付建芳，任東妮，王 欣，楊宏偉，梁 雁，涂艷陽(yáng)（第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西西安700，第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院實(shí)驗(yàn)外科，陜西西安7008，哈佛醫(yī)學(xué)院布列根與婦女醫(yī)院神經(jīng)外科，美國(guó)波士頓05，暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院輸血科，廣東廣州5060）

胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)與衰老的研究進(jìn)展

付建芳1，任東妮2，王 欣3，楊宏偉3，梁 雁4，涂艷陽(yáng)2（1第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西西安710032，2第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院實(shí)驗(yàn)外科，陜西西安710038，3哈佛醫(yī)學(xué)院布列根與婦女醫(yī)院神經(jīng)外科，美國(guó)波士頓02115，4暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院輸血科，廣東廣州510630）

胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）系統(tǒng)是由3個(gè)配體（胰島素、IGF-1、IGF-2），3個(gè)細(xì)胞表面結(jié)合受體（Ins R、IGF-1R、IGF-2R），以及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白（IGFBPs）和IGFBP蛋白酶組成.IGF系統(tǒng)中各因子通過(guò)與受體結(jié)合或激活細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，在細(xì)胞、組織和機(jī)體的各個(gè)生命進(jìn)程發(fā)揮重要作用，例如衰老、延緩衰老.探究影響衰老的分子機(jī)制一直以來(lái)都是科學(xué)家研究的重要課題.研究發(fā)現(xiàn)IGF-1、IGF-1R、IGFBPs在多種細(xì)胞中調(diào)節(jié)衰老和衰老相關(guān)的信號(hào)通路，而且在機(jī)體衰老相關(guān)的疾病如心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松及椎骨老化等中發(fā)揮重要作用.

胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)；衰老；信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

0 引言

衰老是機(jī)體各器官功能普遍的、逐漸降低的過(guò)程.在衰老的進(jìn)程中許多生理因素發(fā)揮重要作用，其中的一個(gè)因素就是胰島素樣生長(zhǎng)因子（Insulin-like growth factor，IGF）系統(tǒng).研究發(fā)現(xiàn)局部抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)會(huì)導(dǎo)致無(wú)脊椎動(dòng)物和脊椎動(dòng)物模式生物壽命的增加，既延緩衰老［1］.通過(guò)靶向突變技術(shù)，在無(wú)脊椎動(dòng)物的壽命決定基因方面的研究取得了顯著進(jìn)展，已經(jīng)闡明抑制胰島素/胰島素樣生長(zhǎng)因子-1信號(hào)通路能夠顯著增加壽命［2］.在Caenorhabditis elegans的研究中［3－5］，首先發(fā)現(xiàn)抑制daf-2（編碼insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）信號(hào)通路能夠增加壽命.在果蠅、酵母和哺乳動(dòng)物中［6－8］，與daf-2信號(hào)通路類似的胰島素樣信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)可以通過(guò)改變IGF-1信號(hào)來(lái)增加壽命.經(jīng)過(guò)科學(xué)家長(zhǎng)期探索，已有大量研究結(jié)果表明IGF系統(tǒng)在細(xì)胞、組織和機(jī)體的衰老進(jìn)程中發(fā)揮重要作用.

1 胰島素樣生長(zhǎng)因子系統(tǒng)及功能概述

胰島素樣生長(zhǎng)因子是一類自然生長(zhǎng)激素，在機(jī)體的生長(zhǎng)和發(fā)育中發(fā)揮重要作用.IGF家族是由胰島素（Insulin，Ins）和兩個(gè)與胰島素類似的因子IGF-1和IGF-2組成.這些因子通過(guò)與特定的細(xì)胞表面受體（Ins R、IGF-1R、IGF-2R）結(jié)合或激活多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞功能.受6個(gè)可以和IGFs結(jié)合的可溶的IGF結(jié)合蛋白（Insulin-like growth factor binding proteins，IGFBPs）以及IGFBP相關(guān)蛋白（IGFBP related proteins，IGFBP-rPs）調(diào)節(jié).這些IGFBP-rPs在結(jié)構(gòu)上與IGFBPs相似，但是與IGFs結(jié)合力較低.目前很多研究將IGFBP-rPs歸于IGFBPs，例如IGFBP-rP1又稱IGFBP7［9－11］.較早的研究認(rèn)為IGF系統(tǒng)是由三個(gè)配體（Insulin、IGF-1、IGF-2）、三個(gè)受體（Ins R、IGF-1R、IGF-2R）、6個(gè)IGF結(jié)合蛋白（IGFBP1-6）組成.隨著研究的深入，目前的研究認(rèn)為IGF系統(tǒng)，除了上述的配體和受體，還包括IGFBPs（IGFBP1-6、IGFBP-rP1-10）和IGFBP蛋白酶［11］.

1.1 IGF家族IGF家族第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的成員就是胰島素，研究表明它在葡萄糖代謝中發(fā)揮重要作用，是糖尿病的主要病因.IGF-1和IGF-2之所以稱為胰島素樣（“insulin-like”）生長(zhǎng)因子是因?yàn)樗麄兡軌虼碳ぜ?xì)胞和肌肉吸收葡萄糖，而且與胰島素同源性達(dá)到50%［12－13］.

循環(huán)中的IGFs通過(guò)與高親和力的IGFBPs形成復(fù)合物防止降解［14］.在組織中，IGFBPs能夠抑制IGFs與相應(yīng)受體結(jié)合，因?yàn)镮GFBPs與IGFs結(jié)合的親和力高于受體與IGFs結(jié)合的親和力.在某些情況下，IGFBPs作為一個(gè)儲(chǔ)水庫(kù)慢慢釋放IGF配體從而加強(qiáng)IGF在產(chǎn)生部位的微環(huán)境中作用量.另外，一些IGFBPs可以不依賴IGFs作用于細(xì)胞.此處要強(qiáng)調(diào)一點(diǎn)，IGFBPs不與胰島素結(jié)合，因此也不干擾胰島素與胰島素受體（Ins-Ins R）結(jié)合.

1.2 胰島素受體及IGF受體 IGF-1R和IGF-2R是組成IGF系統(tǒng)的主要受體，是兩個(gè)在結(jié)構(gòu)和功能上完全不同的跨膜糖蛋白［15－19］.IGF-1R是由兩個(gè)相同的ɑ-亞基和兩個(gè)相同的β-亞基組成的四聚體［17－18，20］，在結(jié)構(gòu)上與胰島素受體（Insulin receptor，IR）相似.IGFs和Ins可以交叉結(jié)合其他因子的受體，雖然親和能力弱于優(yōu)先結(jié)合的配體［21－22］（圖1）.這些受體在功能上認(rèn)為與IGF-1R相同，但是其生物意義仍然不清楚.IGF-2R是單體［18，23－25］，與IGF-1R和IR在功能上無(wú)相關(guān)性，受體細(xì)胞外區(qū)域有三個(gè)配體結(jié)合區(qū)域，一個(gè)結(jié)合IGF-2，一個(gè)結(jié)合甘露糖-6-磷酸（mannose-6-phosphate，M6P），另一個(gè)結(jié)合未激活形式的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor-，TGF-）［26］.結(jié)合IGF-2后的復(fù)合物結(jié)合TGF-β，可以激活TGF-β［27］.IGF-2R在IGF系統(tǒng)中唯一的作用是捕獲循環(huán)的IGF-2，使IGF-2被水解為可溶的片段，促進(jìn)其降解［28－33］.

受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)包括胰島素受體底物（insulin receptor substrate，IRS）家族蛋白磷酸化以及磷脂酰肌醇-3（phosphatidylinositol-3，PI-3）和絲裂原激活蛋白激酶類的激活［34－35］.激活的IRSs引起細(xì)胞內(nèi)Ras/Raf/Mek/Erk和PI3K信號(hào)通路激活，前者主要介導(dǎo)有絲分裂，而PI3K通路通過(guò)Akt介導(dǎo)新陳代謝和細(xì)胞生長(zhǎng)效應(yīng)（圖1）.

圖1 胰島素與相應(yīng)胰島素受體結(jié)合并激活下游信號(hào)通路示意圖

1.3 IGFBPs家族IGFBPs和IGFBP蛋白酶是IGF系統(tǒng)的重要組成部分［11］.根據(jù)與IGFs的親和力，IGFBPs分為兩組：IGF高親和力結(jié)合蛋白（IGFBP1-6）；IGF低親和力的IGFBP相關(guān)蛋白IGFBP-rP1-10.IGFBPs通過(guò)與IGFs以及相應(yīng)受體結(jié)合，調(diào)節(jié)其生物活性，在多種新陳代謝和生長(zhǎng)增殖進(jìn)程中發(fā)揮重要作用.IGFBPs分別在多種細(xì)胞的生長(zhǎng)、分裂、分化、凋亡、衰老等過(guò)程中發(fā)揮重要作用，有些依賴IGF信號(hào)，有些則不依賴.IGFBP蛋白酶屬于蛋白酶家族，對(duì)IGFBPs具有特異性，受IGFBPs的調(diào)控，最終調(diào)節(jié)IGFs的生物活性和下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［14，36］.

2 IGF系統(tǒng)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與細(xì)胞衰老

細(xì)胞衰老是指細(xì)胞隨時(shí)間增長(zhǎng)或外界環(huán)境壓力下停止增長(zhǎng)，是不可逆的細(xì)胞周期停滯，與機(jī)體的衰老密切相關(guān).大量研究表明增加的IGF信號(hào)促進(jìn)細(xì)胞分裂、生存和癌細(xì)胞發(fā)育，抑制IGF信號(hào)被認(rèn)為能夠增長(zhǎng)壽命，延緩衰老.IGF信號(hào)調(diào)節(jié)衰老的分子機(jī)制，以及是否IGF調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老的研究目前還知之甚少.

2.1 IGF-1與衰老分子機(jī)制Tran等［37］研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)IGF-1處理能夠抑制SIRT1脫乙酰酶的生物活性，使得p53乙?；约皃53穩(wěn)定性和生物活性增加，進(jìn)一步導(dǎo)致不成熟細(xì)胞衰老.另外，SIRT1的表達(dá)或p53的抑制抑制了IGF-1誘導(dǎo)的不成熟細(xì)胞的衰老.結(jié)果表明p53作為一個(gè)鏈接分子介導(dǎo)IGF-1誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖和不成熟細(xì)胞衰老，提示在細(xì)胞衰老和成熟中IGF-1-SIRT1-p53是一個(gè)可能的分子鏈接信號(hào).

Selman等［38］監(jiān)測(cè)了IRS1或IRS2（是胰島素和IGF-1信號(hào)受體的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)物）缺失的小鼠的壽命，發(fā)現(xiàn)雌性Irs1-/-小鼠壽命較長(zhǎng).此外，Irs1-/-小鼠對(duì)于一系列年齡敏感性衰老指標(biāo)包括皮膚、骨骼、免疫和運(yùn)動(dòng)功能障礙表現(xiàn)出抵抗效應(yīng).

2.2 IGFBPs與衰老最近的研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)由衰老細(xì)胞分泌的分子群，被提議稱為“衰老相關(guān)分泌表型”（senescence-associated secretory phenotype，SASP）.這些分泌因子可以調(diào)節(jié)衰老反應(yīng)，代表正常的鄰近細(xì)胞走向衰老的一種危險(xiǎn)信號(hào)，能夠增強(qiáng)損傷細(xì)胞走向衰老.研究發(fā)現(xiàn)IGFBPs家族與SASP密切相關(guān).

2.2.1 IGFBP2 在外周循環(huán)中，IGFBP2含量?jī)H次于IGFBP3的結(jié)合蛋白［14］.IGF-1是IGFBP2合成的刺激物，而生長(zhǎng)激素（growth hormone，GH）則是一個(gè)抑制物［39］.IGFBP2對(duì)于健康的影響的研究有些爭(zhēng)議.一方面研究認(rèn)為低濃度血清IGFBP2與高程度的肥胖和胰島素抵抗密切相關(guān)［40］.另一方面，在老年人中，低濃度血清IGFBP2提示好的身體機(jī)能，高IGFBP2濃度則提示大的傷殘、較差的身體機(jī)能、較弱的肌肉強(qiáng)度和較低的骨密度，以及較小的瘦肉和脂肪量［41］.α-2-巨球蛋白（Alpha-2-macroglobulin，α2M）是唯一一個(gè)在循環(huán)中與IGFBP2結(jié)合的蛋白.最近的的研究發(fā)現(xiàn)α2M和IGFBP2可以形成復(fù)合物，但這種現(xiàn)象的生理功能還不清楚［42］.

2.2.2 IBFBP3 Kim等［43］采用cDNA微陣列技術(shù)發(fā)現(xiàn)在衰老的人真皮成纖維細(xì)胞IGFBP3含量增加.在衰老的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）中，IGFBP3在mRNA和蛋白水平均增高.在年輕的HUVECs中，下調(diào)IGFBP3的表達(dá)則能夠補(bǔ)救P53過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)的生長(zhǎng)停滯.在年輕細(xì)胞中，上調(diào)IGFBP3或持續(xù)采用IGFBP3則能夠加速細(xì)胞衰老.另外，IGFBP3在大鼠的肝臟和血清中是隨年齡增長(zhǎng)而增加的，能量限制能夠降低IGFBP3的蛋白水平.表明IGFBP3在HUVECs細(xì)胞的衰老和體內(nèi)的衰老中具有重要作用.Elzi等［44］在人乳腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)IGFBP3的衰老誘導(dǎo)活性受組織型纖溶酶原激活物介導(dǎo)的蛋白水解作用抑制，而這一作用能夠被另一個(gè)衰老的分泌中介血纖維蛋白溶酶原激活物抑制因子（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）抵消.表明IGFBP3是PAI-1誘導(dǎo)的衰老的重要的下游靶點(diǎn).

2.2.3 IGFBP5 Kim等［45］的另外一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)敲低IGFBP5能夠引起一系列衰老相關(guān)的表型，如細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞增生、衰老相關(guān)的β-半乳糖苷酶（senescence-associated β-galactosidase，SA-β-gal））染色.敲低P53能夠改善在年輕細(xì)胞中上調(diào)IGFBP5誘導(dǎo)的的細(xì)胞早衰.另外，動(dòng)脈粥樣硬化的動(dòng)脈內(nèi)膜斑塊在具有較強(qiáng)的P53陽(yáng)性染色.表明通過(guò)P53依賴的通路IGFBP5在調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老和衰老相關(guān)的血管疾病中具有重要作用.Kojima等［46］研究認(rèn)為STAT3-IGFBP5軸是IL-6/gp130誘導(dǎo)的人纖維母細(xì)胞早衰的機(jī)制中重要部分.

2.2.4 IGFBP4和IGFBP7 Severino等［47］研究認(rèn)為IGFBP4和IGFBP7在年輕的間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）中引發(fā)衰老的重要組成部分.在年輕的MSC中同時(shí)添加rIGFBP4/7能加快細(xì)胞衰老并誘發(fā)凋亡.

Wajapeyee等［48］應(yīng)用全基因組RNA干擾篩選并鑒定了17個(gè)基因，這些基因是活化的BRAF原癌基因（BRAFV600E）抑制原發(fā)性黑色素細(xì)胞和黑色素瘤細(xì)胞的增殖所必須的，其中一個(gè)基因編碼一種分泌蛋白就是IFGBP7.IGFBP7在BRAFV600E介導(dǎo)的細(xì)胞衰老和凋亡中發(fā)揮重要作用.BRAFV600E在原代細(xì)胞的表達(dá)引起IGFBP7的合成和分泌，通過(guò)自分泌或旁分泌通路抑制然BRAF-MEK-ERK信號(hào)并誘導(dǎo)細(xì)胞衰老和凋亡.而Scurr等［49］的研究則認(rèn)為在人生黑色素細(xì)胞和纖維母細(xì)胞中BRAF信號(hào)不能誘導(dǎo)IGFBP7的表達(dá)，也不能誘導(dǎo)IGFBP7的靶蛋白BNIP3L、SMARCB1和PEA15的表達(dá)，并且發(fā)現(xiàn)在22種黑色素瘤細(xì)胞系、90個(gè)黑素瘤和46個(gè)良性痣中，BRAF突變作用與IGFBP7蛋白的表達(dá)無(wú)關(guān).此外，采用慢病毒沉默IGFBP7實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)BRAF誘導(dǎo)的生黑色素細(xì)胞和纖維母細(xì)胞衰老不依賴IGFBP7.因此認(rèn)為分泌蛋白IGFBP7在BRAFV600E誘導(dǎo)的生黑色素細(xì)胞衰老是非必要的.文章一經(jīng)發(fā)表，Wajapeyee等［50］又進(jìn)行了一些數(shù)據(jù)補(bǔ)充，并對(duì)Scurr等的研究進(jìn)行反駁，認(rèn)為在黑素瘤中BRAFV600E轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)IGFBP7的表達(dá)；BRAFV600E介導(dǎo)的衰老中IGFBP7是必須的；含有BRAFV600E的原代黑素瘤IGFBP7的常常缺失.綜上所述，在黑素瘤中IGFBP7是一個(gè)腫瘤抑制蛋白.

3 IGF系統(tǒng)與組織、器官機(jī)體衰老

3.1 IGF1與心血管疾病及血管衰老心血管系統(tǒng)疾病包括：心臟衰竭、心肌梗賽、中風(fēng)、血管性癡呆、高血壓及其并發(fā)癥、主動(dòng)脈瘤、外周動(dòng)脈疾病等，是引起老年人發(fā)病和死亡的重要因素.年齡相關(guān)的心臟和組織血液供應(yīng)障礙是人類機(jī)體衰老重要原因［51］.血管衰老是通過(guò)氧化、炎癥、細(xì)胞衰老和表觀遺傳修飾，內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells，ECs）和血管平滑肌細(xì)胞功能發(fā)生改變，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化等疾病概率增加的過(guò)程.年齡相關(guān)的IGF-1減少與心血管系統(tǒng)衰老的分子、細(xì)胞和功能方面的變化密切相關(guān).

最近的一些研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)中的IGF-1與心血管疾病呈負(fù)相關(guān)性［52－55］.例如，Troncoso等［56］和Vasan等［57］研究發(fā)現(xiàn)老年人IGF-1水平低則會(huì)有較高的缺血性中風(fēng)和充血性心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，而且急性心肌梗死恢復(fù)期預(yù)后較差［58］.在大多觀察性研究中，發(fā)現(xiàn)成人GH缺損，循環(huán)中IGF-1水平降低，增加了動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)［59］.Laughlin等［60］用將近10年時(shí)間對(duì)1185名患者進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并推斷循環(huán)的IGF-1水平能夠預(yù)測(cè)缺血性心臟疾病.

GH/IGF-1 axis對(duì)心血管系統(tǒng)的影響被認(rèn)為是衰老進(jìn)程中微脈血管的保護(hù)和心臟保護(hù)的潛在機(jī)制.Granata等［61］的研究認(rèn)為IGF-1通過(guò)具有抗炎和修復(fù)機(jī)制從而產(chǎn)生抗動(dòng)脈粥樣硬化效應(yīng).Higashi等［62］研究報(bào)道IGF-1通過(guò)下調(diào)谷胱甘肽過(guò)氧化物酶1的表達(dá)增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells，ECs）抗氧化活性和活性.

3.2 IGF-1缺陷與骨質(zhì)疏松和椎骨老化 衰老常伴隨著骨結(jié)構(gòu)和功能的下降，顯著增加了老年患者骨質(zhì)疏松以及骨折的風(fēng)險(xiǎn).衰老相關(guān)的骨健康方面的改變是骨形成到骨吸收的改變的結(jié)果［63］.一些信號(hào)激素包括IGF-1、類固醇激素，對(duì)于骨健康和成骨細(xì)胞活性非常重要.在成骨細(xì)胞中敲除IGF-1R導(dǎo)致成年期骨體積和骨密度減少［64－65］類似的，特異性刪除肝臟中IGF-1產(chǎn)物導(dǎo)致成年期股骨長(zhǎng)度［66］和骨密度［67］降低.雖然這些研究清楚地強(qiáng)調(diào)了IGF-1對(duì)正常的骨發(fā)育的重要性，但是循環(huán)的IGF-1的減少效應(yīng)對(duì)于年齡相關(guān)的椎骨結(jié)構(gòu)和功能上的改變?nèi)圆磺宄?

有趣地是，高的IGF水平不總意味著增加的骨健康.例如早期敲除循環(huán)中IGF-1的一個(gè)重要的穩(wěn)定蛋白-酸不穩(wěn)定性亞單位（acid-labile subunit，ALS），能夠減少60%～75%的IGF-1水平，但是在老年雄鼠中則降低股骨皮質(zhì)厚度［68］，表明早期或長(zhǎng)期IGF-1缺失促進(jìn)長(zhǎng)骨骼老化.與此相反，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在成年期循環(huán)的IGF-1減少導(dǎo)致在衰老進(jìn)程中股骨皮質(zhì)和松質(zhì)骨厚度減?。?9］.因此，不同的結(jié)果表明IGF-1缺失的結(jié)果可能依賴于誘導(dǎo)缺失時(shí)生命的階段.最新的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在雄鼠中循環(huán)的IGF-1降低在任何年齡階段都不能減小椎骨骨質(zhì)流失.有趣的是，在雌鼠中早期缺失IGF-1導(dǎo)致椎骨體積分?jǐn)?shù)增加67%，而且增加相應(yīng)的密度.表明IGF-1調(diào)節(jié)椎骨老化是通過(guò)一個(gè)性別特異性和時(shí)間依賴性的機(jī)制［70］.另外，大量臨床研究表明降低循環(huán)中IGF-1水平增加骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)［71－72］.

4 展望

IGF系統(tǒng)中各成員如IGF-1，IGFBPs與衰老相關(guān)的分子、信號(hào)通路、疾病有著密切的聯(lián)系.IGF-1和IGFBPs可以與衰老相關(guān)分子如p53、GH、PAI-1等作用共同介導(dǎo)細(xì)胞衰老.這些分子參與多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，如胰島素/IGF-1信號(hào)、Ras/Raf/Mek/Erk和PI3K信號(hào)通路，mTOR信號(hào)通路等共同導(dǎo)致細(xì)胞或機(jī)體的衰老.目前這些研究在不同細(xì)胞、不同組織機(jī)體中還存在許多爭(zhēng)議，而這些衰老相關(guān)分子和通路還不完整.因此IGF系統(tǒng)對(duì)于衰老的影響的分子機(jī)制還不完善，有待于進(jìn)一步研究.另外，IGFBPs中IGFBP2、IGFBP3、IGFBP4、IGFBP5、IGFBP7等在多種細(xì)胞中被證實(shí)具有調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老的作用，推測(cè)，IGFBPs可能作為衰老的生物指標(biāo).

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R392.6

A

2095-6894（2016）12-01-06

2016－09－26；接受日期：2016－10－12

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81670736，81572983）；陜西省國(guó)際科技合作與交流計(jì)劃項(xiàng)目（2016KW－002）

付建芳.副主任醫(yī)師.Tel：029-84771305 E-mail：jianff＠fmmu.edu.cn

涂艷陽(yáng).博士，副教授，副主任醫(yī)師.Tel：029-84777469

E-mail：tu.fmmu＠gmail.com