莊莉，屠振華，王卓軼，章茫里，張珉，王偉林，鄭樹森

肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)患者生存的危險(xiǎn)因素分析

莊莉，屠振華，王卓軼，章茫里，張珉，王偉林，鄭樹森

目的分析肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)患者生存的危險(xiǎn)因素。方法回顧性分析99例肝癌接受肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移患者的生存預(yù)后及影響因素。所有患者移植術(shù)前均合并乙型肝炎病毒感染。生存分析包括移植術(shù)后總體生存（OS）和帶瘤生存（SWT）分析。結(jié)果本組患者隨訪時(shí)間3.9～71.5個(gè)月，平均19.8個(gè)月。1、2及3年OS為68.8%、39.1%及34.4%。1、2及3年SWT為53.0%、28.6%及26.8%。影響OS和SWT的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素包括移植術(shù)前非手術(shù)治療（>2次）（= 3.23，＜0.01）、移植術(shù)后腫瘤多發(fā)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移（=2.457，＜0.05）、移植肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)（=3.52，＜0.01）和索拉非尼治療（=0.31，＜0.01）。結(jié)論術(shù)前合并乙型肝炎的肝癌肝移植術(shù)后患者、腫瘤多發(fā)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移及肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。手術(shù)切除或局部抗腫瘤治療聯(lián)合索拉非尼治療能夠有效改善肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)患者的生存情況。

肝腫瘤；癌；肝移植；復(fù)發(fā)

肝細(xì)胞性肝癌（HCC）目前已經(jīng)成為世界上第七高發(fā)的腫瘤，腫瘤相關(guān)死亡率也已經(jīng)攀升至第3位。肝移植（LT）手術(shù)能夠在移除腫瘤同時(shí)也根治乙型肝炎肝硬化等基礎(chǔ)肝病[1]。由于免疫抑制治療，移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移往往比肝臟部分切除術(shù)后更為常見[2]。研究認(rèn)為，肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)患者接受積極的抗腫瘤綜合治療往往可以獲得生存獲益。有研究認(rèn)為手術(shù)切除肝內(nèi)外腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移灶，全身化療等治療手段可以改善患者生存[3]。報(bào)道發(fā)現(xiàn)，外科手術(shù)聯(lián)合系統(tǒng)化療，或靶向治療等抗腫瘤的綜合治療針對(duì)部分患者具有良好的療效[4]。本研究旨在分析HCC患者LT后腫瘤復(fù)發(fā)患者生存的危險(xiǎn)因素，報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2007年1月至2014年6月浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝移植中心收治的因乙型肝炎合并HCC接受LT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者99例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）LT術(shù)前受體符合杭州標(biāo)準(zhǔn)（累計(jì)腫瘤直徑≤8cm，或累計(jì)腫瘤直徑＞8 cm，但術(shù)前血清甲肝蛋白≤400 ng/ml且腫瘤組織學(xué)分級(jí)為高或中分化）；（2）年齡＞18歲；（3）術(shù)前合并乙型肝炎；（4）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況ECOG評(píng)分為0～2分；（5）骨髓、腎臟及移植肝功能正常；（6）LT術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移接受手術(shù)局部切除，局部區(qū)域治療[經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞（TACE）、射頻消融（RFA）及經(jīng)皮無水乙醇注射（PEI）]，標(biāo)準(zhǔn)治療方案的索拉非尼（HCC復(fù)發(fā)后1個(gè)月內(nèi)開始服用，用藥時(shí)間至少3個(gè)月）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）受者術(shù)后死于非HCC相關(guān)的并發(fā)癥；（2）LT術(shù)前接受索拉非尼治療或術(shù)后預(yù)防性治療，或非標(biāo)準(zhǔn)方案應(yīng)用；（3）接受預(yù)防性或治療性全身化療的患者。

1.2LT術(shù)后管理與隨訪

1.2.1免疫抑制方案及抗乙肝病毒治療

LT術(shù)圍手術(shù)期免疫抑制方案包括他克莫司（FK506）、霉酚酸酯（MMF）、巴利昔單抗和糖皮質(zhì)激素（術(shù)中1000mg）。ABO血型不合肝移植則加用利妥昔單抗 [375 mg/m2體表面積（BSA）]和免疫球蛋白。術(shù)后2個(gè)月時(shí)若患者粒細(xì)胞水平正常且無高脂血癥和蛋白尿等，則將FK506轉(zhuǎn)換為mTOR抑制劑（雷帕霉素），若粒細(xì)胞減少（＜ 1.3×10E3/l）或嚴(yán)重腹瀉則停用MMF。乙型肝炎復(fù)發(fā)的抗病毒治療方案為拉米夫定聯(lián)合低劑量乙肝免疫球蛋白。

1.2.2隨訪和 LT術(shù)后HCC綜合治療

HCC復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)包括影像學(xué)檢查[超聲、CT、MRI，ECT，PET-CT）以及甲胎蛋白（AFP）水平監(jiān)測(cè)。本組患者隨訪時(shí)間3.9 ～71.5個(gè)月，平均19.8個(gè)月。LT術(shù)后所有HCC復(fù)發(fā)患者若存在手術(shù)指征則行手術(shù)治療，無手術(shù)指征則接受積極的介入治療，如TACE、RFA及PEI等。索拉非尼治療的起始劑量為400mg/次，2次/d；在肝功能異常的患者中為200mg/次，2次/d，耐受良好則2～4周后增加至400 mg/次，2 次/d。患者出現(xiàn)中度不良反應(yīng)則減量服用，不良反應(yīng)緩解后恢復(fù)劑量，若出現(xiàn)重度不良反應(yīng)，則中斷治療直到不良反應(yīng)緩解為0～1級(jí)，之后則永久減量治療[5]。

1.3統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)采用SPSS13.0軟件進(jìn)行分析。生存情況分析包括LT術(shù)后帶瘤生存期（SWT）和總體生存期（OS）。采用 Kaplan-Meier方法計(jì)算生存曲線。用對(duì)數(shù)秩和檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸進(jìn)行多因素分析。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1隨訪情況本組患者術(shù)前均合并乙型肝炎病毒感染，男89例，女10例。LT術(shù)前26例接受肝臟切除手術(shù)，18例接受2次或以上非手術(shù)治療（包括TACE、RFA 或PEI）。本組中12例接受了ABO血型不合LT術(shù)，5例出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，接受激素沖擊治療。9例患者出現(xiàn)乙型肝炎復(fù)發(fā)，6例出現(xiàn)了膽道并發(fā)癥，但無一例發(fā)生血管并發(fā)癥。72例術(shù)后接受FK506抗排斥治療，其中22例切換為Rap。所有患者均接受免疫抑制治療并接受濃度監(jiān)測(cè)以實(shí)現(xiàn)免疫抑制劑治療劑量最小化。

隨訪中所有患者均發(fā)生了腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。HCC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移時(shí)患者年齡為26～68歲，平均48歲。26例為單個(gè)復(fù)發(fā)，包括肝內(nèi)（14例）和肝外（12例）。HCC復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移后，30例行手術(shù)切除。失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)的患者中，9例接受了2例次或以上的非手術(shù)治療，其中包括TACE（33例次）。49例患者接受手術(shù)或非手術(shù)治療時(shí)同期聯(lián)合索拉非尼治療。

2.2生存分析本組隨訪期間61例患者死亡。其中1、2及3年OS為68.8%、39.1%及34.4%。1、2及3年SWT為53.0%、28.6%及26.8%。

2.3OS及SWT的單因素及多因素危險(xiǎn)因素分析單因素分析發(fā)現(xiàn)影響 OS的危險(xiǎn)因素包括LT術(shù)前非手術(shù)治療（＞2次）、LT術(shù)后腫瘤多發(fā)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、移植肝內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)及索拉非尼治療。多因素分析結(jié)果提示LT術(shù)前非手術(shù)治療（＞2次）[=3.235，95%（1.718～6.09），＜0.01]、LT術(shù)后腫瘤多發(fā)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[=2.457，95%（1.183～5.099），=0.016）]、移 植 肝 內(nèi) 腫 瘤 復(fù) 發(fā)[=3.522，95%（1.845～6.722），＜0.01）及索拉非尼治療[=0.31，95%（0.179～0.536），＜0.01]是影響OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。對(duì) SWF的單因素和多因素分析也發(fā)現(xiàn)了相似的結(jié)果。

3　討論

采用LT術(shù)治療HCC，既切除了病灶，又切除了病肝，被認(rèn)為是一種理想的治療方式。米蘭標(biāo)準(zhǔn)的確立對(duì)于評(píng)估受者可能獲益具有重要意義。中國(guó)是肝癌大國(guó)，許多國(guó)內(nèi)研究認(rèn)為超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者，依據(jù)杭州標(biāo)準(zhǔn)同樣能獲得相當(dāng)?shù)闹委熜Чs65%的5年生存率和低復(fù)發(fā)率）[6]。積極的外科治療，包括手術(shù)切除[7]和局部治療將會(huì)對(duì)使生存獲益。本項(xiàng)研究中單因素分析表明，積極的外科處理能延長(zhǎng)移植后總體生存率（=0.028），但其并非是獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素（=0.497）。而且局部治療對(duì)總體生存率和SWT的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果表明對(duì)于晚期HCC，單純依靠外科手術(shù)或局部治療無法提高患者的生存時(shí)間。

本研究證實(shí)多個(gè)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移病灶及肝靜脈內(nèi)癌栓形成是影響總體生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。與單一轉(zhuǎn)移灶相比，多處復(fù)發(fā)代表了更為惡劣的生物學(xué)行為。肝內(nèi)復(fù)發(fā)病灶以及對(duì)于局部病灶的治療會(huì)損傷移植肝，最終導(dǎo)致移植肝失功，影響生存時(shí)間。

索拉菲尼通過抑制 RAS/RAF/ MEK/ERK信號(hào)通路以及 VEGF-2和PDGF受體的絡(luò)氨酸蛋白激酶活性發(fā)揮作用，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。以往研究表明[9]，索拉菲尼可以作為一線藥物使用，提高進(jìn)展期HCC患者的生存時(shí)間。個(gè)別小樣本臨床報(bào)告表明聯(lián)合使用索拉菲尼可以達(dá)到完全緩解[4]。研究表明索拉菲尼作為一種輔助治療手段，對(duì)于LT后再次出現(xiàn)的復(fù)發(fā)肝癌具有潛在獲益能力，尤其對(duì)超米蘭標(biāo)準(zhǔn)的部分病例[10]。本研究的結(jié)果同樣表明，對(duì)于這部分LT后復(fù)發(fā)的晚期患者，索拉菲尼能夠延長(zhǎng)生存時(shí)間。

雷帕霉素具有免疫抑制和抗增殖作用[11]。SRTR研究結(jié)果表明，CD25單克隆抗體誘導(dǎo)和基于雷帕霉素的維持治療方案可以延長(zhǎng)HCC患者LT術(shù)后的生存率[12]。但在本研究中，雷帕霉素使用沒有增加患者的生存率。分析原因，有限的樣本量可能影響結(jié)果的分析。

本研究證實(shí)，LT術(shù)前進(jìn)行局部治療是影響總體生存率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。局部治療包括TACE、RFA和PEI，可以促進(jìn)局部腫瘤壞死[13]。多種局部治療方式聯(lián)合使用也可用于LT術(shù)前的過渡治療[14]。SRTR for HCC（1997-2006）的數(shù)據(jù)表明，RFA治療能提高肝移植術(shù)后的3年生存率[15]。研究證實(shí)，通過治療降期后能達(dá)到米蘭標(biāo)準(zhǔn)或杭州標(biāo)準(zhǔn)的患者才能獲得較好的生存結(jié)果。對(duì)于無法通過降期治療達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的患者，其預(yù)后往往較差。局部治療的不良反應(yīng)和相關(guān)并發(fā)癥影響了預(yù)后。而且，本研究中也發(fā)現(xiàn)了RFA導(dǎo)致腫瘤的針道播散，這也是局部治療的并發(fā)癥，需要引起重視。

綜上所述，多個(gè)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病灶、最早肝內(nèi)復(fù)發(fā)是影響LT術(shù)后不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。對(duì)于晚期肝癌，肝移植后積極的外科手術(shù)或局部介入治療不能增加患者生存時(shí)間。而對(duì)于這部分患者，索拉菲尼具有積極的治療作用，能提高患者生存時(shí)間。

[1]Busuttil RW.Liver transplantation for hepatocellular carcinoma:the Hangzhou experience[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2008,7(3):235-236.

[2]Davis E,Wiesner R,Valdecasas J,et al. Treatment of recurrent hepatocellular carcinoma after liver transplantation[J]. Liver Transpl,2011,17(2):162-166.

[3]Kim SH,Choi SB,Lee JG,et al.Prognostic factors and 10-year survival in patients with hepatocellular carcinoma after curative hepatectomy[J].J Gastrointest Surg, 2011,15(4):598-607.

[4]Chelis L,NtinosN,Souftas V,et al.Complete response after sorafenib therapy for hepatocellular carcinoma in an HIV-HBV coinfected patient:Possible synergy with HAART?A case report[J].Med Oncol, 2011,28(1):165-168.

[5]Lencioni R,Llovet JM.Modified RE CIST（mRECIST）assessment for hepatocellular carcinoma[J].Semin Liver Dis, 2010,30(1):52-60.

[6]Xu X,Lu D,Ling Q,et al.Liver transplantation for hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria[J].Gut 2015.

[7]Ho CM,Lee PH,ShauWY,et al.Survival in patients with recurrent hepatocellular carcinoma after primary hepatectomy: comparative effectiveness of treatment modalities[J].Surgery,2012,151(5):700-709.

[8]Tranchart H,Chirica M,Sepulveda A,et al.Long-termoutcomesfollowing aggressive management of recurrent hepatocellular carcinoma after upfront liver resection[J].WorldJSurg,2012,36(11):2684-2691.

[9]European Association For The Study Of TheLiver,EuropeanOrganisationForResearch And Treatment Of Cancer.EASLEORTC clinical practice guidelines:management of hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol,2012,56(4):908-943.

[10]HuangL,Li GM,ZhuJY,et al.Efficacy of sorafenib after liver transplantation in patients with primary hepatic carcinoma exceeding the Milan criteria:a preliminary study[J].OncoTargetsTher,2012,5:457-462.

[11]Treiber G.mTOR inhibitors for hepatocellular cancer:a forward-moving target[J]. ExpertRevAnticancerTher,2009,9(2):247-261.

[12]Toso C,Merani S,Bigam DL,et al.Sirolimus-based immunosuppression is associated with increased survival after liver transplantation for hepatocellular carcinoma[J].Hepatology,2010,51(4):1237-1243.

[13]Cescon M,Cucchetti A,Ravaioli M,et al. Hepatocellular carcinoma locoregional therapies for patients in the waiting list. Impact ontransplantabilityandrecurrence rate[J].J Hepatol,2013,58(3):609-618.

[14]Kwan SW,Fidelman N,Ma E,et al.Imaging predictors of the response to transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma:a radiologicalpathological correlation[J].Liver Transpl, 2012,18(6):727-736.

[15]Freeman RB Jr,Steffick DE,Guidinger MK,et al.Liver and intestine transplantation in the United States,1997-2006[J]. Am J Transplant,2008,8:958-976.

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.05.028

R735.7

A

1671-0800(2016)05-0617-03

2015-04-07

（本文編輯：鐘美春）

310003杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院

鄭樹森，Email：lily_zhuang@yeah.net