劉曼，于蘇國(guó)

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東濱州 256600

利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素治療肥胖型2型糖尿病的臨床進(jìn)展

劉曼，于蘇國(guó)

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東濱州 256600

肥胖2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制主要為胰島素抵抗伴或不伴胰島素分泌不足，目前推薦對(duì)于控制飲食及運(yùn)動(dòng)后，糖化血紅蛋白仍＞9%的患者，應(yīng)盡早應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療，但胰島素強(qiáng)化治療的副作用為體重的增加及低血糖的發(fā)生，而肥胖也是胰島素強(qiáng)化治療失敗的原因之一，從而使肥胖型糖尿病患者的治療遭遇瓶頸。應(yīng)針對(duì)不同的個(gè)體實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療才能使患者獲得最大益處，對(duì)于肥胖型2型糖尿病患者在降糖的同時(shí)應(yīng)兼顧減輕體重，利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素降糖方案避免了的胰島素強(qiáng)化及其它口服藥物治療帶來(lái)的副作用，同時(shí)能逆轉(zhuǎn)胰島功能?，F(xiàn)對(duì)利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素在臨床應(yīng)用進(jìn)展及治療機(jī)制進(jìn)行綜述。

2型糖尿?。环逝?；利拉魯肽；地特胰島素

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人們的生活方式轉(zhuǎn)變及飲食結(jié)構(gòu)的改變，肥胖患者越來(lái)越多，肥胖相關(guān)性疾病也越來(lái)越多，肥胖與糖尿病的發(fā)生也很密切。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟最新數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計(jì)到2035年T2DM的患病人數(shù)可增長(zhǎng)55%，約為6億人［1］。據(jù)目前統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)T2DM發(fā)病年齡越來(lái)越低齡化，患病人數(shù)之多及患者呈現(xiàn)年輕化，將給社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)峻的考驗(yàn)［2］，早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療也是減輕糖尿病給社會(huì)帶來(lái)危害的關(guān)鍵方式之一。在肥胖型T2DM的治療過(guò)程中，人們一直探索在有效降糖的同時(shí)既可以減輕體重又可以保護(hù)β細(xì)胞功能，又能改善其他代謝紊亂，降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的治療新思路?；谝陨媳尘?，胰高血糖素樣肽1（Glucagon like peptide-1，GLP-1）類似物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素在肥胖型T2DM患者治療中的重要價(jià)值引起了極大的關(guān)注，并取得很好的效果；該文就此方案的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述如下。

1 肥胖與2型糖尿病的關(guān)系

肥胖所致的T2DM的患者越來(lái)越多，與肥胖相關(guān)性疾病有很多，如糖尿病、高血壓、冠心病等，與正常體重人群相比，超重、肥胖者尤其是腹型肥胖患有T2DM合并高血壓的風(fēng)險(xiǎn)分別是其2.09倍、2.87倍［3］。Johnson AM［4］研究證明肥胖狀態(tài)下脂肪組織釋放因子導(dǎo)致炎癥產(chǎn)生，體內(nèi)這種低度炎癥引起T2DM的發(fā)生發(fā)展。Herrero L等［5］研究表明肥胖可以導(dǎo)致氧化應(yīng)激，體內(nèi)過(guò)多的自由基可以損傷胰島β細(xì)胞；此外氧化應(yīng)激還可以激活體內(nèi)的炎性物質(zhì)通路和c-Jun氨基末端激酶通路，干擾胰島素和其受體的結(jié)合和信號(hào)傳導(dǎo)通路，降低胰島素的敏感性，最終產(chǎn)生胰島素抵抗（IR）［6］；研究顯示［7］，腹部脂肪堆積與無(wú)征兆炎癥、異常激素分泌及各種代謝障礙等因素相關(guān)，可降低體內(nèi)胰島素作用的靶器官對(duì)胰島素作用的敏感性，并影響胰島素的分泌，從而導(dǎo)致T2DM的產(chǎn)生。可以說(shuō)肥胖從多種途徑導(dǎo)致T2DM的發(fā)生，隨著對(duì)T2DM的研究進(jìn)展，目前認(rèn)為T2DM的發(fā)病機(jī)制為胰島素抵抗、胰島素分泌受損、胰高血糖素分泌增多、肝糖生成增多、腸促胰素反應(yīng)降低、脂解作用增強(qiáng)、腎葡萄糖重吸收增加、肌肉組織葡萄糖攝取減少、神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙等八重奏。T2DM在發(fā)病的早期主要為體內(nèi)激素代謝異常及IR。另外，Cheng X B等研究顯示，相對(duì)于非肥胖2型糖尿病患者，肥胖可降低患者血糖、血壓、血脂的達(dá)標(biāo)率，并顯著增加藥物治療量，也是T2DM患者治療失敗的重要影響因素［8］。因此在治療肥胖型T2DM時(shí)不止要增加藥物的劑量，還需減輕體重。

2 GLP-1受體激動(dòng)劑適用于肥胖型T2DM患者

GLP-1受體激動(dòng)劑最主要減輕內(nèi)臟脂肪，匡洪宇教授在第七屆肥胖與糖尿病論壇上指出GLP-1受體激動(dòng)劑增強(qiáng)肝臟胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)以及肝細(xì)胞脂肪酸氧化，進(jìn)而減少肝細(xì)胞內(nèi)脂肪蓄積發(fā)揮作用，從而減少內(nèi)臟脂肪的堆積。Jendle J［9］等研究發(fā)現(xiàn)，腸促胰素治療可顯著減少內(nèi)臟脂肪，降低體重的2/3是由內(nèi)臟脂肪組織減少引起。利拉魯肽為肥胖型T2DM最具有前景的藥物，NICE指南推薦對(duì)于血糖控制不佳（HbA1c＞7%）、BMI＞35.0Kg/m2、應(yīng)用胰島素治療出現(xiàn)副作用、或者BMI＜35Kg/m2但減輕體重對(duì)于疾病有益處的也應(yīng)加用利拉魯肽［10］。Ge等［11］研究顯示，高血糖會(huì)增加ROS水平，GLP-1可以通過(guò)cAMP/PKA/Rho/rock信號(hào)傳導(dǎo)通路明顯減輕ROS水平，同時(shí)抑制NADPH氧化酶的活性，降低ROS的生成，減輕氧化應(yīng)激損傷。

Zhu［12］等通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)適當(dāng)濃度的利拉魯肽能夠提高細(xì)胞膜表面GLUT4受體的濃度，從而促進(jìn)降糖、改善IR，并且證明與胰島素聯(lián)用有協(xié)同作用。然而在控制血糖時(shí)，基礎(chǔ)胰島素也發(fā)揮重要的作用，而在基礎(chǔ)胰島素中，地特胰島素由于其不增體重、無(wú)明顯作用高峰的特點(diǎn)，為肥胖型T2DM患者最佳選擇［13］。

2.1 利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素彌補(bǔ)了胰島素強(qiáng)化治療的不足

長(zhǎng)期研究的數(shù)據(jù)證明了早期嚴(yán)格的控制和維持血糖的重要性，降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。2009年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)（AACE）發(fā)表的T2DM血糖控制指南中提出，對(duì)于新診斷的T2DM經(jīng)過(guò)短期的生活方式干預(yù)后，HbA1c仍＞9%時(shí)，可以直接加用胰島素直治療［14］。出于對(duì)胰島功能的保護(hù)，2013年中國(guó)糖尿病指南（CDS）明確提出對(duì)于HbA1c＞9%的初診T2DM患者推薦早期進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療［15］。隨著對(duì)糖尿病的認(rèn)知，越來(lái)越重視早期胰島素強(qiáng)化治療及住院治療，可以使患者重視并了解糖尿病，有利于延緩并發(fā)癥的出現(xiàn)。但胰島素強(qiáng)化治療會(huì)增加體重及低血糖發(fā)生，肥胖又增加IR，為了降糖又需要增加胰島素的治療劑量，形成惡性循環(huán)。由于副反應(yīng)的出現(xiàn)降低患者的依從性及滿意度。能盡快降糖以解除糖毒性和脂毒性，又可以不增加體重的治療方案對(duì)于肥胖T2DM是最佳的選擇。此外，胰島素強(qiáng)化治療，這里主要指4次皮下注射胰島素治療，分別于三餐前及睡前注射胰島素。胰島素強(qiáng)化治療方案的為食依賴、多次皮下注射的缺點(diǎn)，為患者增添了繁瑣與痛苦，在這種餐時(shí)限制的情況下明顯降低了患者的依從性及進(jìn)食量控制不良時(shí)出現(xiàn)血糖的波動(dòng)。而利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素方案每天早晚各1針皮下注射的方式，不受進(jìn)食的影響，減輕患者皮下注射的次數(shù)及痛苦，其簡(jiǎn)便性也提高患者的依從性。

2.2 利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素的臨床應(yīng)用

綜合兩種降糖藥物的作用機(jī)制及特性，利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素可以針對(duì)肥胖T2DM的發(fā)病機(jī)制，從多個(gè)角度發(fā)揮治療作用。此種方案已經(jīng)在臨床應(yīng)用也取得很好的效果，如王艷［16］等選取28例初發(fā)肥胖型T2DM患者給予利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素方案治療12周，采用自身前后對(duì)照法，結(jié)果顯示血糖、BMI、血壓、血脂均較前下降，空腹C肽較治療前有所升高。另外，對(duì)于其他藥物、胰島素治療不佳的肥胖型T2DM患者，換用利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素也取得了很好的療效。如李意［17］等選取基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合餐時(shí)胰島素血糖控制不達(dá)標(biāo)的肥胖T2DM患者42例，改用利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素治療方案治療12周，結(jié)果顯示：治療后患者的MBI、HbA1c、FPG、胰島素日用量均較前下降，而FC-P較前升高。隨后，王平［18］等采取前后對(duì)照的臨床研究，選取于預(yù)混胰島素治療血糖控制不佳的T2DM患者32例，入院后改用利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素治療，隨訪12周，結(jié)果顯示：此種方案能有效降低血糖、血脂、血壓，改善IR、胰島素功能，降低低血糖發(fā)生率，在胰島素強(qiáng)化或口服藥物治療不佳時(shí)，可以作為替代方案。

3 結(jié)語(yǔ)

對(duì)肥胖型T2DM患者，在飲食加運(yùn)動(dòng)控制仍控制不佳的情況下，直接啟用利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素方案治療，不僅能盡快地降糖解除糖毒性，同時(shí)能減輕體重、減少低血糖的發(fā)生、改善代謝過(guò)程，在患者能感觸體重減輕的情況下增加了患者的信心及依從性，此方案不受進(jìn)食影響且減少注射此時(shí)，簡(jiǎn)便也提高了患者的依從性。

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R587.1

A

1672-4062（2016）10（b）-0034-03

10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.20.034

2016-07-15）

劉曼（1989.1-），女，河北河間人，研究生，研究方向：糖尿病。