閆 濤

(天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300350)

治療阿爾茨海默病的藥物研究進(jìn)展

閆 濤

(天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300350)

阿爾茨海默病(AD)是一種以進(jìn)行性的，不可逆轉(zhuǎn)的認(rèn)知能力下降、記憶能力下降和精神行為異常為臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。目前，AD沒有早期發(fā)現(xiàn)的醫(yī)學(xué)手段，臨床癥狀發(fā)生時(shí)，病理改變已經(jīng)發(fā)生了幾年甚至幾十年，所以待臨床癥狀發(fā)生后確診，患者的生存期只余下6～10年。隨著世界人口的日益老齡化，解決阿爾茨海默病的治療問題迫在眉睫。目前治療該病的藥物有作用于神經(jīng)遞質(zhì)及受體的藥物、神經(jīng)保護(hù)劑、抑制β－淀粉樣蛋白生成或聚集的藥物、降低tau蛋白過度磷酸化的藥物等。本文從AD的各種可能的發(fā)病機(jī)制出發(fā)，介紹目前臨床常用治療AD的藥物的種類及其研究進(jìn)展，以期為臨床用藥提供更全面的參考。

阿爾茨海默病，膽堿酯酶抑制劑，石杉?jí)A甲，神經(jīng)保護(hù)劑，研究進(jìn)展

阿爾茨海默病(AD)的遺傳機(jī)理十分復(fù)雜，絕大多數(shù)患者為非家族型，只有約10%的患者為家族型。AD的病理學(xué)致病因素可能有:①β－淀粉樣蛋白在神經(jīng)元周圍聚集形成淀粉樣斑(即老年斑)。與此同時(shí)，載脂蛋白ApoE可以降低β－淀粉樣蛋白在腦內(nèi)的清除率從而更加重β－淀粉樣蛋白的聚集。②過度磷酸化的tau蛋白聚集成神經(jīng)纖維結(jié)。③神經(jīng)炎癥反應(yīng)。④突觸功能失調(diào)及神經(jīng)元死亡。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦髓空虛不足，腦失所養(yǎng)，是AD發(fā)病的基礎(chǔ)。AD的病因不只是臟腑功能失調(diào)，也不只是由于腦髓受火、痰、瘀、虛、毒所致，往往是由于這些因素的共同影響造成的。中藥治療AD的方法，多從改善膽堿能神經(jīng)功能、抗炎抗氧化的角度出發(fā)，并且作為西藥的輔助用藥。本文將目前臨床用于AD治療的西藥及中藥做一較全面的綜述，以期為臨床用藥提供參考。

1 作用于神經(jīng)遞質(zhì)及受體的藥物

認(rèn)知、學(xué)習(xí)、記憶功能都是以神經(jīng)遞質(zhì)為媒介進(jìn)行的。通過該類藥物重新平衡神經(jīng)遞質(zhì)的濃度可以延緩病情的發(fā)展。目前被FDA批準(zhǔn)用于臨床的5種治療AD的藥物，都是通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞來改善患者的認(rèn)知能力的。

1.1 膽堿酯酶抑制劑

1．1．1 西藥 該類藥物中，有4種是經(jīng)過FDA認(rèn)證的:他克林、多奈哌齊、加蘭他敏和利斯的明。他克林是最早被FDA批準(zhǔn)用于AD臨床的藥物，但由于該藥明顯的肝臟毒性，已經(jīng)停用。

目前應(yīng)用最多的是多奈哌齊，主要用于輕度或中度AD患者。眾多臨床觀察試驗(yàn)表明，多奈哌齊對(duì)輕中度患者的認(rèn)知能力、自理能力和行為異常均有改善作用。其不良反應(yīng)少，患者易于耐受，因此使用范圍較廣泛。有研究表明，加蘭他敏與多奈哌齊對(duì)于患者日常生活能力的改善效果相當(dāng)，并且對(duì)患者認(rèn)知能力的改善效果加蘭他敏優(yōu)于多奈哌齊［1］。利斯的明與加蘭他敏治療AD的作用效果近似，不良反應(yīng)少于其他的膽堿酯酶抑制劑。

1．1．2 中藥及提取物 石杉?jí)A甲是我國自行研發(fā)的藥物，是從石杉屬植物千層塔中分離而得，有很強(qiáng)的擬膽堿活性，已經(jīng)上市多年。試驗(yàn)證明，石山堿甲可明顯緩解AD大鼠模型腦內(nèi)突觸結(jié)合蛋白減少的速度，同時(shí)該藥的神經(jīng)保護(hù)作用可以降低大腦皮層和海馬區(qū)β－淀粉樣蛋白的聚集和低聚淀粉的濃度［2］。陳娟等［3］通過研究發(fā)現(xiàn)，石杉?jí)A甲可以有效改善AD患者的認(rèn)知功能，且不良反應(yīng)少。并且有研究證實(shí)，石山堿甲對(duì)AD的療效與劑量正相關(guān)，更加確認(rèn)了石山堿甲的治療作用［4］。

中國科學(xué)院新疆理化技術(shù)研究所發(fā)現(xiàn)，草棉總黃酮既具備膽堿酯酶抑制劑的作用，還有很強(qiáng)的抗氧化活性，另外，還發(fā)現(xiàn)草棉總黃酮和其他一些黃酮類化合物還具有保護(hù)氧化應(yīng)激引起的 PC12細(xì)胞損傷作用［5］。中藥提取物芥子堿的大鼠實(shí)驗(yàn)顯示，其在體外具有膽堿酯酶抑制劑作用，有潛力成為AD中藥治療的研究方向［6］。復(fù)方參歸湯可以抑制膽堿酯酶的活性，具有增加記憶力的作用，可以作為 AD的輔助用藥［7］。

1．1．3 中西藥物聯(lián)合應(yīng)用 多奈哌齊可以與多種中藥方劑聯(lián)合使用，達(dá)到增強(qiáng)藥效的目的。眾多研究表明，多奈哌齊與補(bǔ)腎益智顆粒，多奈哌齊與七福飲，多奈哌齊與益智健腦顆粒，多奈哌齊與益智湯，石杉?jí)A甲與黃連解毒湯，低分子右旋糖苷與胞二磷膽堿注射液加補(bǔ)腎益髓養(yǎng)腦化痰湯，以上聯(lián)合用藥組患者的精神狀態(tài)，認(rèn)知能力，自理能力的改善，均優(yōu)于單藥治療組［8］。

1.2 乙?；D(zhuǎn)移酶激動(dòng)劑 通過抑制膽堿酯酶活性和提高乙酰基轉(zhuǎn)移酶活性均可提高人的學(xué)習(xí)和認(rèn)知能力。調(diào)心方可以提高乙?；D(zhuǎn)移酶活性，從而減少β－淀粉樣蛋白在神經(jīng)元周圍聚集［9］。川芎嗪也可以提高乙?；D(zhuǎn)移酶活性，對(duì)AD患者有效，并有可能延長AD患者的壽命［10］。

1.3 谷氨酸受體阻斷劑 β－淀粉樣蛋白可通過促使過量的谷氨酸能傳遞而造成神經(jīng)毒性。其影響方式可能有以下幾個(gè)方面:①小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)谷氨酸的回收受阻。②谷氨酸突觸傳遞異常。③NMDA受體與AMPK/Kainate受體內(nèi)吞過程改變。④細(xì)胞內(nèi)鈣離子升至毒性濃度［11］。

而該類藥物可以阻止過量的谷氨酸傳遞，代表藥物是美金剛。一項(xiàng)針對(duì)重度AD患者的臨床試驗(yàn)證明，美金剛能夠在一定程度上改善中重度AD患者的注意力和日常生活能力，后續(xù)的開放試驗(yàn)表明，美金剛的療效可以持續(xù)1年［12］。有研究表明，美金剛與膽堿酯酶抑制劑聯(lián)和應(yīng)用可以發(fā)揮明顯的互補(bǔ)作用，美金剛針對(duì)谷氨酸轉(zhuǎn)換功能紊亂，而使膽堿酯酶抑制劑控制膽堿酯酶的低濃度水平［13］。但是美金剛對(duì)輕度AD患者是無效的。左旋黃皮酰胺也是作用于谷氨酸能系統(tǒng)的藥物，能夠提高患者的記憶力，可以作為AD患者的輔助用藥。

1.4 M1受體激動(dòng)劑 目前臨床使用的占諾美林是目前選擇性最高的M1受體激動(dòng)劑，對(duì)AD患者的認(rèn)知功能和日常生活能力有顯著效果。但是其消化系統(tǒng)不良反應(yīng)比較嚴(yán)重和普遍。

1.5 γ－氨基丁酸(GABA)受體激動(dòng)劑 β－淀粉樣蛋白對(duì)海馬區(qū)的乙酰膽堿能神經(jīng)元和谷氨酸能神經(jīng)元均具有毒性作用，但是對(duì) γ－氨基丁酸能神經(jīng)元無效［14］。目前AD的新藥研究熱點(diǎn)，就在于調(diào)節(jié)GABA的活性。在乙酰膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)元已經(jīng)受損的情況下(即AD患者)，通過GABA能神經(jīng)仍然可以維持神經(jīng)傳遞的穩(wěn)定性。其代表藥物是腦活素，多個(gè)臨床試驗(yàn)表明，腦活素的不良反應(yīng)少并且對(duì)輕度至重度的AD患者均有效［15］。其他仍有大量的在研GABA受體激動(dòng)劑處于Ⅱ期臨床階段，不久即可問世。

2 神經(jīng)保護(hù)劑

2.1 抗氧化劑 氧化應(yīng)激反應(yīng)是AD發(fā)病的另一種誘因。超過機(jī)體代謝能力的活性氧，會(huì)加速β－淀粉樣蛋白的聚集和tau的磷酸化。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，氧化應(yīng)激可以加速AD模型小鼠腦內(nèi)β－淀粉樣蛋白沉積，從而出現(xiàn)認(rèn)知能力的下降［16］。病理學(xué)研究在輕微認(rèn)知障礙的患者腦中發(fā)現(xiàn)了被氧化損傷的組織，推測(cè)氧化應(yīng)激可能是輕微認(rèn)知障礙惡化為重度認(rèn)知障礙或AD的原因［17，18］。因此，抗氧化劑的應(yīng)用對(duì)于緩解AD病情的發(fā)展至關(guān)重要。但西藥抗氧化劑，由于其自身易被氧化的性質(zhì)，只可被制備為注射液劑型，不利于AD患者的長期用藥。所以，該類藥物的研究重點(diǎn)，放在了具備抗氧化能力的中藥上。有研究發(fā)現(xiàn)，西紅花苷可以提高大鼠的抗氧化酶活性，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)對(duì)海馬區(qū)的損傷［19］。林玲等［20］通過研究發(fā)現(xiàn)，由于西紅花苷的抗氧化作用和增加海馬及前額葉皮層GAP－43的表達(dá)作用，AD模型大鼠的空間辨識(shí)能力和學(xué)習(xí)記憶能力的確得到了改善。

2.2 抗炎藥物 病理學(xué)結(jié)果顯示，AD患者的淀粉樣斑周圍有大量炎癥介質(zhì)存在，包括前炎癥因子IL－6、TNF－ɑ和IL－1β等。β－淀粉樣蛋白可以刺激小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化，導(dǎo)致其分泌上述炎癥介質(zhì)，炎癥介質(zhì)對(duì)腦細(xì)胞造成損害，進(jìn)而出現(xiàn)認(rèn)知障礙和記憶力下降等AD癥狀。從細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)、基因?qū)W都證明，AD導(dǎo)致炎癥介質(zhì)的分泌;與此同時(shí)，病理學(xué)和動(dòng)物試驗(yàn)也證實(shí)了炎癥可以造成AD癥狀的加重。惡性循環(huán)導(dǎo)致患者病情不斷惡化。

2．2．1 非甾體抗炎藥 在臨床觀察試驗(yàn)當(dāng)中，該類藥物對(duì)于AD的作用結(jié)果不一。一項(xiàng)大規(guī)模隊(duì)列研究顯示，服用非甾體抗炎藥24個(gè)月的患者發(fā)生AD的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為0．2(95%置信區(qū)間為0．05～0．83)，而服用非甾體抗炎藥少于23個(gè)月的患者發(fā)生 AD的風(fēng)險(xiǎn)在0．83(95%置信區(qū)間為0．65～1．11)，證明長期服用非甾體抗炎藥對(duì)于AD有效［21］。但另一些臨床試驗(yàn)卻證明非甾體抗炎藥對(duì)AD無效［22，23］。目前認(rèn)為，非甾體抗炎藥長期使用對(duì)AD有效，短期使用無效。另外，由于COX－2表達(dá)于椎體神經(jīng)元細(xì)胞，而COX－1表達(dá)于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，所以AD導(dǎo)致的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化，使用COX－1非甾體抗炎藥有效，而選擇性COX－2非甾體抗炎藥無效［24］。

2．2．2 中藥 一些中藥也具有減少AD動(dòng)物模型炎性損傷的作用。馬濤等［25］通過研究發(fā)現(xiàn)，地黃飲子能通過抑制炎性反應(yīng)信號(hào)通路的活性，降低促炎性反應(yīng)因子的表達(dá)，改善AD小鼠模型的炎性損傷。

2.3 胰高血糖素樣肽1類似物(GLP－1) 鑒于AD與二型糖尿病患者有類似的特征，例如β－淀粉樣蛋白沉積、tau蛋白的過度磷酸化、氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)等，研究人員把方向定在了新型二型糖尿病藥物能否治療AD的研究上。病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，AD患者的海馬區(qū)和內(nèi)嗅區(qū)的胰島素生長因子和胰島素受體均低于正常，從而對(duì)皮質(zhì)和海馬區(qū)的神經(jīng)突出可塑性造成影響，認(rèn)知和記憶能力隨之降低。中外學(xué)者都做了相關(guān)的動(dòng)物試驗(yàn)，認(rèn)為GLP－1的確具有神經(jīng)保護(hù)作用，使用GLP－1的小鼠，腦血流量增加，β－淀粉樣蛋白沉積減少，認(rèn)知能力增強(qiáng)［26，27］。已經(jīng)上市的GLP－1類藥物利西拉肽有望用于治療AD［28］。

2.4 提高腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF)含量的藥物BDNF在人腦皮質(zhì)和海馬區(qū)高度表達(dá)，功能是調(diào)節(jié)突出的可塑性。AD模型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和病理學(xué)試驗(yàn)均出現(xiàn)海馬區(qū)BDNF濃度降低［29］。耿曉英等［30］使用姜黃素用于AD模型大鼠，大鼠海馬區(qū)BDNF含量明顯升高，記憶力有明顯改善。另外，AD小鼠模型試驗(yàn)證明，使用姜黃素還可以緩解認(rèn)知障礙和神經(jīng)退行性病變［31］。

3 抑制β淀粉樣蛋白生成或聚集的藥物

抑制β－淀粉樣蛋白生成或聚集，理論上可以緩解甚至終止AD的發(fā)病進(jìn)程。有研究證明，AD患者使用δ－阿片受體拮抗劑可以減慢β－淀粉樣蛋白生成，且副作用少，預(yù)計(jì)將成為新型AD藥物的靶點(diǎn)［32］。默克公司的新藥MK－8931，作為β－淀粉樣前體蛋白位點(diǎn)切割酶(BACE)抑制劑，已進(jìn)入Ⅲ期臨床觀察階段，用于治療輕至中度AD。這是該類藥物第一個(gè)進(jìn)入臨床觀察階段的品種。中藥方面，F(xiàn)ujiwara研究發(fā)現(xiàn)，抑肝散和鉤藤可抑制小鼠腦內(nèi)β－淀粉樣蛋白聚集，并改善AD小鼠模型的記憶力［33］。

4 降低tau蛋白過度磷酸化的藥物

tau蛋白過度磷酸化是AD發(fā)病的直接誘因之一。異鉤藤堿通過抑制AD大鼠模型的tau蛋白在絲氨酸396位點(diǎn)，絲氨酸404位點(diǎn)，酪氨酸205位點(diǎn)的過度磷酸化，改善大鼠的認(rèn)知功能［34］。另有研究顯示，糖原合成酶激酶GLK－3β很有可能是引起AD患者腦中tau蛋白過度磷酸化的關(guān)鍵酶［35］。抑制GLK－3β的活性可能成為治療AD的靶點(diǎn)。國內(nèi)研究表明，含有淫羊藿苷的腦靈湯，可以抑制GLK－3β的表達(dá)，降低tau的磷酸化，提高AD動(dòng)物模型的認(rèn)知能力［36］。中藥遠(yuǎn)志具有抗炎、抗氧化作用，同時(shí)還能降低tau蛋白的過度磷酸化，并且可以改善AD患者的認(rèn)知功能［37］。

5 展望

目前在研的AD藥物臨床觀察效果均不甚理想，但是AD藥物的研發(fā)工作從未停止。AD專業(yè)論壇Alzforum數(shù)據(jù)庫表明，處于臨床試驗(yàn)中的AD藥物有82個(gè)，其中處于Ⅲ期及Ⅳ臨床試驗(yàn)的藥物達(dá)18種。與此同時(shí)，國內(nèi)外的研究人員都看到了中藥治療AD在改善癡呆癥狀，預(yù)防慢性炎癥損傷等方面的獨(dú)特作用。相信隨著科技的進(jìn)步，將會(huì)不斷有新藥進(jìn)入臨床，為治療AD提供更多的選擇和方案。

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