王佳君 宋聰穎 楊宏寬 高佳雨 劉賢忠 陳 芳?

·臨床研究·

五種鉑類化療方案一線治療晚期NSCLC的隨機療效觀察

王佳君 宋聰穎 楊宏寬 高佳雨 劉賢忠 陳 芳?

目的 觀察五種含鉑化療方案治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的療效和安全性。方法 300例晚期NSCLC患者隨機分為5組，分別予NP（長春瑞濱+順鉑）、TP（紫杉醇+順鉑）、GP（吉西他濱+順鉑）、DP（多西他賽+順鉑）、AP（培美曲塞+順鉑）方案治療，比較五種方案的療效性和安全性。結(jié)果 NP、TP、GP、DP、AP組患者的有效率（RR）分別為38.3%、31.7%、55.0%、43.4%、45.0%，5組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。同組內(nèi)的組織學(xué)類型、性別、年齡、吸煙、分期方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。5組患者總有效率在組織學(xué)類型、性別、年齡、吸煙等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但在分期上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。5組的無疾病進展生存期（PFS）分別為（6.0±0.3）、（6.3±0.4）、（6.4±0.4）、（6.8±0.3）、（6.4±0.2）個月，總生存期（OS）分別是（11.6±1.4）、（11.5±1.5）、（12.2±1.6）、（11.7±1.5）、（11.9±1.5）個月，1年生存率分別為36.7%、38.3%、41.7%、40.0%、38.3%，2年生成率分別為18.3%、18.3%、21.7%、18.3%、18.3%，3年生存率分別為10.0%、8.3%、10.0%、8.3%、8.3%，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。不良反應(yīng)方面，5種方案在骨髓抑制方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但NP、TP、GP、DP、AP分別有較高的惡性嘔吐、肝功能受損、腎功能受損、頭痛頭暈和脫發(fā)的發(fā)生率，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Cox回歸的多因素分析下，發(fā)現(xiàn)年齡和分期是患者死亡的預(yù)后因素。結(jié)論 5種方案治療NSCLC療效類似，不良反應(yīng)發(fā)生率不同，可以根據(jù)患者自身不同情況而選擇較為合適的方案進行治療。同時發(fā)現(xiàn)年齡和分期是晚期NSCLC患者死亡的預(yù)后因素。

順鉑 化療 肺腫瘤 非小細胞肺癌 療效性 安全性 鉑類

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率逐年增加，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的85%，1年生存率＜15%，5年生存率更差［1-2］。NSCLC診斷時多屬中晚期，此時化療是主要的治療手段。為探討常用含鉑方案治療NSCLC的療效和安全性之間的差異，本資料總結(jié)了5種常用含鉑化療方案一線治療晚期NSCLC的療效和安全性，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取浙江省中醫(yī)院2005年6月至2012年6月住院的NSCLC患者300例，均經(jīng)病理確診。其中男202例，女98例；年齡40～86歲，中位年齡62歲；腺癌159例，鱗癌103例，腺鱗癌22例，細支氣管肺泡癌12例，大細胞癌4例；其中Ⅲ期211例，Ⅳ期89例。300例晚期NSCLC患者隨機分為5組，分別予NP（長春瑞濱+順鉑）、TP（紫杉醇+順鉑）、GP（吉西他濱+順鉑）、DP（多西他賽+順鉑）、AP（培美曲塞+順鉑）方案治療。5組患者年齡、性別、組織學(xué)類型等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 病理確診為Ⅲ或Ⅳ期NSCLC，KPS評分≥60分，ECOG評分≤2分，預(yù)計生存期≥3個月，無化療禁忌癥，未進行放療或手術(shù)治療。血常規(guī)、心肝腎功能、心電圖均正常，無栓塞史，無抗凝藥物治療史，無不可控制的高血壓，無明顯心臟疾病，距上次治療＞4周。均有客觀的可測量病灶。

1.3 治療方案 用隨機數(shù)字表對患者進行隨機分組。NP：長春瑞濱25mg/m2，靜脈滴注，第1、8天；順鉑75mg/m2，靜脈滴注，第1天。TP：紫杉醇135～175 mg/m2，靜脈滴注，第1天；順鉑75mg/m2，靜脈滴注，第1天。GP：吉西他濱1000～1250mg/m2，靜脈滴注，第1、8天；順鉑75mg/m2，靜脈滴注，第1天。DP：多西他賽75mg/m2，靜脈滴注，第1天；順鉑75mg/ m2，靜脈滴注，第1天。AP：培美曲塞500mg/m2，靜脈滴注，第1天；順鉑75mg/m2，靜脈滴注，第1天。以上方案均是21d為1個周期，且每種方案治療≥4個周期。

1.4 療效及不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn) 近期療效按RECIST3.0版評價標(biāo)準(zhǔn)進行評價。完全緩解（CR）：腫瘤完全消失，持續(xù)4周。部分緩解（PR）：病灶縮?。?0%，持續(xù)4周。病情穩(wěn)定（SD）：病灶縮?。?0%或＜未達25%。病情進展（PD）：病灶增大＞25%或出現(xiàn)新的病灶。有效率（RR）為CR+PR。每個周期按美國國立癌癥研究所通用毒性評價標(biāo)準(zhǔn)NCI-CTC3.0進行毒性反應(yīng)評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。計數(shù)資料采用χ2檢驗或t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。COX回歸采用單因素聯(lián)合多因素進行死亡的預(yù)后分析。

2 結(jié)果

2.1 近期療效 NP、TP、GP、DP、AP組患者的RR分別為38.3%、31.7%、55.0%、43.4%、45.0%，5組間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。NP組內(nèi)＜70歲及≥70歲RR，男女RR，腺癌、鱗癌與其他類型癌RR，Ⅲ期和Ⅳ期RR，吸煙和不吸煙RR，以上方面的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），其余TP、GP、DP、AP組內(nèi)也有同樣情況。此外，總體上，＜70歲及≥70歲總RR分別為41.5%和44.1%，男性和女性總RR分別為41.6%和44.9%，腺癌和鱗癌總RR分別為48.4%和44.7%，吸煙不吸煙總RR分別為41.0%和46.7%，以上方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而Ⅲ期和Ⅳ期總RR分別為46.9%和32.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）。NP、TP、GP、DP、AP組患者的疾病控制率（DCR）分別是78.3%、85.0%、81.7%、86.7%、83.3%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1、2。

表1 五種方案的有效率的具體比較（n）

表2 五種方案的近期療效比較（n）

2.2 遠期療效 遠期療效包括PFS、OS、1年、2年、3年生存率。5組的PFS分別為（6.0±0.3）、（6.3±0.4）、（6.4±0.4）、（6.8±0.3）、（6.4±0.2）個月，OS分別是（11.6±1.4）、（11.5±1.5）、（12.2±1.6）、（11.7±1.5）、（11.9±1.5）個月，1年生存率分別為36.7%、38.3%、41.7%、40.0%、38.3%，2年生成率分別為18.3%、18.3%、21.7%、18.3%、18.3%，3年生存率分別為10.0%、8.3%、10.0%、8.3%、8.3%，5組患者的PFS、OS、1年、2年、3年生存率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.3 不良反應(yīng) NP、TP、GP、DP、AP組的骨髓抑制發(fā)生率分別為33.3%、41.7%、50.0%、48.3%、51.7%，組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。惡心嘔吐發(fā)生率分別為65.0 %、33.3%、35.0%、38.3%、28.3%，其中NP組較其他4組有更高的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其余4組的組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。肝功能受損發(fā)生率分別為11.7%、38.3%、20.0%、15.0%、8.3%，其中TP組較其他4組有更高的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其余4組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。腎功能受損發(fā)生率分別為20.0%、18.3%、41.7%、21.7%、15.0%，其中GP組較其他4組有更高的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其余4組的組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。5組的頭痛頭暈發(fā)生率分別為21.7%、20.0%、13.3%、48.3%、21.7%，其中DP組較其他4組有更高的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其余4組的組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。5組的脫發(fā)發(fā)生率分別為3.3%、6.7%、9.9%、8.3%、25.0%，其中AP組較其他4組有更高的發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其余4組的組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。其他方面如神經(jīng)毒性、心血管度毒性、疲勞乏力等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 Cox風(fēng)險模型下的預(yù)后 對晚期NSCLC患者總病死率的Cox單因素聯(lián)合多因素分析，發(fā)現(xiàn)組織學(xué)類型、性別、吸煙和治療方式均不是其預(yù)后因子（P均＞0.05），而僅年齡和分期是其預(yù)后因素（分別為P＜0.001和P=0.002），年齡＜70歲和Ⅲ期分別能降低52%和66%的死亡風(fēng)險。

3 討論

晚期NSCLC的生存率較低，化療能明顯改善生存期及生活質(zhì)量，而含鉑雙藥化療則是標(biāo)準(zhǔn)的晚期NSCLC一線化療方案［2-3］。5種化療藥物是通過不同機制而達到治療腫瘤的效果。長春瑞濱主要通過破壞微管蛋白-微管系統(tǒng)，促進微管解聚而阻止有絲分裂，從而抑制腫瘤的增殖。紫杉醇結(jié)合細胞微管而阻止微管解聚，抑制細胞有絲分裂，從而抑制腫瘤生長。吉西他濱主要通過產(chǎn)生雙氟三磷酸脫氧胞苷和雙氟二磷酸脫氧胞苷而抑制核苷酸還原酶活性，作用于DNA合成的S期，致使細胞凋亡而抑制腫瘤生長。多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，以干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能的微管網(wǎng)絡(luò)的方式而起到抗腫瘤作用。培美曲塞則主要影響嘧啶和嘌呤的合成，阻止細胞復(fù)制，使細胞分裂停止于S期，達到抗腫瘤的效應(yīng)。

5種化療方案一線治療晚期NSCLC方面，盡管國內(nèi)外已進行了相關(guān)的大量研究，卻不盡相同，尤其是在RR方面［4-6］。本研究中，5種含鉑一線化療方案（NP、TP、GP、DP、AP）治療晚期NSCLC的RR分別為38.3%、31.7%、55.0%、43.4%、45.0%。PFS分別為（6.0±0.3）、（6.3±0.4）、（6.4±0.4）、（6.8±0.3）、（6.4±0.2）個月，OS分別是（11.6±1.4）、（11.5±1.5）、（12.2±1.6）、（11.7±1.5）、（11.9±1.5）個月，1年生存率分別為36.7%、38.3%、41.7%、40.0%、38.3%，2年生成率分別為18.3%、18.3%、21.7%、18.3%、18.3%，3年生存率分別為10.0%、8.3%、10.0%、8.3%、8.3%。5組患者的RR、PFS、OS、1年、2年、3年生存率均與國內(nèi)外文獻報道的類似［6-7］，但組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。而不良反應(yīng)方面，5組方案在骨髓抑制方面無明顯差異，但NP、TP、GP、DP、AP方案分別有更高的惡性嘔吐、肝功能受損、腎功能受損、頭痛頭暈和脫發(fā)的發(fā)生率，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。此外，本研究采用Cox回歸的單因素聯(lián)合多因素對患者死亡風(fēng)險進行了分析，發(fā)現(xiàn)年齡和分期是其預(yù)后因子（P＜0.05），年齡＜70歲和Ⅲ期分別能降低52%和66%的死亡風(fēng)險。

RR的亞組分析方面，5種方案各自在性別、吸煙與否、年齡、分期、組織學(xué)類型方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?？傮w上，男與女、吸煙與不吸煙、＜70歲與≥70歲，腺癌及鱗癌與其他類型癌，這幾個方面的總RR差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但Ⅲ期和Ⅳ期RR方面差異卻有統(tǒng)計學(xué)意義（RR分別為46.9%和32.6%，P=0.002）。

總之，5種一線化療方案治療晚期NSCLC的療效類似，不良反應(yīng)發(fā)生率各有不同，因此晚期NSCLC患者可根據(jù)自身不同的情況選擇較為合適的方案。同時發(fā)現(xiàn)年齡和分期是晚期NSCLC患者死亡的預(yù)后因素。

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Objective To observe the effcacy and security of fve on advanced nonsmall-cell lung cancer. Methods Three hundreds NSCLC patients were randomed into fve groups，and were treated with NP（vinorelbine and cisplatin），TP（paclitaxel and cisplatin），GP（gemcitabine and cisplatin），DP（docetaxel and cisplatin），AP（pemetrexed and cisplatin），respectively. The effcacy and safety of the fve regimens will be compared. Results The response rate of NP，TP，GP，DP，AP is 38.3%，31.7%，55.0%，43.4%，45.0%，respectively，there was no signifcant difference between the five groups（P＞0.05）. According to response rate，There was no significant difference in histological type，gender，age，smoking，staging in the same group（P＞0.05）. The response rate of overall five groups is not significant in in histological type，gender，age，smoking（P＞0.05），where there is signifcant difference in staging（P＞0.05）. The progression free survival of NP，TP，GP，DP，AP is（6.0±0.3）、（6.3±0.4）、（6.4±0.4）、（6.8±0.3）、（6.4±0.2）months，respectively. The overall survival of NP，TP，GP，DP，AP is（11.6±1.4）、（11.5±1.5）、（12.2±1.6）、（11.7±1.5）、（11.9±1.5）months，respectively. The one year rate of NP，TP，GP，DP，AP is 36.7%，38.3%，41.7%，40.0%，38.3%，respectively. The second year rate of NP，TP，GP，DP，AP is 18.3%，18.3%，21.7%，18.3%，18.3%，respectively. The third year rate of NP，TP，GP，DP，AP is 10.0%，8.3%，10.0%，8.3%，8.3%，respectively. There was no signifcant difference in progression free survival，overall survival，one year rate，second year rate and third year rate（P＞0.05）. Considering toxicity，there was no signifcant difference in bone marrow suppression，but NP，TP，GP，DP，AP appears the larger incidence of vomiting，liver function，renal function，headache，dizziness and alopecia，respectively，the all differences were signifcant（P＜0.05）. Cox regression analysis for multivariate showed that age and stage were prognostic factors for death in patients.Conclusions Effcacy of fve schemes is similar，but the incidence of adverse reaction is different，so which scheme is better according to differene of patients themselves. What’s more，we found that age and staging are the predictor of mortality of advanced non-small cell lung cancer.

Cisplatin Chemotherapy Lung neoplasms non-small cell lung cancer Effcacy Security Platinum

國家自然科學(xué)基金青年項目（81302934）；浙江省科技廳錢江人才計劃（2012R10063）；浙江省衛(wèi)生廳醫(yī)藥衛(wèi)生科技計劃項目（2013KYA140）

310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)（王佳君 宋聰穎 楊宏寬高佳雨）

315336 浙江省寧波市杭州灣醫(yī)院呼吸科（劉賢忠）

310006 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院肺功能室（陳芳）

*通信作者