夏　軍　覃金玲　丁明和　嚴(yán)常開(kāi)馬應(yīng)龍藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中心，湖北武漢430064

普拉睪酮的臨床研究進(jìn)展

夏軍覃金玲丁明和嚴(yán)常開(kāi)▲
馬應(yīng)龍藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中心，湖北武漢430064

普拉睪酮（DHEA）是人體腎上腺與性腺分泌的重要生理活性物質(zhì)和典型的甾族類(lèi)化合物，主要以硫酸普拉睪酮鈉的形式進(jìn)入血液循環(huán)。目前，DHEA在衰老、腎上腺機(jī)能不足、陰道萎縮癥、卵巢儲(chǔ)備功能低下、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性腸病等臨床適應(yīng)證方面已有較多的應(yīng)用研究，且在卵巢儲(chǔ)備功能低下、陰道萎縮癥等臨床應(yīng)用方面已獲得了積極的正面效應(yīng)，在骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、皮膚干燥、男性吸煙患者的戒斷癥、成癮性、艾滋病等病癥也偶有研究或報(bào)道。因此，DHEA未來(lái)可能不僅僅是一個(gè)抗衰老的膳食補(bǔ)充劑，其在藥物應(yīng)用領(lǐng)域方面的應(yīng)用研究也有可能會(huì)帶來(lái)巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

普拉睪酮；臨床適應(yīng)癥；卵巢儲(chǔ)備功能低下；陰道萎縮；腎上腺機(jī)能不足；系統(tǒng)性紅斑狼瘡

［Avsteact］Dehydroepiandrosterone（DHEA）secreted by adrenal cortex and gonadal glands，is known as an important physiological active typical steroid compound.DHEA enters into blood circulation mainly in the form of Dehydroepiandrosterone Sulphate（DHEAS）.At present，increasing researches focus on its clinical indications in aging，adrenal insufficiency，vaginal atrophy（VVA），diminished ovarian reserve（DOR），systemic lupus erythematosus（SLE）and inflammatory bowel disease（IBD）.And DHEA has received positive effects in the ovarian reserve function deficit，vaginal atrophy and other clinical applications.Moreover，several reports indicate that DHEA also participates in osteoarthritis，osteoporosis，atherosclerosis，multiple sclerosis，diabetes，sjogren＇s syndrome，naddiction and withdrawal in symptoms ofmale smoking patients and HIV disease and so on.Therefore，although DHEA now is used as a kind of popular nutritional supplement，itmay be further applied tomore researches in clinicalmedicines in the future.If succeed，itwill bring huge economic and social benefits.

［Key woeds］Dehydroepiandrosterone；Clinical indications；Diminished ovarian reserve；Vaginal atrophy；Adrenal insufficiency；Systemic lupus erythematosus

普拉睪酮（dehydroepiandrosterone，prasterone，DHEA），又名脫氫表雄酮，是人體腎上腺與性腺分泌的重要的生理活性物質(zhì)和典型的甾族類(lèi)化合物，主要以硫酸普拉睪酮鈉（dehydroepiandrosterone sulfate，prasterone sulfate，DHEAS）的形式進(jìn)入血液循環(huán)，并在相關(guān)外周組織中轉(zhuǎn)化為雄激素或雌激素發(fā)揮間接的生物學(xué)效應(yīng)。

自從Butenandt和Dannenbaum在1934年從男性尿液中分離出DHEA（3β-羥基雄甾-5-烯-17-酮）以來(lái)，由于其抗衰老作用和在醫(yī)療領(lǐng)域的廣泛治療作用，DHEA/DHEAS獲得了科學(xué)領(lǐng)域和公眾的極大興趣。1994年美國(guó)將DHEA作為膳食補(bǔ)充劑進(jìn)入食品市場(chǎng)；1981年日本Kanebo公司開(kāi)發(fā)該物質(zhì)用于促進(jìn)宮頸成熟（商品名：Mylis）；1994年江蘇揚(yáng)州制藥廠開(kāi)發(fā)同類(lèi)產(chǎn)品上市；與此同時(shí)，國(guó)內(nèi)外對(duì)DHEA/DHEAS在內(nèi)分泌、中樞神經(jīng)、免疫、代謝、骨質(zhì)、心血管等領(lǐng)域方面的應(yīng)用也進(jìn)行了大量的研究，由于DHEA主要是人體腎上腺的分泌物，而實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物（包括嚙齒動(dòng)物）分泌很少或不存在分泌，因此關(guān)于動(dòng)物模型的研究并不完全可靠［1］，DHEA/DHEAS的臨床應(yīng)用研究更具有現(xiàn)實(shí)意義。故以臨床適應(yīng)證為劃分類(lèi)別，將近年來(lái)DHEA/DHEAS的典型臨床應(yīng)用研究總結(jié)如下：

1　抗衰老

DHEA的分泌在25～30歲時(shí)達(dá)到高峰，30歲之后逐年下降，每年下降的速率為2%左右，70歲左右體內(nèi)的含量只能達(dá)到高峰期的5%～10%。隨著DHEA分泌的下降，與衰老相關(guān)的各類(lèi)癥狀的發(fā)病率亦隨之上升［2］。

Morales等［3］將30個(gè)健康老年人（年齡40～70歲，其中男13例，女17例）隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和安慰劑對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組每天口服50 mg的DHEA，12周時(shí)，睡眠質(zhì)量、情緒、壓力調(diào)節(jié)能力均有顯著性的改善（P＜0.05）。隨后，Morales等［4］又對(duì)10位絕經(jīng)期婦女［（平均年齡（54.5±1.2）歲］和9位男性［（平均年齡（55.6±1.9）歲］進(jìn)行一個(gè)為期12個(gè)月的交叉臨床試驗(yàn)，6個(gè)月口服DHEA 100 mg/d和6個(gè)月的安慰劑之間經(jīng)歷一個(gè)2周的洗脫期；實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，口服DHEA使血液中DHEA水平恢復(fù)至青壯年水平，男性增加了3倍（P＜0.01），女性增加5倍（P＜0.01）；女性雄烯二酮（androstenedione，A）增加5倍，高于男性2倍的增加（P＜0.01）；男性中，睪酮（testosterone，T）或雙氫睪酮（di hydrotestosterone，DHT）的血液濃度沒(méi)有變化，脂肪減少，腰伸肌和股四頭肌力量增加；女性中，T增加了4倍，DHT增加3倍，與女性胞內(nèi)分泌較多的雄性激素理論一致。

Baulieu等［5］對(duì)年齡60～79歲的老人進(jìn)行為期1年的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，每天口服50mg DHEA，6個(gè)月后受試者血液DHEAS恢復(fù)到年輕人的水平，皮膚含水量、表皮厚度、油脂生成和色素沉著具有顯著的改善，超過(guò)70歲的女性改善更為明性，而且女性骨密度（bone mineral density，BMD）增加（P＜0.05）。Weiss等［6］亦對(duì)年齡在65～75歲的老人進(jìn)行為期2年的安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，包括55位男性和58位女性，每天口服DHEA 50 mg，在DHEA組第1～2年的最后階段，DHEAS的血清水平增加了5～7倍，但安慰劑組沒(méi)有改變。老年女性組中，6個(gè)月后L2～L4腰椎脊椎的BMD顯著增加（P＜0.05），并保持高水平直到研究結(jié)束。老年男性BMD沒(méi)有DHEA的替補(bǔ)效應(yīng)；整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中除了1名女性有輕微高密度脂蛋白（highdensity lipoprotein，HDL）的下降，沒(méi)有其他不良反應(yīng)的發(fā)生。

研究發(fā)現(xiàn)［2］，促性腺激素釋放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH）基因表達(dá)功能下降導(dǎo)致衰老，認(rèn)為DHEA可恢復(fù)GnRH神經(jīng)元活性，通過(guò)刺激GnRH的生物合成，阻止或改善某些與DHEA下降有關(guān)的疾病。大量臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，人體內(nèi)DHEA水平高則體質(zhì)好、抗病力強(qiáng)；反之則體力衰退、抗病力弱、人體衰老加速。老年人服用DHEA后呈現(xiàn)明顯的抗衰老效果，對(duì)中老年婦女抗衰老功效尤為顯著。因此，DHEA在美國(guó)被喻為“抗衰老分子”、“抗衰老的超級(jí)激素”、“荷爾蒙之母”、“年輕的荷爾蒙”和“青春之泉”等。

2　腎上腺功能不全

腎上腺皮質(zhì)是構(gòu)成腎上腺外層的內(nèi)分泌腺組織，能分泌由數(shù)種類(lèi)固醇混合而成的腎上腺皮質(zhì)激素，皮質(zhì)內(nèi)還含有為數(shù)更多的類(lèi)固醇。腎上腺皮質(zhì)由3層組成，外層球狀帶分泌鹽皮質(zhì)激素、中層束狀帶分泌糖皮質(zhì)激素、內(nèi)層為網(wǎng)狀帶分泌腎上腺性激素。腎上腺功能不全的代表病癥為阿狄森氏病（addison's disease），又名腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，多由于其他疾病的影響導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)毀壞或萎縮。

Arlt等［7］對(duì)24位平均年齡（42±9）歲、已診斷患有腎上腺功能不全（9±2）年的女性進(jìn)行4個(gè)月的交叉臨床試驗(yàn)?？诜﨑HEA 50 mg/d和安慰劑，DHEA組的DHEA血液濃度顯著增加，DHEAS和雄烯二酮（A）進(jìn)入正常范圍，血液中睪酮（T）或雙氫睪酮（DHT）增加至較低的正常范圍內(nèi)，顯著減少了總膽固醇（total cholesterol，TC）/高密度膽固醇（HDL-C），并改善整體健康指數(shù)，在90項(xiàng)癥狀檢查表中，顯著減少沮喪（P= 0.05）、焦慮（P=0.09），增加性幻想的頻率（P= 0.006）、性興趣（P=0.002）、精神與物理方面的性滿意度（P=0.009、0.02）。

Gurnell等［8］對(duì)106位患有阿狄森病的受試者（平均年齡46歲，包括62名女性）進(jìn)行為期1年的臨床試驗(yàn)，患者按50mg/d口服DHEAS或安慰劑。12個(gè)月后DHEA組2組性別血清水平均在1個(gè)月內(nèi)顯著增加至年輕人的生理范圍值內(nèi)，并維持整個(gè)實(shí)驗(yàn)階段，停止用藥1個(gè)月內(nèi)退回到低的基線水平。DHEA組2組性別雄烯二酮（A）有相似的增加，但睪酮（T）僅在女性中增加至一個(gè)較低的正常水平內(nèi)（P＜0.01）。DHEA組補(bǔ)充了BMD的持續(xù)損失（P=0.05），顯著促進(jìn)了軀體（P=0.02）和四肢（P=0.017）的肌肉組織含量，脂肪組織的含量沒(méi)有顯著變化；在健康簡(jiǎn)易調(diào)查表（SF-36）中，關(guān)于疲勞、記憶，言語(yǔ)流暢，視覺(jué)搜索準(zhǔn)確度，性欲和性功能等健康情緒維度的分?jǐn)?shù)顯著性改善（P=0.0004），僅有女性DHEA組報(bào)道有皮膚斑點(diǎn)、皮膚油脂和腋窩毛發(fā)生長(zhǎng)等副作用發(fā)生。

3　陰道萎縮癥

陰道萎縮癥［9］（vulvovaginal atrophy，VVA）是衰老的一種癥狀，特別是女性絕經(jīng)后，體內(nèi)雌性激素低落，生殖泌尿道組織老化而表現(xiàn)出來(lái)的一系列癥狀，包括陰道干澀、刺痛、性交痛及反復(fù)泌尿系感染。

以Fernand Labrie博士為核心的Endo Ceutics公司將DHEA的應(yīng)用研究聚焦于陰道萎證縮上面。2009年發(fā)布的關(guān)于一個(gè)Ⅲ期12周，包括216位絕經(jīng)后婦女的臨床研究試驗(yàn)報(bào)道［10-11］，DHEA的所有濃度（0.25%、0.50%、1.00%）對(duì)陰道旁基底細(xì)胞和表皮細(xì)胞的百分比、陰道分泌物、顏色、上皮表面厚度、上皮完整性和陰道pH均有一個(gè)高的顯著性改變；216位絕經(jīng)后患有中至重度陰道萎縮的婦女，其性功能失調(diào)（性渴望/興趣、喚醒、性行為時(shí)的高潮和疼痛）均呈現(xiàn)時(shí)間和劑量相關(guān)的改善，且12周時(shí)，1.0%DHEA相比安慰劑組，在女性性功能方面產(chǎn)生了一個(gè)相對(duì)有利的效果。其后，EndoCeutics公司按照FDA的臨床研究要求，采用國(guó)際多中心、前瞻、隨機(jī)、雙盲、安尉劑對(duì)照的方式開(kāi)展了最新臨床研究。采用女性性功能（FSFI）調(diào)查表（包括渴望感、覺(jué)醒感、潤(rùn)滑作用、性高潮、性滿足感、性交疼痛六個(gè)癥狀的評(píng)分）對(duì)DHEAS對(duì)改善絕經(jīng)后婦女的性功能進(jìn)行研究［12］，協(xié)方差分析結(jié)果表明，各個(gè)癥狀均有顯著性的改善，總的FSFI分?jǐn)?shù)相比安慰劑組，增加2.59單元（+41.3%，P=0.0006），進(jìn)一步證實(shí)了DHEAS對(duì)女性性功能產(chǎn)生積極行用，而血漿中激素水平?jīng)]有生理上的顯著變化。對(duì)DHEAS治療更年期引起的陰道萎縮癥狀或更年期引發(fā)的泌尿生殖系統(tǒng)的綜合癥狀進(jìn)行研究［13］，連續(xù)12周每天使用0.50%DHEAS，與安慰劑比較，四個(gè)主要的參數(shù)已表明具有顯著的臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)上的有效性，旁基底細(xì)胞的百分比下降至27.7%（P＜0.01），表皮細(xì)胞增加至8.44%（P＜0.01），陰道pH值降低0.66（P＜0.01），性交疼痛的嚴(yán)重度分?jǐn)?shù)相比基準(zhǔn)狀態(tài)下降1.42單元，相比安慰劑下降0.36單元（P=0.0002）；另一方面，中到重度陰道干燥癥狀的嚴(yán)重度分?jǐn)?shù)相比基準(zhǔn)狀態(tài)改善1.44單元，相比安慰劑改善了0.27單元（P= 0.004），婦科檢查項(xiàng)（陰道分泌物，上皮完整性，上皮表面厚度，顏色）與安慰劑比較，從86%改善至121% P=0.004）；而血液中激素水平仍然在正常絕經(jīng)后的值范圍內(nèi)，與細(xì)胞內(nèi)分泌學(xué)機(jī)制相符，且在整個(gè)研究過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)事件，故基于新的對(duì)女性性激素的理解，DHEA的治療使用收益遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)，DHEA補(bǔ)充療法能顯著改善絕經(jīng)后女性因雌激素降低導(dǎo)致的各種癥狀，包括陰道萎縮癥。

4　卵巢儲(chǔ)備功能低下

卵巢儲(chǔ)備功能低下（diminished ovarian reserve，DOR）是指卵巢內(nèi)存留的可募集卵泡數(shù)目減少，卵泡細(xì)胞質(zhì)量下降，導(dǎo)致女性生育能力下降及性激素缺乏。DOR臨床主要表現(xiàn)為竇狀卵泡的減少，促性腺激素水平的升高，以及抗繆勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）的降低。DOR不孕患者行輔助生殖技術(shù)（（in vitro fertilization，IVF）治療時(shí)，常出現(xiàn)對(duì)促性腺激素反應(yīng)不良、周期取消率高、妊娠率低、流產(chǎn)率高［14］等癥狀。

自2000年報(bào)道DHEA對(duì)DOR患者的有益治療作用以來(lái)，DHEA在DOR方面的應(yīng)用研究目前正成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，全球約有1/3的生殖中心使用DHEA以改善DOR患者的治療結(jié)果［15］。

Wiser等［16］的一項(xiàng)納入33例DOR婦女（DHEA組17例，對(duì)照組16例）隨機(jī)對(duì)照臨床研究，試驗(yàn)組在接受體外受精聯(lián)合胚胎移植技術(shù)（IVF）前口服DHEA 75mg/d，結(jié)果試驗(yàn)組胚胎質(zhì)量更高，甚至有更高的活產(chǎn)率（23.1%vs 4.0%）。Moawad等［17］進(jìn)行了包括133例DOR患者（DHEA組67例，對(duì)照組66例）的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果表明DHEA組雌二醇（E2）值、內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、移植胚胎數(shù)顯著高于對(duì)照組，周期取消率顯著低于對(duì)照組，認(rèn)為DHEA能夠改善IVF周期中DOR患者的治療結(jié)局。Gleicher等［18］2009年發(fā)布了關(guān)于DOR患者的多中心臨床研究結(jié)果，73例患有DOR的臨床妊娠婦女，DHEA組流產(chǎn)率低于對(duì)照組，認(rèn)為DHEA補(bǔ)充療法可降低各年齡段尤其是35歲以上婦女的流產(chǎn)率，可能與DHEA補(bǔ)充療法能降低胚胎發(fā)生染色體非整倍體的概率，減少因染色體異常所導(dǎo)致的早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)。Gleicher等［19］隨后又進(jìn)行了包括213例DOR患者的前瞻性臨床研空，結(jié)果顯示DHEA的療效依賴于轉(zhuǎn)化雄激素的效率，年輕患者的轉(zhuǎn)換率優(yōu)于年老患者，卵泡刺激素（folliclestimulating hormone，F(xiàn)SH）/雄激素或抗繆勒管激素（AMH）/雄激素能夠預(yù)測(cè)DOR患者的妊娠概率。Li等［20］包括32例受試者的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究又表明，DHEA組和安慰劑對(duì)照組的卵巢儲(chǔ)備功能指標(biāo)AMH、FSH、竇狀卵泡數(shù)目（antral follicle count，AFC）及妊娠結(jié)局均未見(jiàn)明顯差異，但DHEA組血清及卵泡液中DHEAS水平較對(duì)照組顯著提高。

針對(duì)DHEA能否改善卵巢儲(chǔ)備功能的爭(zhēng)議，國(guó)內(nèi)張煥煥等［21-23］進(jìn)一步評(píng)估了DHEA對(duì)DOR患者的療效，探索了DOR患者在體外受精胚胎移植（IVF-ET）助孕前最佳的預(yù)治療方案。2013年進(jìn)行的包含105名DOR患者的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究，DHEA組52例，IVF-ET助孕前服用3個(gè)月經(jīng)周期的DHEA 25 mg/（3次·d），對(duì)照組53例，直接進(jìn)入IVF-ET；實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，DHEA組骨態(tài)蛋白因子-15（BMP-15）水平顯著性高于對(duì)照組（P=0.000），累計(jì)胚胎質(zhì)量評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P=0.033）；自身對(duì)照研究表明，治療后患者AHM水平顯著增高（P=0.015），F(xiàn)SH、E2水平顯著降低（P=0.036、0.002）。2014年進(jìn)行了包含147例患者的臨床研究，DHEA組75例，DHEA+克齡蒙組72例，分別在IVF-ET助孕前口服3個(gè)月經(jīng)周期；12周后，DHEA+克齡蒙組血清AMH水平顯著增高（P=0.000），F(xiàn)SH水平顯著降低（P=0.016），治療效果與DHEA組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；根據(jù)FSH水平，以10 mU/mL為界，將兩組分為4個(gè)亞組，其中高FSH水平DHEA+克齡蒙組AMH水平顯著增高（P=0.002），而高FSH水平DHEA組未發(fā)生明顯變化（P=0.431）；低FSH水平DHEA+克齡蒙組累計(jì)胚胎質(zhì)量評(píng)分顯著高于低FSH水平DHEA組（P= 0.032）。上述研究結(jié)果也進(jìn)一步確認(rèn)了DHEA能夠改善DOR患者的卵巢儲(chǔ)備功能，且DHEA+克齡蒙組聯(lián)合治療的效果優(yōu)于單獨(dú)DHEA治療。

5　系統(tǒng)性紅斑狼瘡（system ic lupus erythematosus，SLE）

SLE是一種累及多系統(tǒng)、多器官并有多種自身抗體出現(xiàn)的自身免疫性疾病。由于體內(nèi)有大量致病性自身抗體和免疫復(fù)合物而造成組織損傷，臨床上可出現(xiàn)各個(gè)系統(tǒng)和臟器損傷的表現(xiàn)，如皮膚、關(guān)節(jié)，漿膜、心臟、腎臟，中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)等。

美國(guó)Genelabs公司對(duì)DHEA在SLE主面的應(yīng)用進(jìn)行了研究開(kāi)發(fā)。美國(guó)約翰斯·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Petri等［24］的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的多中心研究顯示，普拉睪酮有助于改善或穩(wěn)定活動(dòng)期系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）患者的臨床癥狀和體征。納入27個(gè)醫(yī)學(xué)中心至少接受SLE標(biāo)準(zhǔn)治療已6周的381例活動(dòng)期SLE成年女性患者，除持續(xù)標(biāo)準(zhǔn)治療外，分別接受DHEAS 200 mg/d或安慰劑治療12個(gè)月。結(jié)果顯示，DHEA組的臨床有效率顯著高于安慰劑組（58.5%比44.5%）；在不良反應(yīng)方面，DHEA組的痤瘡和多毛癥發(fā)生率雖有增高，但大多數(shù)癥狀較輕，無(wú)需停藥治療，肌痛和口腔炎發(fā)生率卻都顯著降低。此外，DHEA組的血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油水平都顯著降低，睪酮（T）和雌二醇（E2）水平升高。Genelabs公司的兩個(gè)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床Ⅲ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，DHEAS改善了女性狼瘡患者的癥狀和減少了對(duì)類(lèi)固醇的需求，而且同其他療法聯(lián)合使用沒(méi)有明顯的毒副作用，且實(shí)驗(yàn)中副作用很輕微。鑒于積極的臨床試驗(yàn)結(jié)果，美國(guó)FDA對(duì)Genelabs公司的抗狼瘡藥物Aslera（GL701或DHEAS）進(jìn)行了優(yōu)先評(píng)價(jià)。但遺憾的是，Genelabs公司宣稱其關(guān)于DHEA對(duì)接受腎上腺糖皮質(zhì)激素治療的SLE女性患者骨礦物質(zhì)密度的影響的Ⅲ期試驗(yàn)GL02-01的研究沒(méi)有達(dá)到其主要終點(diǎn)，試驗(yàn)宣告失敗。美國(guó)FDA也在2004年公告否定了該藥作為治療紅斑狼瘡一線用藥的療效［25］。

Chang等［26］在臺(tái)灣也進(jìn)行了DHEA關(guān)于SLE的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，120位患有SLE的成年女性，給予DHEA（200 mg/d，n=61）或安慰劑（n=59），連續(xù)24周，雖然2組在SLE活動(dòng)期測(cè)試分?jǐn)?shù)方面沒(méi)有顯著不同，但DHEA組在SLE疾病的急性、爆發(fā)性起病方面患者更少，具有顯著性（P=0.044）；DHEA和安慰劑組在全球評(píng)估中值的變化上面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)上意義（P=0.005），且DHEA具有良好的耐受性。

6　炎癥性腸?。╥nflammatory boweldisease，IBD）

IBD是一種病因不明的慢性腸道炎癥性疾病，其病因可能與環(huán)境、遺傳、感染和免疫因素有關(guān)。主要包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（crohn's disease，CD）。

德國(guó)Andus等［27］在2003年進(jìn)行了一個(gè)關(guān)于DHEA在IBD方面的有效性研究。在此次未設(shè)盲，無(wú)安慰劑對(duì)照，包括7個(gè)患有難治的CD患者和13個(gè)UC患者（平均年齡18～45歲）的臨床研究中，患者克羅恩疾病活動(dòng)指數(shù)（Crohn's disease activity index，CDAI）＞150和臨床活動(dòng)指數(shù)（clinical activity index，CAI）＞4。不分性別，所有患者血液中的DHEAS濃度在治療期間均有顯著性增加（P＜0.01）；86%的CD患者的CDAI值從（242±51）下降至（111±106）（P=0.0012），癥狀得到緩解（CDAI＜150）；61%的UC患者CAI指數(shù)有4點(diǎn)的降低，6個(gè)患者的癥狀得到緩解（CAI＜4）；UC患者關(guān)于稀便、血性腹瀉和腹痛的分?jǐn)?shù)值均有顯著性下降，但克羅恩患者未出現(xiàn)同等現(xiàn)象。此次研究的副作用主要為斷續(xù)惡心、畏寒、聲音嘶啞或口唇皰疹，但都是零星發(fā)生，在DHEA治療期間很快得以解決，并沒(méi)有患者退出研究。但不幸的是，這些令人振奮的初始數(shù)據(jù)在大型的臨床試驗(yàn)中未被繼續(xù)跟蹤，因此阻礙了DHEA在炎癥性腸病的標(biāo)準(zhǔn)使用。

7　其他

DHEA除上述臨床適應(yīng)證有較多的應(yīng)用研究外，在骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松、動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化癥、糖尿病、皮膚干燥、男性吸煙患者的戒斷癥、成癮性、艾滋病等病癥也偶有研究或報(bào)道。心血管方面，Dumas等［28］和Savineaut等［29］在心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）和與慢性阻塞性肺病相聯(lián)系的缺氧性肺動(dòng)脈高壓呈現(xiàn)出積極的治療效果，認(rèn)為血清中高水平的DHEA與CVD的發(fā)生率以及死亡率負(fù)相關(guān)［30］，DHEA可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞的增生，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。骨質(zhì)疏松癥方面，Ghebre等［18］研究指出，DHEA水平與骨密度呈正相關(guān)，可通過(guò)增加骨密度改善骨質(zhì)疏松。在哮喘和過(guò)敏性皮膚病方面，Epigenesis制藥［31］在DHEA關(guān)于哮喘的臨床療效結(jié)果表明，哮喘癥狀分?jǐn)?shù)、日夜癥狀比率雖呈現(xiàn)改善傾向但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異性；Tabata等［32］認(rèn)為DHEA能顯著減少白細(xì)胞介素IL-4和IL-5，增加IL-2，對(duì)男性過(guò)敏性皮炎患者呈現(xiàn)積極的治療效；Kasperska-Zajac等［33-34］研究發(fā)現(xiàn)慢性蕁麻疹的血清DHEA水平極低，認(rèn)為DHEA可能在蕁麻疹炎癥方面起重要的作用，因此臨床基本確認(rèn)DHEA對(duì)變態(tài)反應(yīng)型疾病的免疫調(diào)節(jié)作用。

綜上所述，DHEA在婦科、精神、免疫、代謝、骨質(zhì)及心血管等多方面開(kāi)展的相關(guān)臨床應(yīng)用研究表明其可能不只是一個(gè)非活性的性激素前體，還可能作為一個(gè)獨(dú)立的激素發(fā)揮對(duì)機(jī)體功能的調(diào)節(jié)。在抗衰老領(lǐng)域，美國(guó)已將DHEA作為膳食補(bǔ)充劑進(jìn)入食品市場(chǎng)，其被譽(yù)為“抗衰老的超級(jí)激素”“青春之泉”雖有言過(guò)其辭之嫌，但也表明其確實(shí)具有某種程度的抗衰老作用；在阿狄森病領(lǐng)域，DHEA本為腎上腺分泌的活性物質(zhì)，Gurnell等［8］的研究也表明其能夠使血清中的DHEAS水平恢復(fù)至年輕人生理值范圍內(nèi)，補(bǔ)充腎上腺功能不足的問(wèn)題；在婦科應(yīng)用方面，DHEA作為性激素的前體都獲得良好的臨床應(yīng)用效果，日本Kanebo公司早在1981年已將其促進(jìn)宮頸成熟方面的應(yīng)用開(kāi)發(fā)上市；陰道萎縮（VVA）方面，EndoCeutics公司［12］按照FDA的臨床研究要求開(kāi)展Ⅲ期臨床研究結(jié)果已初步表明其具有積極的正面效應(yīng)；因卵巢儲(chǔ)備功能低下（DOR）不孕癥方面，國(guó)內(nèi)外已有眾多科學(xué)家開(kāi)展此方面的研究，且多數(shù)研究結(jié)果認(rèn)為DHEA能改善卵巢儲(chǔ)備功能，提高IVF助孕效果……在上述所有的長(zhǎng)期臨床應(yīng)用研究中，除一些輕微的雄性激素樣效應(yīng)（痤瘡、毛發(fā)生長(zhǎng)等）外，暫未發(fā)現(xiàn)其他重大的副反應(yīng)和不良反應(yīng)。因此，未來(lái)DHEA可能不僅僅是一個(gè)抗衰老的膳食補(bǔ)充劑，鑒于其在國(guó)內(nèi)外研究中表現(xiàn)出的積極的良好的臨床效果，DHEA在藥物應(yīng)用領(lǐng)域方面的應(yīng)用研究有可能會(huì)帶來(lái)巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益，國(guó)內(nèi)企業(yè)有必要圍繞DHEA進(jìn)行一系列的深度研究和開(kāi)發(fā)，進(jìn)一步滿足市場(chǎng)和消費(fèi)者需求。

［1］Traish AM，Kang HP，Saad F，et al.Dehydroepiandrosterone（DHEA）：a precursor steroid or an active hormone in human physiology［J］.JSex Med，2011，8：2960-2982.

［2］秦學(xué)孔，李楠.天然植物性激素DHEA的研究進(jìn)展［J］.中草藥，2000，31（11）：871-873.

［3］Morales AJ，Nolan JJ，Nelson JC，et al.Effects of replacement dose of dehydroepiandrosterone in men and women of advancing age［J］.JClin Endocrinol Metab，1994，78：1360-1367.

［4］Morales AJ，Haubrich RH，Hwang JY，et al.The effect of six months treatment with a 100 mg daily dose of dehydroepiandrosterone（DHEA）on circulating sex steroids，body composition and muscle strength in age-advanced men and women［J］.Clin Endocrinol（Oxf），1998，49：421-432.

［5］Baulieu EE，ThomasG，Legrain S，etal.Dehydroepiandrosterone（DHEA），DHEAsulfate，and aging：contribution of the DHEAgeStudy to a sociobiomedical issue［J］.Proc Natl Acad Sci，2000，97：4279-4284.

［6］Weiss EP，Shah K，F(xiàn)ontana L，etal.Dehydroepiandrosterone replacement therapy in older adults：1-and 2-y effects on bone［J］.Am JClin Nutr，2009，89：1459-1467.

［7］ArltW，CalliesF，vanVlijmen JC，etal.Dehydroepiandrosterone replacement in women with adrenal insufficiency［J］.N Engl JMed，1999，341：1013-1020.

［8］Gurnell EM，Hunt PJ，Curran SE，et al.Long-term DHEA replacement in primary adrenal insufficiency：a random ized，controlled trial［J］.JClin Endocrinol Metab，2008，93：400-409.

［9］牛治欣.陰道萎縮的診斷及治療進(jìn)展［J］.職業(yè)與健康，2007，23（17）：1557-1558.

［10］Labrie F，Archer D，Bouchard C，et al.Intravaginal dehydroepiandrosterone（Prasterone），a physiological and highly efficienttreatmentofvaginalatrophy［J］.Menopause，2009，16：907-922.

［11］Labrie F，Archer D，Bouchard C，et al.Effect of intravaginal dehydroepiandrosterone（Prasterone）on libido and sexual dysfunction in postmenopausal women［J］. Menopause，2009，16：923-931.

［12］Labrie F，Derogatis L，Archer DF，et al.Effect of intravaginal prasterone on sexual dysfunction in postmenopausal women with vulvovaginal atrophy［J］.JSex Med，2015，12（12）：2401-2412.

［13］Labrie F，Archer DF，Koltun W，et al.Efficacy of intravaginal dehydroepiandrosterone（DHEA）on moderate to severe dyspareunia and vaginal dryness，symptoms of vulvovaginal atrophy，and of the genitourinary syndrome ofmenopause［J］.Menopause，2016，23（3）：243-256.

［14］Broekmans FJ，Kwee J，Hendriks DJ，et al.A systematic review of tests predicting ovarian reserve and IVF outcome［J］.Hum Reprod Update，2006，12（6）：685-718.

［15］胡蓉，宋學(xué)茹.脫氫表雄酮在卵巢儲(chǔ)備功能降低患者體外受精-胚胎移植中的應(yīng)用［J］.國(guó)際生殖健康/計(jì)劃生育雜志，2013，32（2）：114-117.

［16］Wiser A，Gonen O，Ghetler Y，et al.Addition of dehydmepiandro-sterone（DHEA）for poor-responder patients before and during IVF treatment improves the pregnancy rate：a randomized prospectivestudy［J］.Hum Reprod，2010，25（10）：2496-2500.

［17］Moawad A，Shaeer M.Long term androgen priming by use of DHEA improves IVF outcomes in poor responders：A randomized control study［J］.Middle East Fertil Soc J，2012，17：268-274.

［18］Gleicher N，Ryan E，Weghofer A，et al.Miscarriage rates after dehydroepiandrosterone（DHEA）supplementation in women with diminished ovarian reserve：a case control study［J］.Reprod Biol Endocrinol，2009，7：108.

［19］Gleicher N，Kim A，Weghofer A，et al.Starting and resulting testosterone levels after androgen supplementation determine at all ages in vitro fertilization（IVF）pregnancy rates in women with diminished ovarian reserve（DOR）［J］.JAssist Reprod Genet，2013，30：49-62.

［20］Li RH，Lee VC，Ho PC，et al.A randomized，controlled，pilot trial on the effect of dehydroepiandrosterone on ovarian response markers，ovarianresponse，and in vitro fertilization outcomes in poor responders［J］.Fertil Steril，2014，102（1）：108-115.

［21］張煥煥.脫氫表雄酮在卵巢儲(chǔ)備功能低下患者行體外受精-胚胎移植助孕中的療效探究［D］.合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2015.

［22］Huanhuan Z.Dehydroepiandrosterone plus climen supplementation shows better effects than dehydroepiandrosterone alone on infertility patients with diminished ovarian reserve of low-FSH level undergoing in-vitro fertilization cycles：a randomized controlled trial［J］.Repro ductive Biology and Endocrinology，2016，14：9.

［23］Huan HZ，Ping YX.Dehydroepiandrosterone improves follicular fluid bonemorphogenetic protein-15 and accumulated embryo score of infertility patients with diminished ovarian reserve undergoing in vitro fertilization：a randomized controlled trial［J］.JournalofOvarian Research，2014，7：93.

［24］Petri MA，Lahita RG，Van Vollenhoven RF，et al.GL601 Study Group.Effects of prasterone on corticosteroid requirements ofwomen with systemic lupus erythematosus：a double-blind，randomized，placebo-controlled trial［J］. Arthritis Rheum，2002，46：1820-1829.

［25］史宇暉.Prestara的Ⅲ期臨床試驗(yàn)失敗［J］.國(guó)外藥訊，2005（2）：28.

［26］Chang DM，Lan JL，Lin HY，et al.Dehydroepiandrosterone treatment of women with mild-to-moderate systemic lupus erythematosus：a multicenter randomized，double-blind，placebocontrolled trial［J］.Arthritis Rheum，2002，46：2924-2927.

［27］Andus T，Klebl F，Rogler G，et al.Patientswith refractory Crohn's disease or ulcerative colitis respond to dehydroepiandrosterone：apilotstudy［J］.AlimentPharmacolTher，2003；17：409-414.

［28］Dumas de la Roque E，Quignard JF，Ducret T，et al. Beneficial effect of dehydroepiandrosterone on pulmonary hypertension in a rodent model of pulmonary hypertension in infants［J］.Pediatr Res，2013，74：163-199.

［29］Savineau JP，Marthan R，Dumas de la RE.Role of DHEA in cardiovascular diseases［J］.Biochem Pharmacol，2013，85：718-726.

［30］Shufelt C，Bretsky P，Almeida CM，et al.DHEA-S levels and cardiovascular disease mortality in postmenopausal women：results from the National Institutes of Health：National Heart，Lung，and Blood Institute（NHLBI）-sponsored Women's Ischemia Syndrome Evaluation（WISE）［J］.JClin EndocrinolMetab，2010，95：4985-4992.

［31］Wenzel SE，Robinson CB，Leonard JM，et al.Nebulized dehydroepiandrosterone-3-sulfate improves asthma control in themoderate-to-severeasthma resultsofa 6-week，randomized，double-blind，placebo-controlled study［J］. Allergy Asthma Proc，2010，31：461-471.

［32］Tabata N，TagamiH，Terui T.Dehydroepiandrosteronemay be one of the regulators of cytokine production in atopic dermatitis［J］.Arch Dermatol Res，1997，289：410-414.

［33］Kasperska-Zajac A，Brzoza Z，Rogala B.Lower serum concentration of dehydroepiandrosterone sulphate in patientssuffering from chronic idiopathicurticaria［J］.Allergy，2006；61：1489-1490.

［34］Kasperska-Zajac A，Brzoza Z，Rogala B.Serum concentration of dehydroepiandrosterone sulphate in female pa tientswith chronic idiopathic urticaria［J］.JDermatolSci，2006，41：80-81.

Peogeess in clinical eeseaech of dehydeoepiandeosteeone

XIA Jun QIN Jinling DINGMinghe YAN Changkai▲

Product Development Center，Mayinglong Pharmaceutical Group Co.Ltd.，Hubei Province，Wuhan 430064，China

R977.9

A

1674-4721（2016）08（c）-0066-06

2016-04-20本文編輯：趙魯楓）