蔡 放 劉 煜 胡雙飛?

褪黑素術(shù)前用藥對(duì)預(yù)防七氟醚全麻患兒蘇醒期躁動(dòng)效果的Meta分析

蔡 放 劉 煜 胡雙飛?

目的 采用Meta分析方法研究褪黑素術(shù)前用藥對(duì)預(yù)防七氟醚全身麻醉（全麻）患兒蘇醒期躁動(dòng)的效果。方法 檢索Pubmed、Cochrane、Embase、萬(wàn)方、維普、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，收集褪黑素作為七氟醚全麻患兒術(shù)前用藥對(duì)蘇醒期躁動(dòng)影響的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），采用Revman 5.3對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 納入4項(xiàng)進(jìn)行RCT研究，共508例患兒。Meta分析結(jié)果顯示，與安慰劑比較，褪黑素可預(yù)防患兒蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生（RR 0.31，95% CI 0.16～0.60）。與咪達(dá)唑侖比較，褪黑素效果差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR 0.50，95% CI 0.20～1.24）；亞組分析顯示褪黑素效應(yīng)呈濃度依賴性，高濃度褪黑素效果優(yōu)于咪達(dá)唑侖（RR 0.21，95% CI 0.05～0.88），而中低濃度褪黑素與咪達(dá)唑侖相比效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR 0.32，95% CI 0.09 -1.20；RR 1.19，95% CI 0.46～3.10）。結(jié)論 褪黑素作為術(shù)前用藥可預(yù)防七氟醚全麻患兒蘇醒期躁動(dòng)，其效果并不優(yōu)于咪達(dá)唑侖。

褪黑素 術(shù)前用藥 小兒 躁動(dòng) Meta分析

蘇醒期躁動(dòng)是小兒全身麻醉（全麻）手術(shù)后的常見(jiàn)并發(fā)癥，表現(xiàn)為無(wú)法安撫、哭鬧、手足亂動(dòng)、定向力障礙等意識(shí)行為分離的精神狀態(tài)［1］。目前認(rèn)為其可能與疼痛，圍術(shù)期焦慮，手術(shù)類(lèi)型，麻醉方式及用藥等有關(guān)［2］。其中，全麻用藥如七氟醚被認(rèn)為與蘇醒期躁動(dòng)存在較大關(guān)聯(lián)［3］。盡管一些藥物如咪達(dá)唑侖作為術(shù)前用藥可一定程度緩解小兒蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生，但如呼吸抑制、蘇醒延遲、術(shù)后認(rèn)知功能改變等副作用使其不能成為理想的藥物［4］。褪黑素是一種主要由人體松果體分泌的激素，具有調(diào)節(jié)生理節(jié)律、抗氧化、抗炎、抗驚厥等作用，已用來(lái)治療兒童睡眠紊亂等疾病，而且無(wú)明顯的副作用。近年來(lái)已有少量關(guān)于術(shù)前使用褪黑素對(duì)小兒全麻蘇醒期躁動(dòng)影響的研究，但結(jié)論并不一致。本文通過(guò)對(duì)已發(fā)表隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)術(shù)前應(yīng)用褪黑素對(duì)預(yù)防七氟醚全麻患兒蘇醒期躁動(dòng)的效果。

1 臨床資料

1.1 檢索策略 檢索Pubmed、Cochrane、Embase、萬(wàn)方、維普、中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞包括melatonin、children、pediatrics、agitation、delirium、褪黑素、兒童、小兒、躁動(dòng)。采用主題詞和自由詞模式搜索，并對(duì)搜索結(jié)果進(jìn)行合并。檢索語(yǔ)種設(shè)定為英語(yǔ)或中文，檢索時(shí)間設(shè)定為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2015年12月。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。（2）研究對(duì)象為兒童，ASA分級(jí)I～I(xiàn)I級(jí)，無(wú)其他基礎(chǔ)疾病，無(wú)長(zhǎng)期用藥史。（3）實(shí)驗(yàn)組術(shù)前用藥為褪黑素，對(duì)照組使用藥物不限。（4）麻醉方式為全麻，麻醉維持藥物為七氟醚或七氟醚復(fù)合N2O。（5）結(jié)局指標(biāo)中包含蘇醒期躁動(dòng)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）未使用專(zhuān)業(yè)量表評(píng)價(jià)蘇醒期躁動(dòng)。（2）數(shù)據(jù)不充分（無(wú)具體數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)僅以圖表形式表示無(wú)法提取者）。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位作者按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評(píng)估文獻(xiàn)，對(duì)是否納入文獻(xiàn)意見(jiàn)不一致時(shí)經(jīng)討論或由第三位作者裁定。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法采用改良Jadad量表評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：（1）隨機(jī)方法，2分（恰當(dāng)，不清楚，不恰當(dāng)）。（2）分配隱藏，2分（恰當(dāng)，不清楚，不恰當(dāng)）。（3） 是否采用盲法評(píng)價(jià)，2分（恰當(dāng)，不清楚，不恰當(dāng)）。（4） 隨訪及失訪情況，1分（描述，未描述）?！?分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Revman 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。二分類(lèi)變量數(shù)據(jù)采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和95%置信區(qū)間（95% CI）表示。各研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若I2＜25%，提示無(wú)明顯異質(zhì)性；若I2＞25%，提示存在異質(zhì)性?？紤]臨床異質(zhì)性的存在，統(tǒng)一采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。對(duì)不能進(jìn)行Meta分析的數(shù)據(jù)，則僅作描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 初檢共檢出文獻(xiàn)30篇，其中中文文獻(xiàn)0篇，排除后獲得文獻(xiàn)19篇，閱讀題文后初篩獲得文獻(xiàn)10篇，仔細(xì)閱讀摘要和全文復(fù)篩后最終納入4篇RCT研究［5-8］，共508例患兒。納入研究基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)見(jiàn)表1、2。

表1 納入研究基本特征

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 Meta分析結(jié)果 （1）褪黑素較安慰劑對(duì)兒童蘇醒期躁動(dòng)的影響：三項(xiàng)研究比較了褪黑素和安慰劑對(duì)全麻患兒蘇醒期躁動(dòng)的影響，研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示褪黑素較安慰劑可明顯降低患兒蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生率（RR 0.31，95% CI 0.16～0.60）。（2）褪黑素較咪達(dá)唑侖對(duì)兒童蘇醒期躁動(dòng)的影響：三項(xiàng)研究比較了褪黑素和咪達(dá)唑侖對(duì)全麻患兒蘇醒期躁動(dòng)的影響，研究結(jié)果間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小。隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示褪黑素與咪達(dá)唑侖對(duì)預(yù)防患兒蘇醒期躁動(dòng)的效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR 0.50，95% CI 0.20～1.24）。根據(jù)濃度將褪黑素組分為高濃度組（≥0.4mg/kg），中濃度組（＞0.1mg/kg，＜0.4mg/kg）和低濃度組（≤0.1mg/kg），進(jìn)一步對(duì)褪黑素組進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示褪黑素的效應(yīng)呈濃度依賴性。高濃度組較咪達(dá)唑侖組可明顯降低患兒蘇醒期躁動(dòng)發(fā)生率（RR 0.21，95% CI 0.05～0.88）；而中濃度組和低濃度組與咪達(dá)唑侖組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR 0.32，95% CI 0.09～1.20；RR 1.19，95% CI 0.46～3.10）。（3）褪黑素較右美托咪定對(duì)患兒蘇醒期躁動(dòng)的影響：僅一項(xiàng)研究比較了褪黑素和右美托咪定對(duì)于患兒躁動(dòng)發(fā)生率的作用。右美托咪定（2.5μg/kg）和褪黑素（0.1mg/kg）均顯著降低患兒躁動(dòng)發(fā)生率，兩種藥物之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（4）副作用：納入文獻(xiàn)均未觀察到褪黑素具有明顯的副作用。

3 討論

目前認(rèn)為較多因素可引起全麻患兒蘇醒期躁動(dòng)，藥物因素中七氟醚被認(rèn)為是一種較易誘發(fā)躁動(dòng)的藥物，其機(jī)制目前尚不清楚，可能與其誘發(fā)腦內(nèi)癲癇樣活動(dòng)有關(guān)。

本資料結(jié)果顯示褪黑素相比安慰劑可明顯降低患兒蘇醒期躁動(dòng)的發(fā)生率。這與一些基于成人的研究結(jié)果類(lèi)似。Artemiou P等［9］研究發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)患者術(shù)前使用褪黑素與對(duì)照組相比術(shù)后譫妄的發(fā)生率明顯降低。Sultan SS［10］報(bào)道術(shù)前應(yīng)用褪黑素可降低髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的老年患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率。此外，有研究報(bào)道成功應(yīng)用褪黑素受體的激動(dòng)劑治療老年患者術(shù)后躁動(dòng)［11］。目前這方面的臨床研究仍然較少，需要更多數(shù)據(jù)進(jìn)一步支持現(xiàn)有結(jié)論。

咪達(dá)唑侖作為兒科術(shù)前常用藥物，其對(duì)于蘇醒期躁動(dòng)的作用仍有爭(zhēng)議。一項(xiàng)Meta分析納入12項(xiàng)研究比較咪達(dá)唑侖和可樂(lè)定對(duì)于接受七氟醚全麻患兒圍術(shù)期躁動(dòng)的影響，結(jié)果顯示咪達(dá)唑侖可顯著降低患兒圍術(shù)期躁動(dòng)的發(fā)生［12］。本資料顯示，與咪達(dá)唑侖比較，褪黑素的效果更優(yōu)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；亞組分析結(jié)果提示褪黑素的效果呈濃度依賴性，濃度較高時(shí)褪黑素對(duì)降低躁動(dòng)發(fā)生率的效果優(yōu)于咪達(dá)唑侖。基于目前有限的研究，尚無(wú)關(guān)于褪黑素產(chǎn)生明顯副作用的報(bào)道。Zhang C等［13］發(fā)現(xiàn)術(shù)前應(yīng)用褪黑素可以提供與咪達(dá)唑侖相當(dāng)?shù)目菇箲]和鎮(zhèn)靜作用，但不會(huì)像咪達(dá)唑侖一樣對(duì)患者的術(shù)后認(rèn)知功能和行為能力產(chǎn)生影響。Samarkandi等［5］報(bào)道褪黑素在減少患兒圍術(shù)期焦慮方面和咪達(dá)唑侖同樣有效，且更利于患者術(shù)后快速恢復(fù)，如術(shù)后睡眠紊亂發(fā)生率更低。而高濃度褪黑素的安全性也得到一些文獻(xiàn)的支持。接受腹部大血管手術(shù)的患者圍術(shù)期靜脈使用高達(dá)60mg褪黑素后并未出現(xiàn)任何明顯的并發(fā)癥，并且和對(duì)照組相比氧化應(yīng)激指標(biāo)顯著下降［14］。在重癥患兒身上使用超高劑量的褪黑素治療也證實(shí)了其良好的耐受性［15］。褪黑素作為咪達(dá)唑侖的替代用藥具有良好的臨床前景，未來(lái)需更多研究進(jìn)一步探索褪黑素的有效濃度及可能出現(xiàn)的副作用。

近年來(lái)研究顯示右美托咪定作為全麻患兒術(shù)前用藥較咪達(dá)唑侖有諸多優(yōu)勢(shì)，如術(shù)前鎮(zhèn)靜效果更好，蘇醒期躁動(dòng)發(fā)生率、術(shù)后鎮(zhèn)痛補(bǔ)救及寒顫發(fā)生率更低等，但右美托咪定的副作用如心動(dòng)過(guò)緩，低血壓等也較為常見(jiàn)［16］。本研究納入文獻(xiàn)中僅一項(xiàng)研究對(duì)褪黑素和右美托咪定進(jìn)行了比較，兩者對(duì)患兒蘇醒期躁動(dòng)影響無(wú)顯著差異。鑒于樣本量太少，兩種藥物均只有一種濃度，因此不能得出任何可靠的結(jié)論。

本研究的局限性：由于褪黑素尚未作為治療藥物正式應(yīng)用于臨床，因此相關(guān)研究較少，國(guó)內(nèi)尚無(wú)臨床研究。本文納入文獻(xiàn)雖均屬于高質(zhì)量研究，但文獻(xiàn)數(shù)及樣本量偏少，影響結(jié)論的可靠性。文獻(xiàn)存在地域差異，患兒年齡結(jié)構(gòu)差異，手術(shù)類(lèi)型不同，用藥時(shí)間和劑量差異，結(jié)局評(píng)價(jià)量表不同等問(wèn)題，存在一定臨床及方法學(xué)異質(zhì)性，因此須謹(jǐn)慎對(duì)待本文結(jié)論。

綜上所述，褪黑素作為術(shù)前用藥可預(yù)防七氟醚全麻患兒圍術(shù)期躁動(dòng)的發(fā)生，但其效果并不優(yōu)于咪達(dá)唑侖。

［1］ Sikich N, Lerman J． Development and psychometric evaluation of pediatric anesthesia-emergence delirium scale． Anesthesiology, 2004, 100(5):1138-1145．

［2］ Silva LM,Braz LG,Modolo NS．Emergence agitation in pediatric anesthesia: current features．J Pediatr,2008,84(2):107-113．

［3］ Veyckemans F．Excitation phenomena during sevoflurane anaesthesia in children．Curr Opin Anaesthesiol,2001,14(3):339-343．

［4］ McCann M,Kain Z．Management of preoperative anxiety in children:An update．Anesth Analg,2001,93(1):98-105．

［5］ Samarkandi A,Naguib M,Riad W,et al．Melatonin vs．midazolam premedication in children: a double-blind,placebo-controlled study．Eur J Anaesthesiol,2005,22(3):189-196．

［6］ Kain ZN,MacLaren JE,Herrmann L,et al．Preoperative melatonin and its effects on induction and emergence in children undergoing anesthesia and surgery．Anesthesiology,2009,111(1):44- 49．

［7］ ?zcengiz D, Y Gunes, O Ozmete． Oral melatonin, dexmedetomidine, and midazolam for prevention of postoperative agitation in children．J Anesth,2011,25(2):184-188．

［8］ Khalifa OSM,Hassanin AAM．Melatonin,ketamine and their combination in half doses for management of sevoflurane agitation in children undergoing adenotonsillectomy．Egypt J Anaesth,2013,29(4):337-341．

［9］ Woodforth IJ, Hicks RG, Crawford MR, et al． Electroencephalographic evidence of seizure activity under deep sevoflurane anesthesia in a nonepileptic patient．Anesthesiology,1997, 87(6): 1579-1582．

［10］ Artemiou P,Bily B,Rabajdova MB,et al．Melatonin treatment in the prevention of postoperative delirium in cardiac surgery patients． Kardiochir Torakochirurgia Pol,2015,12(2):126-133．

［11］ Sultan SS． Assessment of role of perioperative melatonin in prevention and treatment of postoperative delirium after hip arthroplasty under spinal anesthesia in the elderly． Saudi J Anaesth, 2010, 4(3):169-173．

［12］ Ohta T,Murao K,Miyake K,et al．Melatonin receptor agonists for treating delirium in elderly patients with acute stroke．J Stroke Cerebrovasc Dis,2013,22(7):1107-1110．

［13］ Zhang C, Li J, Zhao D． Prophylactic midazolam and clonidine for emergence from agitation in children after emergence from sevoflurane anesthesia: a meta-analysis． Clin Ther, 2013, 35(10): 1622-1631．

［14］ Naguib M,Samarkandi AH．Premedication with melatonin: a double-blind, placebo-controlled comparison with midazolam．Br J Anaesth,1999,82(6):875-880．

［15］ B Kücükakin,J Lykkesfeldt,HJ Nielsen,et al．Utility of melatonin to treat surgical stress after major vascular surgery - a safety study．J Pineal Res,2008,44(4):426-431．

［16］ Gitto E,Reiter RJ,Amodio A,et al．Early indicators of chronic lung disease in preterm infants with respiratory distress syndrome and their inhibition by melatonin．J Pineal Res,2004,36(4):250 -255．

［17］ Yu Sun,Yi Lu,Yan Huang．Is dexmedetomidine superior to midazolam as a premedication in children? A meta-analysis of randomized controlled trials．Paediatr Anaesth,2014,24(8):863-74．

Objective To meta-analyze the effectiveness of melatonin premedication in prevention of emergence agitation in children after sevoflurane anesthesia. Methods Such databases as Pubmed，Cochrane，Embase，WanFang，VIP，CNKI Date were searched for randomized controlled trials （RCTs） about the effectiveness of melatonin premedication in prevention of emergence agitation in children after sevoflurane anesthesia. Two reviewers independently extracted data and assessed methodological quality. Then，meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software. Results Four studies involving 508 patients were finally included. A random-effects model showed that compared with placebo，melatonin could reduce the occurrence of emergence agitation （RR 0.31，95% CI 0.16～0.60）. Compared with midazolam，there was no statistically difference in melatonin group （RR 0.50，95% CI 0.20～1.24）. Subgroup analysis showed that compared with midazolam，the effect of melatonin was signifcantly correlated with the dose. The effect of high dose melatonin on emergence agitation was better than that of midazolam（RR 0.21，95% CI 0.05～0.88）. The effect of lower dose melatonin were not found signifcant different from midazolam（RR 0.32，95% CI 0.09 ～1.20；RR 1.19，95% CI 0.46～3.10）. Conclusions Melatonin premedication could effectively prevent emergence agitation in children after sevofurane anesthesia. The effect of melatonin was not better than that of midazolam.

Melatonin Premedication Children Emergence agitation Meta-analysis

310014 浙江省人民醫(yī)院麻醉科

*通信作者