紅花可活血化瘀、暢通經(jīng)氣并加速藥物滲透轉(zhuǎn)運(yùn)，現(xiàn)代藥理表明紅花具有抑制血小板聚集和增加纖溶酶活性作用［8］，當(dāng)歸、川芎配紅花，有四物湯補(bǔ)血活血功能。桂枝溫經(jīng)活血、熟地活血養(yǎng)血，麥冬、黃芩、生石膏滋陰清熱，炒白術(shù)、茯苓、健脾化濕，陳皮理氣助氣血運(yùn)行，生甘草調(diào)理諸藥。體現(xiàn)“以通為補(bǔ)、“以通為用”的原則，使全身氣血調(diào)達(dá)，絡(luò)通痹宣，則涼、麻、痛、痿減緩至消。諸藥合用，改善機(jī)體血液循環(huán)，減輕末梢神經(jīng)的敏感性，恢復(fù)神經(jīng)元離子通道功能，抑制血小板聚集和粘附，抑制炎癥因子釋放，恢復(fù)周圍受損的神經(jīng)和細(xì)胞，從而減輕臨床癥狀，恢復(fù)患者的肢體功能。故活血化瘀湯內(nèi)服外用對(duì)奧沙利鉑所致慢性周圍神經(jīng)療效明確，值得臨床推廣。

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Objectives To observe the effcacy of "HuoXueHuaYu Decoction "washing in prevention and treatment of neurotoxicity induced by oxaliplatin-containing chemotherapy regimen. Methods 56 cancer patients of receiving chemotherapy with oxaliplatin were randomly divided into treatment and control groups，The treatment group received traditional Chinese medicine （HuoXueHuaYu Decoction） and Washing while the control group did not received traditional Chinese medicine. Observe the incidence and level of neurotoxicity between the two groups. Results The incidence and level of neurotoxicity in treatment groups was lower than that in the control group. There were signifcant difference between the two groups（P=0.0013）. Conclusion It has certain prevention by oxaliplatin into the toxic effects of peripheral nerve that in use of external bath of HuoXueHuaYu Decoction.

Oxaliplatin Neurotoxicity HuoXueHuaYu Decoction Washing

312030 中國醫(yī)科大學(xué)紹興醫(yī)院腫瘤內(nèi)科

*通信作者