黃東彬，管靜

南方醫(yī)科大學(xué)附屬江門市人民醫(yī)院腫瘤科，廣東 江門 529000

龍葵承氣湯對原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后肝纖維化指標(biāo)及免疫功能的影響

黃東彬，管靜

南方醫(yī)科大學(xué)附屬江門市人民醫(yī)院腫瘤科，廣東 江門 529000

目的：觀察龍葵承氣湯對原發(fā)性肝癌肝動脈栓塞化療（TACE）術(shù)后患者肝纖維化指標(biāo)及免疫功能的影響。方法：將入院病例分為治療組22例和對照組18例。治療組予常規(guī)TACE、護(hù)肝治療加龍葵承氣湯，對照組以常規(guī)TACE與護(hù)肝治療。2組均以4周為1療程，觀察3療程。觀察2組治療前后的肝纖維化指標(biāo)、T淋巴細(xì)胞亞群及自然殺傷（NK）細(xì)胞的變化。結(jié)果：治療后，治療組透明質(zhì)酸（HA）較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；肝膽酸（CG）、三型前膠原肽（PC3）、層黏蛋白（LN）較治療前升高不明顯或略下降，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。對照組CG、HA、PC3、LN較治療前均有升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對照組CG、HA、PC3、LN值均高于治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，治療組NK細(xì)胞、CD4+/CD8+均較治療前增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；而對照組NK細(xì)胞治療前后變化不大，CD4+/CD8+則較治療前下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療組NK細(xì)胞、CD4+/CD8+與對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：在TACE基礎(chǔ)上聯(lián)合使用龍葵承氣湯治療原發(fā)性肝癌患者，可起到抗肝纖維化、提高患者細(xì)胞免疫功能的作用，可能對延長患者的遠(yuǎn)期生存有一定意義。

原發(fā)性肝癌（PLC）；肝動脈栓塞化療（TACE）；肝纖維化；龍葵承氣湯

原發(fā)性肝癌(PLC)指原發(fā)于肝細(xì)胞或膽管上皮的惡性腫瘤。本病惡性程度高，疾病早期常缺乏特異性的癥狀，故早期發(fā)現(xiàn)比例低、預(yù)后差。目前，早期手術(shù)切除雖然是PLC的最佳治療手段，但由于很大比例的PLC患者在確診時(shí)已屬中晚期或合并有肝臟功能障礙，故在確診時(shí)80%左右的患者失去手術(shù)機(jī)會。肝動脈栓塞化療(TACE)是目前應(yīng)用較廣泛的姑息治療方法，近期療效肯定，但會導(dǎo)致正常肝組織的損傷，加重肝硬化[1]，引起肝儲備功能下降及進(jìn)行性的肝功能衰竭，嚴(yán)重影響病情控制及患者的生活質(zhì)量、生存時(shí)間。探索行之有效的抗纖維化方法一直為臨床醫(yī)師所關(guān)注，中藥配合介入治療在減輕肝組織損害方面的作用已被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)同。為尋求有效的抗肝纖維化的方法，筆者研究了龍葵承氣湯對肝癌介入治療后患者肝纖維化指標(biāo)及免疫功能的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 按照《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》明確診斷為原發(fā)性肝癌；肝功能Child分級為A級或B級；預(yù)計(jì)生存時(shí)間在3月以上；術(shù)前患者無嚴(yán)重肝、腎、心、肺、腦疾病，符合肝癌介入治療的適應(yīng)證。中醫(yī)臨床辨證參照《臨床中醫(yī)腫瘤學(xué)》，辨證屬肝火瘀血者；患者知情同意。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①妊娠及哺乳期婦女；②合并有心、腦血管與肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾??；③依從性差者；④肝功能Child分級為C級，或預(yù)計(jì)生存時(shí)間在3月以下。

1.3 一般資料 觀察病例來源于2012年8月—2014年12月于本院住院的40例患者，按隨機(jī)抽樣分為治療組與對照組。治療組22例，男18例，女4例；年齡46～72歲，平均(50.70±3.2)歲；原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌20例，膽管細(xì)胞癌2例。對照組18例，男15例，女3例；年齡45～67歲，平均(48.8±3.5)歲；原發(fā)性肝細(xì)胞性肝癌15例，膽管細(xì)胞癌3例。2組性別、年齡等資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2 治療方法

2.1 對照組 單純給予TACE介入常規(guī)治療，采用氟尿嘧啶(5-Fu)、奧沙利鉑(L-OHP)、吡柔比星(THP)經(jīng)超選擇動脈灌注化療、碘化油栓塞，4周后再使用1次，每次為1療程，觀察期為3療程。同時(shí)給予護(hù)肝治療(門冬氨酸鳥氨酸注射液)。

2.2 治療組 在介入常規(guī)治療前2天開始服用龍葵承氣湯，基本方：鮮龍葵果30 g，厚樸、枳實(shí)、白芍、柴胡各12 g，大黃10 g，甘草8 g，并隨癥加減，每天1劑，于飯后30 min服下。服用至術(shù)后5天。4周后再使用1次，每次為1療程，觀察期為3療程。治療同時(shí)給予護(hù)肝治療。護(hù)肝治療與介入常規(guī)治療同對照組。

3 觀察指標(biāo)與統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3.1 觀察指標(biāo) 觀察2組患者治療前后的血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)(放射免疫法)。血清肝纖維化4項(xiàng)指標(biāo)為：肝膽酸(CG)，正常參考值＜1.43 μg/mL；透明質(zhì)酸(HA)，正常參考值＜100 ng/mL；三型前膠原肽(PC3)，正常參考值＜120 μg/L；層粘蛋白(LN)，正常參考值＜130 ng/mL。觀察治療前后細(xì)胞免疫T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+和自然殺傷(NK)細(xì)胞的變化(放射免疫法)。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)分析軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05時(shí)認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 治療結(jié)果

4.1 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 見表1 。治療后，治療組HA較治療前下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；CG、PC3、LN較治療前升高不明顯或略下降，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。對照組CG、HA、PC3、LN較治療前均有升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。對照組CG、HA、PC3、LN值均高于治療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較()

表1 2組治療前后肝纖維化指標(biāo)比較()

與治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P< 0.05

組別治療組對照組時(shí)間治療前治療后治療前治療后CG(μg/mL) 9.91±7.72 7.20±2.58②8.56±2.93 17.00±9.46①HA(ng/mL) 226.05±74.83 151.83±40.02①②217.47±134.76 303.60±91.30①PC3(μg/L) 86.82±9.93 94.22±14.98②88.86±11.36 168.50±45.86①LN(ng/mL) 105.46±36.92 93.67±12.71②102.72±16.62 122.67±31.59①

4.2 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞比較見表2 。治療后，治療組NK細(xì)胞、CD4+/CD8+均較治療前增高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；而對照組NK細(xì)胞治療前后變化不大，CD4+/CD8+則較治療前下降，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療組NK細(xì)胞、CD4+/CD8+與對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

5 討論

PLC是我國最為常見的惡性腫瘤。對于不能根治切除的肝癌，TACE已成為非手術(shù)治療的首選方法，但是化療栓塞引起的肝臟損害不容忽視。雖然在TACE治療中，碘油-化療藥混懸劑大部分隨血流通過“虹吸作用”選擇性進(jìn)入腫瘤組織，但非癌區(qū)肝組織同樣可以吸收碘油-化療藥混懸劑，合并肝硬化者更明顯[2]。文獻(xiàn)[3]報(bào)道肝癌患者在TACE治療后腫瘤本身得到了有效控制，而臨床肝硬化癥狀和體征逐漸加重，部分患者并非死于腫瘤本身的發(fā)展，而死于肝硬變的并發(fā)癥?？捉〉萚4]指出多次重復(fù)TACE治療加速了肝纖維化的發(fā)展，加重肝硬化，引起肝儲備功能下降及進(jìn)行性的肝功能衰竭。由此筆者認(rèn)識到，對肝癌TACE術(shù)后患者加強(qiáng)抗肝纖維化顯得尤為重要。

表2 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞比較()

表2 2組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群和NK細(xì)胞比較()

與治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P< 0.05

指標(biāo)CD 4+CD 8+CD 4+/CD 8+N K細(xì)胞治療組 對照組治療前25.82±1.46 24.27±1.24 1.33±0.14 21.29±1.83治療后32.52±1.57 25.18±0.96 1.57±0.25①②27.67±0.69①②治療前27.95±1.49 24.84±1.06 1.15±0.37 23.52±2.88治療后35.55±1.14 27.10±0.71 1.05±0.09 24.42±2.25

肝癌介入術(shù)后多伴見腹脹腹痛、便秘、發(fā)熱等陽明病證表現(xiàn)，偏“瘀”、偏“熱”，本研究參考《傷寒論》陽明腑實(shí)證治療法則，施以由小承氣湯加龍葵果化裁而來的龍葵承氣湯，該方由龍葵果、大黃、厚樸、枳實(shí)、赤芍、柴胡、甘草組成。已有藥理學(xué)研究證明龍葵具有抗癌成分，有明顯的細(xì)胞毒作用和抗核分裂作用[5]，有助于癌癥的治療、防止轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。大黃瀉熱通便，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明其有效成分姜黃素對肝纖維化有治療作用[6]；柴胡疏肝清熱，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明其能直接抑制金屬蛋白酶組織抑制物-1(TIMP-1)進(jìn)行抗纖維化治療，還能夠?qū)Ω渭?xì)胞起到保護(hù)作用[7]；赤芍行瘀止痛，能有效抑制細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的沉積并且加快其降解速度，達(dá)到抗纖維化的目的[8]，配以厚樸行氣散滿，枳實(shí)破氣消痞。諸藥合用，起到扶正驅(qū)邪、柔肝理氣的作用。

關(guān)于血清肝纖維化指標(biāo)CG、HA、PC3、LN對診斷肝纖維化的意義已多有報(bào)道，本研究未行組織病理學(xué)對照檢查，但血清肝纖維化指標(biāo)反映肝纖維化的病理變化是一致的，其中HA是最敏感的篩選肝纖維化、肝硬化的指標(biāo)，LN、PC3與肝纖維化分級呈正相關(guān)[9]。本研究結(jié)果表明加用龍葵承氣湯對抗介入治療所致的肝纖維化有一定作用，對防治肝臟進(jìn)一步轉(zhuǎn)向肝硬化有積極作用。

機(jī)體抗腫瘤效應(yīng)中，細(xì)胞免疫起主導(dǎo)作用，體液免疫僅在某些情況下起協(xié)同作用。機(jī)體的細(xì)胞免疫由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，因此評估患者的T淋巴細(xì)胞亞群對判斷預(yù)后和療效極其重要。PLC患者的細(xì)胞免疫機(jī)能低下，表現(xiàn)為輔助性T淋巴細(xì)胞CD4+減少、CD4+/CD8+比值降低[10]，CD4+/CD8+比值能直接反映患者的細(xì)胞免疫水平。NK細(xì)胞是外周血中除T、B細(xì)胞之外的一類重要的淋巴細(xì)胞，參與機(jī)體的細(xì)胞免疫，對抗腫瘤和機(jī)體自身免疫功能的調(diào)節(jié)發(fā)揮了重要作用。本研究結(jié)果顯示，治療后，治療組NK細(xì)胞、CD4+/CD8+比值與治療前比較均顯著增加，提示龍葵承氣湯具有良好的免疫調(diào)節(jié)作用，可明顯提高機(jī)體的免疫功能。

綜上所述，在TACE基礎(chǔ)上聯(lián)合使用龍葵承氣湯治療PLC患者，可起到抗肝纖維化、提高患者細(xì)胞免疫功能的作用，可能對延長患者的遠(yuǎn)期生存有一定意義。筆者將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量并隨訪患者生存期以進(jìn)一步研究。

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（責(zé)任編輯：吳凌）

ClinicalObservationsofLongkuiChengqitang on LiverFibrosisIndexesand Immunologic Function of Patients with Primary Liver Cancer after TACE

HUA NG Dongbin，GUAN Jing

Objective：To observe the effect of LongkuiChengqitang on hepatic fibrosis indexes and immunologic function of patients with primary liver cancer after transcatheter hepatic arterial chemoembolization(TACE).Methods：The patients were divided into 2 groups，22 cases in the treatment group and 18 cases in the control group.The patients in the treatment group were treated with conventionalTACE，liver-protecting therapy added by LongkuiChengqitang；the patients in the control group were treated with conventional TACE and liver-protecting therapy.Regarding 4 weeks as one treatment course in 2 groups，observed results after 3 treatment courses.Observe the changes of liver fibrosis indexes，Tachroacyte subgroup and NKcells of 2 groups after treatment.Results：After treatment，hyaluronic acid(HA)in the treatment group was decreased，as comparing with that before treatment，differences being significant(P＜0.05)；serum chileglycine(CG)，TypeⅲProcollagen Peptide(PC3) and laminin(LN)were improved slightly(P＞0.05).The levels of CG，HA，PC3 and LN in the controlgroup were all increased，as comparing with those before treatment，differences being significant(P＜0.05).The levels of CG，HA，PC3 and LN in the control group were all higher than those in the treatment group(P＜0.05).After treatment，the levels of NKcells and CD4+/CD8+in the treatment group were all higher than those before treatment(P＜0.05)；while the levels of NKcells and CD4+/CD8+in the control group were changed slightly(P＞0.05).Comparing the levels of NK cells and CD4+/CD8+between the two groups，difference was significant(P＜0.05).Conclusion：The application of Longkui Chengqi tang on treating patients with primary liver cancer on the basis of TACE can play an important role of anti-liver fibrosis and improving cells immunologic function of patients，which is significant on extending long-dated survivalof patients.

Primary liver cancer(PLC)；Transcatheter hepatic arterial chemoembolization(TACE)；Liver fibrosis；Longkui Chengqitang

R735.7

A

0256-7415（2016）05-0211-03

10.13457/j.cnki.jncm.2016.05.081

2016-01-23

廣東省中醫(yī)藥局建設(shè)中醫(yī)藥強(qiáng)省立項(xiàng)資助課題（20131079）

黃東彬（1981-），男，副主任中醫(yī)師，研究方向：腫瘤介入、中醫(yī)藥治療。