張翕宇，謝春光，杜 聯(lián)（.成都中醫(yī)藥大學，成都 6007；.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，成都 6007）

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活血化痰通絡法防治糖尿病周圍神經病變的機制探討*

張翕宇1，謝春光2，杜 聯(lián)1
（1.成都中醫(yī)藥大學，成都 610072；2.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，成都 610072）

摘要：多項研究表明炎癥反應、細胞凋亡、氧化應激、胰島素抵抗、代謝紊亂等是引起糖尿病周圍神經病變的重要機制。在活血化痰通絡法指導下擬定的通絡糖泰方具有降糖、降脂、減輕炎癥反應、抑制細胞凋亡、抑制氧化應激、改善胰島素抵抗、改善代謝紊亂等多重作用，故推斷出活血化痰通絡法對糖尿病周圍神經病變的防治機制。

關鍵詞：糖尿病周圍神經病變；活血化痰通絡法；機制；探討

糖尿病周圍神經病變（DPN）是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，也是引起糖尿病患者致殘的主要原因。其發(fā)病是由多種因素共同作用的結果，機制較為復雜，西醫(yī)尚缺乏安全有效的治療方法及藥物，中醫(yī)藥結合治療DPN在改善癥狀及客觀指標方面均有明顯優(yōu)勢?；钛低ńj法指導下謝春光教授擬定出防治糖尿病周圍神經病變的有效方組——通絡糖泰方。既往研究表明通絡糖泰方具有多靶點、綜合治療作用，并已進行了大量的臨床和實驗研究，可降低血糖、血脂，改善糖尿病慢性炎癥狀態(tài)，改善神經癥狀及神經傳導速度等，其防治療效確切［1-6］。故本文對活血化痰通絡法防治糖尿病周圍神經病變可能的機制進行探討，以期為臨床中醫(yī)藥治療DPN的靶點探究提供理論支持。

1 活血化痰通絡法方組

謝春光教授在長期臨床實踐過程中總結前人經驗，并結合糖尿病中醫(yī)藥治療新進展，在活血化痰通絡法指導下擬定出防治糖尿病周圍神經病變的有效方組——通絡糖泰方。該方由黃芪、當歸、水蛭、川牛膝、玄參、赤芍、地骨皮、白芥子、蠶砂、冰片等藥物組成。方中黃芪配伍當歸以補氣養(yǎng)血和血，水蛭配伍牛膝以活血通經、祛瘀止痛，玄參、地骨皮配伍赤芍以清熱解毒、涼血散瘀，白芥子、蠶沙配伍冰片以辛散利氣，化濁通絡。縱觀全方，配伍精當，立方有理、有據，針對糖尿病周圍神經病變陰虛內熱之本虛，瘀阻痰結之標實的病機，首重活血祛痰、通絡止痛，兼以養(yǎng)陰清熱，經臨床驗證療效確切，實為消渴痹證之良方。

2 活血化痰通絡法防治糖尿病周圍神經病變的可能機制

2.1 減輕炎癥反應 近年來，隨著炎癥學說的興起和研究的增多，越來越多的學者認為DPN的發(fā)生與免疫機制異常相關［7、8］，免疫激活各種炎癥因子，其作為重要的炎癥介質參與機體的炎癥反應。慢性炎癥反應可通過多種途徑導致微血管損傷，進而導致神經病變［9］。如炎癥反應可引發(fā)機體的氧化應激，使低密度脂蛋白膽固醇氧化為氧化低密度脂蛋白，在血管病變中起重要作用，其中被氧化修飾的脂類可誘導巨噬細胞和血管壁細胞表達黏附分子，產生趨化因子、炎癥前體細胞因子及其他炎癥介質。研究者在探索通絡糖泰方減輕DPN大鼠機體炎癥反應的實驗中，發(fā)現(xiàn)通絡糖泰方可顯著降低DPN大鼠血清C反應蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）水平，且大/高劑量組優(yōu)于西藥組（P＜0.01）［10-12］；通絡糖泰方高、低劑量組均較模型組降低血漿纖溶酶原激活物抑制物1（PAI-l）水平（P＜0.05，P＜0.01）［13］；通絡糖泰方高劑量組下調JNKmRNA的表達顯著優(yōu)于西藥二甲雙胍+彌可保組（P＜0.05）；通絡糖泰方各劑量組與西藥達美康+尼莫地平組均能明顯降低大鼠坐骨神經組織中的細胞間粘附分子-1（ICAM-1）水平［14］。故在DPN大鼠模型實驗中，通絡糖泰方能顯著減少炎癥因子的水平，下調絲裂原激活蛋白激酶家族成員（JNK）信號轉導通路，抑制細胞釋放IL-6、TNF-α等炎癥介質作用于相應受體，抑制ICAM-1的表達，可能是其防治DPN發(fā)生發(fā)展的機制之一。

2.2 抑制細胞凋亡 半胱天冬酶3（Casepase-3）的激活是細胞凋亡發(fā)生機制中最關鍵的環(huán)節(jié)之一，包括如跨膜糖蛋白Fas和FasL、腫瘤壞死因子（TNF）、B淋巴細胞瘤-2基因（Bcl-2）等導致的細胞凋亡均需要Casepase-3的參與。雪旺細胞可合成和分泌多種神經營養(yǎng)因子，周圍神經損傷后，雪旺細胞的增殖對軸索的再生和髓鞘的形成等神經損傷修復過程起著重要作用［15］，其凋亡與DPN的發(fā)生有密切關系。糖尿病大鼠胰島素樣生長因子（IGF-1）基因表達水平的下降廣泛存在于周同神經系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)及神經系統(tǒng)以外的組織器官中［16］。IGF-1作為神經營養(yǎng)因子之一，可促進生長、免疫調節(jié)及參與神經元保護和突觸重建等［17-20］。胰島素樣生長因子（IGF-1）可通過磷脂酰肌醇3激酶抑制雪旺細胞的凋亡［21］。研究發(fā)現(xiàn)通絡糖泰高劑量組大鼠IGF-1 mRNA表達水平高于西藥二甲雙胍+彌可保組、通絡糖泰中劑量組（P＜0.05），顯著高于通絡糖泰低劑量組（P＜0.01）。通絡糖泰高劑量組較通絡糖泰低劑量組、西藥組抑制Caspase-3激酶蛋白表達水平更顯著（P＜0.01，P＜0.05）。因此，抑制大鼠坐骨神經雪旺細胞凋亡率，抑制Casepase-3激酶蛋白的表達，上調IGF-1mRNA的表達，保護神經結構和功能，改善DPN神經病理癥狀，可能是通絡糖泰方延緩DPN發(fā)生發(fā)展的機制之一。

2.3 抑制氧化應激 氧化應激是DPN發(fā)病機制假說的共有因素，貫穿于微血管病變、糖基化終末產物形成、多元醇代謝、蛋白激酶C途徑激活、己糖胺通路等不同假說之中［22］。Vincent等認為神經元暴露在高糖狀態(tài)2 h即可產生明顯的氧化應激反應［23］。氧化應激可損傷神經營養(yǎng)血管內皮功能，導致營養(yǎng)神經的小動脈舒張功能障礙，血流動力學改變，營養(yǎng)神經血管血流灌注減少，從而使神經缺血缺氧，神經傳導速度下降［24］。氧化應激還可導致神經營養(yǎng)因子減少，從而減弱受損神經纖維的再生能力［25］?？傊?，氧化應激是DPN的基礎，亦是其發(fā)生發(fā)展的推動因素。細胞間黏附分子-1（ICAM-1）是黏附分子（AMS）中免疫球蛋白超家族的成員，是介導黏附反應重要的一個黏附分子，在靜息的血管內皮細胞上呈低水平表達。Mattla等［26］的研究通過應用抗氧化劑治療2型糖尿病患者后血漿ICAM-1減少，推斷抗氧化劑可能用于2型糖尿病患者與內源性氧化相關的內皮淀粉酶（AMS）的增高并延緩病變的進展。AMS的表達增加可能是受到氧化低密度脂蛋白及葡萄糖自身氧化產生的自由基刺激引起。血清過氧化脂質（LPO）可反映機體脂質過氧化反應程度及自由基含量。研究顯示通絡糖泰方明顯降低肝臟LPO及血脂水平，降低大鼠坐骨神經組織中的（ICAM-1）水平［14］。因此推測通絡糖泰方可能通過抑制氧化應激，促進脂質分解，達到防治DPN的作用。

2.4 改善胰島素（IR）抵抗 現(xiàn)代研究認為慢性炎癥可能是胰島素抵抗的啟動因子，各種刺激導致炎癥因子包括IL-6、PAI-1、TNF-α等分泌增加，作用于肝臟導致C反應蛋白增加并通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性增加而加重IR［27］。趙世華等研究發(fā)現(xiàn)長期應用外源性胰島素或長期口服磺脲類降糖藥導致高胰島素血癥者，血漿PAI-1活性明顯升高，應用胰島素增敏劑曲格列酮后可明顯降低2型糖尿病患者血漿PAI-1活性，提示血漿PAI-1活性升高依賴于胰島素抵抗及長期高胰島素血癥狀態(tài)［28］。Ma等用高脂飲食建立肥胖小鼠模型并研究胰島素抵抗程度和PAI-1的關系，實驗發(fā)現(xiàn)PAI-1基因敲除小鼠胰島素抵抗顯著輕于野生型小鼠，從反面證明了PAI-l亦能促進胰島素抵抗的發(fā)生［29］。研究發(fā)現(xiàn)與模型組相比，通絡糖泰方高、低劑量組與西藥組均能顯著降低血漿PAI-1水平（P＜0.05，P＜0.05）［13］；通絡糖泰方能顯著降低DPN大鼠血清CRP、TNF-α、IL-6水平，且大/高劑量組優(yōu)于西藥組（P＜0.01）［9-10］。因此推測通絡糖泰方可能通過降低血漿PAI-1水平，減少炎癥因子釋放等，從而改善胰島素抵抗，以防治DPN的發(fā)生發(fā)展。

2.5 改善代謝紊亂 高血糖可引起一系列代謝紊亂，直接或間接引起神經系統(tǒng)病理損傷，導致DPN。高血糖狀態(tài)下位于神經施萬細胞內的醛糖還原酶活性明顯增高，葡萄糖的多元醇通路活性增強，使神經外生成較多的山梨醇和果糖，并大量沉積于周圍神經，神經纖維滲透壓增高，繼而發(fā)生節(jié)段性脫髓鞘、軸突變性壞死，導致遠端感覺神經病變?yōu)橹鞯牟±碜兓?0］；大量沉積的山梨醇和果糖影響神經組織對肌醇的攝取，干擾神經軸索內外Na+、K+的正常梯度分布，軸索內Na+通道失活，阻礙神經組織動作電位的產生，影響神經傳導速度［31］。研究表明糖尿病時高濃度的葡萄糖不僅可通過化學修飾激活紅細胞醛糖還原酶（AR），使其活性增加，亦可通過誘導ARmRNA表達使之活性增加，導致多元醇通路代謝增強，山梨醇大量蓄積［32］，引起一系列病理損害。實驗室及臨床研究發(fā)現(xiàn)通絡糖泰方高、低劑量組均可顯著減少坐骨神經中果糖、葡萄糖的含量（P＜0.05）［31］；改善DPN模型大鼠、DPN患者的感覺神經傳導速度［10、13、33、34、35］；顯著降低AR活性（P＜0.05）［33］。因此推測改善機體糖醇代謝紊亂可能是通絡糖泰方防治DPN的機制之一。

2.6 其他 神經營養(yǎng)因子-3（NT-3）具有營養(yǎng)交感神經元和大纖維感覺神經元的作用，其合成減少可導致DPN的發(fā)生［36］。研究發(fā)現(xiàn)通絡糖泰方高劑量組與西藥達美康+尼莫地平組可顯著增加大鼠坐骨神經組織NT-3水平（P＜0.05）［14］。糖尿病時，血液黏滯度增高，血小板功能異常，紅細胞變形能力下降，組織纖溶酶激活物減少及PAI-1增多，其抑制血管平滑肌細胞向斑塊移動，使斑塊易于破潰，形成血栓，血液高凝，造成神經組織缺血缺氧，發(fā)展為DPN［10，13］。研究發(fā)現(xiàn)與模型組相比，通絡糖泰方高、低劑量組與西藥組均能顯著降低血漿PAI-1水平（P＜0.05，P＜0.05）［13］。

3 結語

多年來臨床及實驗研究，已證明在活血化痰通絡法指導下擬定的通絡糖泰方具有降糖、降脂、減輕炎癥反應、抑制細胞凋亡、抑制氧化應激、改善胰島素抵抗、改善代謝紊亂等多靶點、綜合治療作用，可有效防治糖尿病周圍神經病變的發(fā)生、發(fā)展，為臨床中醫(yī)藥治療DPN的靶點探究提供理論支持。

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（本文編輯：高 杉，張震之）

Study of mechanism on promoting blood circulation reducing phlegm removing obstruction in channels to protect and cure diabetic peripheral neuropathy

ZHANG Xi-yu1，XIE Chun-guang2，DU Lian1
（1. Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610072，China；2.The Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610072，China）

Abstract:Studies have found that inflammation，cell apoptosis，oxidative stress，IR，metabolic disorders，which work together，causing diabetic peripheral neuropathy. Research finding Tongluo Tangtai prescription with promoting blood circulation reducing phlegm removing obstruction in channels has the multi-function with dropping glucose，reducing fat，lessening inflammation，inhibiting cell apoptosis，retarding oxidation，improving insulin resistance and improving metabolic disorders. It is presumed that mechanism on Tongluo Tangtai prescription postponing the progress of diabetic peripheral neuropathy.

Key words:diabetic peripheral neuropathy；promoting blood circulation reducing phlegm removing obstruction in channels；mechanism；exploration

中圖分類號：R587.2

文獻標志碼：A

文章編號：1672-1519（2016）01-0055-04

DOI：10.11656/j.issn.1672-1519.2016.01.14

*基金項目：國家自然科學基金項目資助（81373783）。

作者簡介：張翕宇（1989-），女，碩士研究生，研究方向為中醫(yī)內科學。

通訊作者：杜 聯(lián)，E-mail：1325537604@qq.com。

收稿日期：（2015-09-25）