王秋菊　王洪陽(yáng)

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常染色體顯性遺傳性耳聾*(2)

王秋菊1王洪陽(yáng)1

在上一篇常染色體顯性遺傳性耳聾(ADHHL)的內(nèi)容中，主要介紹了ADHHL的遺傳學(xué)特征、命名原則、遺傳的異質(zhì)性以及不同基因所導(dǎo)致的不同的臨床聽(tīng)力表型等，尤其強(qiáng)調(diào)了遺傳的異質(zhì)性。本篇將著重介紹ADHHL的臨床特征及其遺傳咨詢。在進(jìn)行常染色體顯性遺傳性耳聾的遺傳咨詢時(shí)，要了解ADHHL的完全顯性、外顯不全、不完全顯性、外顯率缺失及延遲顯性等相關(guān)概念，理解這些名詞的定義和內(nèi)容對(duì)臨床遺傳咨詢很有意義，由此才能比較準(zhǔn)確地進(jìn)行臨床表型特征分析與相應(yīng)的遺傳咨詢指導(dǎo)。

1相關(guān)概念及術(shù)語(yǔ)

1.1完全顯性(complete dominance)致聾基因位于常染色體上，其性質(zhì)是顯性的，凡是致病基因在雜合狀態(tài)(Aa)時(shí)，表現(xiàn)出像純合子一樣的顯性性狀或遺傳病者，稱為完全顯性。與ADHHL相關(guān)的基因可位于1～22號(hào)染色體的任一染色體上，通常用A表示顯性基因，即等位基因中只要其中之一發(fā)生突變即可導(dǎo)致疾病的基因，其相應(yīng)的正常等位基因用a表示。臨床上常見(jiàn)的婚配方式為常染色體顯性遺傳性耳聾患者(Aa)與正常人(aa)之間的婚配，后代中1/2為聽(tīng)力損失患者(Aa)，男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等。臨床上另一種罕見(jiàn)的婚配方式為兩個(gè)雜合子聽(tīng)力損失患者的婚配(Aa×Aa)，其后代3/4的子女將發(fā)病，只有約1/4子女正常，這種情況雖相對(duì)少見(jiàn)，但可以看到完全外顯的情況。

1.2不完全顯性(incomplete dominance)致病基因?yàn)殡s合子(Aa)的臨床表型較純合子顯性癥狀輕則為不完全顯性，在這種情況下，雜合子(Aa)中的顯性基因A和隱性基因a的作用都得到一定程度的表達(dá)。

1.3延遲顯性(delayed dominance)是ADHHL中較為常見(jiàn)的另一種表型特征，即臨床表型特征并非-出生即表現(xiàn)出來(lái)，而是生長(zhǎng)發(fā)育到一定年齡才出現(xiàn)癥狀。大多數(shù)ADHHL的臨床表型是學(xué)會(huì)語(yǔ)言后的漸進(jìn)性聽(tīng)力損失，即語(yǔ)后聾，是一種典型的延遲顯性的表現(xiàn)。

1.4外顯不全(reduced penetrance)是指顯性基因的作用可受環(huán)境和其他基因的影響而改變其表型，含顯性致病基因突變的個(gè)體并不都顯示出臨床表型，表現(xiàn)為同一家庭中，有相同等位基因者表現(xiàn)出非常不同的表型，通過(guò)外顯率可以看到外顯不全的特征。

1.5外顯率(penetrance)是指表現(xiàn)出疾病特征的個(gè)體數(shù)與所有含基因突變個(gè)體數(shù)之比，即外顯率=患者數(shù)/(患者數(shù)+無(wú)臨床表型的致病基因突變攜帶個(gè)體數(shù))×100%，外顯率100%為完全外顯，小于100%為外顯不全。另外，一些本應(yīng)發(fā)病的患者因表現(xiàn)度很低而無(wú)臨床異常表現(xiàn)，可以成為表型正常的致病基因攜帶者，但可把異常等位基因傳遞給后代，他們的子女仍有1/2的可能發(fā)病，可以具有所有臨床癥狀，從而出現(xiàn)隔代遺傳現(xiàn)象，家系圖譜上可以看到一代跳空的現(xiàn)象，這種情況稱為外顯率缺失。

1.6表現(xiàn)度(expressivity)是指致病基因突變?cè)趥€(gè)體表達(dá)而引起的臨床表現(xiàn)及其嚴(yán)重程度。表現(xiàn)度差異(variable expressivity)：指臨床表現(xiàn)及其嚴(yán)重程度在同一致病基因突變的不同患者之間的差異，這些差異反應(yīng)在同一個(gè)家系中不同患者的聽(tīng)力損失的表現(xiàn)度有輕、中、重及極重度之分(聽(tīng)力損失的嚴(yán)重程度被表述為輕度：閾值在25～40 dB HL；中度：41～69 dB HL；重度：70～94 dB HL；極重度：閾值不低于95 dB HL)，也可以反應(yīng)在不同家系之間不同患者的病情嚴(yán)重程度不同。

2ADHHL的臨床表型特征描述

2.1ADHHL的發(fā)病年齡在ADHHL患者中常?？吹窖舆t顯性的現(xiàn)象，多表現(xiàn)為遲發(fā)型聽(tīng)力下降，其發(fā)病年齡為十幾歲或二十幾歲，如GJB3、KCNQ4、MYH14等基因突變相關(guān)耳聾，部分基因突變所致的聽(tīng)力下降發(fā)病年齡較大，多在三十幾歲或四十幾歲，如TJP2和COCH基因突變。在已經(jīng)定位克隆的非綜合征型常染色體顯性遺傳性耳聾中, 表現(xiàn)為遲發(fā)型漸進(jìn)性高頻聽(tīng)力下降表型的包括：DFNA2 (KCNQ4)、DFNA3 (GJB6；GJB2)、DFNA5 (DFNA5)、 DFNA8/12 (TECTA)、DFNA9 (COCH)、DFNA11 (MYO7A)、DFNA17 (MYH9)、DFNA20/26 (ACTG1)、DFNA22 (MYO6)、DFNA28 (TFCP2L3；GRHL2)、DFNA36 (TMC1)、DFNA41 (P2RX2)、DFNA51 (TJP2)、DFNA65 (TCB1D24)、DFNA67 (OSBPL2)。由于此類基因突變耳聾家系的患者具有與年齡相關(guān)性聽(tīng)力損失(age-related hearing loss, ARHL)相似的聽(tīng)力下降表型，故此類遲發(fā)型耳聾相關(guān)基因可能與ARHL相關(guān)，由此ADHHL相關(guān)研究也將為揭示ARHL致病機(jī)制提供依據(jù)。例如：已報(bào)道的一個(gè)KCNQ4基因突變的家系中有與 ARHL 幾乎完全相似的聽(tīng)力表型，即僅高頻聽(tīng)力受累并進(jìn)行性下降，而低頻隨年齡增長(zhǎng)無(wú)明顯變化，因此，KCNQ4基因被認(rèn)為是一個(gè)ARHL相關(guān)耳聾基因。為證明KCNQ4基因與ARHL的相關(guān)性，Van Eyken 等[2]在兩個(gè)相互獨(dú)立的高加索人群中檢測(cè)KCNQ4基因，并發(fā)現(xiàn)了該基因與ARHL的相關(guān)性。因此，需要注意的是，當(dāng)發(fā)現(xiàn)一例遲發(fā)型耳聾患者，根據(jù)發(fā)病年齡、聽(tīng)力圖特征，需要考慮遺傳因素，尤其是顯性遺傳性耳聾的可能性，并鎖定一定的顯性相關(guān)基因的檢測(cè)，同時(shí)要考慮該患者可能也是一例與年齡相關(guān)的耳聾者。

另外需注意的是，除遲發(fā)型聽(tīng)力損失表型外，ADHHL亦可表現(xiàn)為先天性聽(tīng)力下降，如KCNQ4、GJB2、WFS1、TECTA、COL11A2、SIX2等基因突變相關(guān)聽(tīng)力下降及尚未鑒定致病基因的耳聾基因座位相關(guān)性耳聾，如：DFNA19、DFNA21、DFNA24、DFNA32、DFNA42、DFNA59相關(guān)耳聾中，全部或部分患者可表現(xiàn)為先天性語(yǔ)前聾；因此，對(duì)先天性耳聾患者，在排查臨床常見(jiàn)耳聾基因的同時(shí)，也不應(yīng)直接排除為ADHHL的可能性，需根據(jù)臨床表型、家族史等臨床特征及基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行綜合分析評(píng)估。

2.2ADHHL的聽(tīng)力學(xué)特征ADHHL患者多表現(xiàn)為雙側(cè)對(duì)稱的高頻首先受累，逐漸累及全頻的進(jìn)行性下降的聽(tīng)力損失，但亦有相關(guān)基因與低頻或中頻聽(tīng)力損失相關(guān)。按照不同頻率聽(tīng)力損失類型對(duì)ADHHL進(jìn)行分類是一種高度綜合的分類方法，如：按低頻(250～500 Hz)、中頻(500～2 000 Hz)、高頻(大于2 000 Hz)分類。從高頻開(kāi)始的進(jìn)行性耳蝸性聽(tīng)力損失是ADHHL最常見(jiàn)的聽(tīng)力表型類型，但在發(fā)病年齡、進(jìn)展速度、隨年齡增長(zhǎng)而發(fā)展到的最終聽(tīng)力損失的嚴(yán)重程度以及前庭是否受累等方面有所不同[見(jiàn)常染色體顯性遺傳耳聾(1)的表1]。

除以高頻下降為主的聽(tīng)力損失外，目前已知與低頻聽(tīng)力損失相關(guān)的基因僅有三個(gè)：DFNA1 (DIAPH1)、DFNA6/14/38 (WFS1) 和DFNA56 (TNC)，其中WFS1是最常見(jiàn)的導(dǎo)致非綜合征型常染色體顯性遺傳性低頻聽(tīng)力下降的致病基因。

與中頻聽(tīng)力損失相關(guān)的基因/基因座包括：DFNA8/12 (TECTA)、DFNA10 (EY14)、DFNA13 (COL11A2)、DFNA28、DFNA30、DFNA32、DFNA57和DFNA60，相關(guān)聽(tīng)力學(xué)表型表現(xiàn)為中頻聽(tīng)力下降較其他頻率更加嚴(yán)重。

掌握不同基因突變導(dǎo)致的不同類型聽(tīng)力損失特征，分析每一個(gè)基因的功能，了解不同基因在不同人群中發(fā)生的頻率與特點(diǎn)，對(duì)咨詢顯性遺傳性耳聾患者的發(fā)病原因與轉(zhuǎn)歸尤為重要。

2.3ADHHL的前庭伴隨癥狀部分ADHHL患者伴隨前庭癥狀，以COCH基因相關(guān)ADHHL為代表。DFNA9 (COCH)型耳聾 是目前己知明確伴有前庭功能障礙的非綜合征型常染色體顯性遺傳性耳聾，患者的前庭癥狀多與聽(tīng)力下降同時(shí)出現(xiàn)，但并非所有患者均會(huì)出現(xiàn)，患者的前庭功能表現(xiàn)為減退并進(jìn)行性下降，直至逐漸喪失。其他一些ADHHL家系中也有散發(fā)的前庭功能損害表現(xiàn)，如：與DFNA1 (DIAPH1)、DFNA8/12 (TECTA)等基因突變相關(guān)的ADHHL。

此外，除關(guān)注聽(tīng)力損失的發(fā)病年齡、聽(tīng)力學(xué)特征及伴隨前庭癥狀外，需對(duì)患者及家系內(nèi)正常人進(jìn)行詳細(xì)的全身檢查及耳科專科檢查，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行顳骨高分辨率軸位CT掃描檢查，以便明確是否存在內(nèi)耳結(jié)構(gòu)異常，必要時(shí)行內(nèi)耳MRI檢查，了解耳蝸、前庭、半規(guī)管以及內(nèi)聽(tīng)道聽(tīng)神經(jīng)的發(fā)育情況等。ADHHL聽(tīng)力損失患者一般不伴其他器官系統(tǒng)的異常，患者的顳骨CT或MRI無(wú)內(nèi)耳耳蝸、前庭結(jié)構(gòu)的異常，無(wú)前庭水管擴(kuò)大等結(jié)構(gòu)畸形，若患者存在內(nèi)耳或前庭畸形，則需考慮其他綜合征型耳聾的診斷。臨床特征分析及臨床診斷是進(jìn)行基因型-表型關(guān)聯(lián)分析及基因診斷的前提和基礎(chǔ)，有助于遺傳病因的揭示，為進(jìn)一步進(jìn)行臨床遺傳咨詢提供依據(jù)。

3ADHHL的遺傳咨詢

遺傳咨詢是幫助人們理解并接受遺傳因素對(duì)疾病的作用以及該作用對(duì)醫(yī)學(xué)、心理和家庭方面影響的醫(yī)學(xué)診療過(guò)程，是一個(gè)涉及解釋、教育、輔導(dǎo)、心理疏通和情感支持等的咨詢過(guò)程(http://www.nsgc.org)，需要遵循有利于咨詢者和家庭、保護(hù)隱私、知情同意和知情選擇、非指導(dǎo)性和尊重自主決定等原則。對(duì)于常染色體顯性遺傳性耳聾的遺傳咨詢流程包括病史采集、臨床診斷、遺傳類型判斷和基因診斷。首先需通過(guò)病史、癥狀體征、聽(tīng)力學(xué)檢查和/或影像學(xué)檢查做出臨床診斷，同時(shí)根據(jù)詳細(xì)采集的病史和家族史繪制家系圖，判斷分析遺傳規(guī)律及方式，然后選擇適當(dāng)?shù)幕驒z測(cè)方法，發(fā)現(xiàn)致病基因，最后做出精準(zhǔn)的醫(yī)學(xué)診斷。

3.1ADHHL的治療和預(yù)后ADHHL語(yǔ)前聾的病例，最關(guān)鍵的是在嬰幼兒早期發(fā)現(xiàn)聽(tīng)力下降并進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，以促進(jìn)其語(yǔ)言能力的發(fā)育和建立?？筛鶕?jù)患兒聽(tīng)力損失程度及類型選配合適的助聽(tīng)器，若助聽(tīng)器效果欠佳可選擇人工耳蝸植入。

ADHHL語(yǔ)后聾的病例，多數(shù)患者語(yǔ)言發(fā)育尚可，但隨著年齡增長(zhǎng)具有漸進(jìn)性下降的趨勢(shì)，目前尚無(wú)靶向藥物延緩其耳聾進(jìn)展，主要告知患者注意保護(hù)聽(tīng)力，定期復(fù)查聽(tīng)力，避免接觸噪聲和耳毒性藥物，必要時(shí)可選擇配戴助聽(tīng)器或植入人工耳蝸。

3.2ADHHL的基因檢測(cè)方法的選擇思路與步驟①首先選擇常見(jiàn)耳聾基因熱點(diǎn)突變或常見(jiàn)耳聾基因全序列檢測(cè)，以首先確定或排除常見(jiàn)耳聾基因?qū)е碌穆?tīng)力下降，同時(shí)也可以發(fā)現(xiàn)家族中是否存在常見(jiàn)基因突變攜帶或復(fù)雜致病的情況；②其次可根據(jù)ADHHL表型特征進(jìn)行有針對(duì)性的基因測(cè)序，如顯性遺傳伴前庭功能異常的耳聾患者可以優(yōu)先檢測(cè)或重點(diǎn)分析COCH基因，低頻下降的ADHHL可優(yōu)先檢測(cè)或分析DIAPH1和WFS1基因；③新一代測(cè)序可用于排除常見(jiàn)耳聾基因突變的患者或直接用于ADHHL患者，目前多個(gè)實(shí)驗(yàn)室和機(jī)構(gòu)已研發(fā)出多款已知耳聾基因捕獲的新一代測(cè)序平臺(tái)，包含的基因數(shù)目有所不同，可根據(jù)需要進(jìn)行選擇或自行設(shè)計(jì)，如：目前應(yīng)用于中國(guó)聾病基因組計(jì)劃的華大(BGI)、邁基諾(MyGenostics)等檢測(cè)方法；④當(dāng)已知耳聾基因的高通量測(cè)序仍無(wú)法滿足診斷需求時(shí)，可進(jìn)一步選擇拷貝數(shù)變異檢測(cè)、外顯子組測(cè)序甚至全基因組測(cè)序。對(duì)于基因檢測(cè)結(jié)果的解讀，如果檢測(cè)結(jié)果根據(jù)ACMG標(biāo)準(zhǔn)和指南判斷為“致病的”，則檢測(cè)結(jié)果判讀為陽(yáng)性，說(shuō)明是遺傳性的；如檢測(cè)結(jié)果陰性(包括可能致病、意義不明確、良性、可能良性)，僅僅是指檢測(cè)范圍內(nèi)未見(jiàn)異?；蚋鶕?jù)目前結(jié)果不能判讀為明確致病的，不包括檢測(cè)范圍外的情況，因此并不能完全否認(rèn)是遺傳性的。

3.3遲發(fā)型ADHHL遺傳咨詢相關(guān)的倫理問(wèn)題①由于多數(shù)ADHHL患者表現(xiàn)為遲發(fā)型聽(tīng)力損失，即出生一段時(shí)間后才發(fā)病，新生兒聽(tīng)力篩查可為通過(guò)，因此對(duì)新生兒聽(tīng)力與基因聯(lián)合篩查陰性的個(gè)體的遺傳咨詢應(yīng)結(jié)合病史、家族史及附加的基因檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行解釋；②對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)者，如果盡早檢查，可以在發(fā)病前就確定是否會(huì)發(fā)病，但這可能會(huì)對(duì)患者或家屬的心理造成不良影響，在檢測(cè)前需獲得書(shū)面知情同意，并向患者說(shuō)明相關(guān)隱私問(wèn)題及可能對(duì)家庭成員存在的潛在影響；③產(chǎn)前和孕前診斷能有效檢出患兒，但需嚴(yán)格遵循知情同意和尊重患者和/或家屬自主決定的原則。

3.4ADHHL的產(chǎn)前診斷耳聾屬于對(duì)生存有中度影響的致殘性疾病，產(chǎn)前診斷應(yīng)對(duì)患者和/或家屬進(jìn)行詳細(xì)解釋和告知，并遵循非指導(dǎo)性和尊重患者和/或家屬自主決定的原則。對(duì)于家庭中有多個(gè)耳聾患者、強(qiáng)烈要求阻斷耳聾垂直傳遞的咨詢者，在不違背倫理的前提下，可以對(duì)咨詢者實(shí)施早期產(chǎn)前診斷(孕10～13周絨毛活檢)、羊水穿刺(孕18～23周)或孕前診斷，即胚胎植入前遺傳學(xué)診斷。

目前我國(guó)正在建立系統(tǒng)的遺傳咨詢師培訓(xùn)體系，正在建立規(guī)范的臨床遺傳實(shí)踐指南和操作規(guī)范，以及臨床醫(yī)生執(zhí)業(yè)認(rèn)證，多數(shù)遺傳性耳聾的遺傳咨詢是由耳鼻咽喉科、兒科或婦產(chǎn)科醫(yī)生兼任。ADHHL及整體遺傳性耳聾的遺傳咨詢和生殖咨詢?nèi)允浅錆M挑戰(zhàn)且任重而道遠(yuǎn)的，系統(tǒng)而規(guī)范的遺傳性耳聾的遺傳咨詢和生殖咨詢培訓(xùn)和資格認(rèn)證將有效推動(dòng)遺傳性耳聾的早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)與指導(dǎo)。

總之，常染色體顯性遺傳性耳聾的臨床特征外顯具有異質(zhì)性及表現(xiàn)度差異，同時(shí)也有一定的規(guī)律可循；其遺傳咨詢能更好地為患者和家庭提供有利的選擇，但相關(guān)體系和規(guī)范仍需進(jìn)一步完善。

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(2016-02-22收稿)

(本文編輯周濤)

【中圖分類號(hào)】R764.44

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1006-7299(2016)03-0317-04

DOI：10.3969/j.issn.1006-7299.2016.03.027

通訊作者：王秋菊(Email：wqcr@263.net 或wqcr301@sina.com)

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