張裕，余永莉遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)，廣東珠海　519041

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Wnt信號通路與消化道腫瘤的研究進展

張裕，余永莉
遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)，廣東珠海519041

［摘要］Wnt信號通路是調(diào)節(jié)組織胚胎器官和細(xì)胞增殖生長的重要通路之一，它的異常激活在消化道腫瘤的發(fā)展過程中扮演著重要的角色。該文對Wnt通路在胃癌，肝癌，結(jié)直腸癌發(fā)病機制中的影響進行簡要綜述，以研究Wnt通路與消化道腫瘤的相互關(guān)系，為研究消化道腫瘤的治療探索出新的方案。

［關(guān)鍵詞］Wnt信號通路；消化道腫瘤；發(fā)病機制

Wnt信號通路不僅能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長、胚胎器官的發(fā)育，而且與腫瘤的形成、發(fā)展、轉(zhuǎn)移有著密切的聯(lián)系。該文就Wnt通路與消化道腫瘤之間聯(lián)系的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1　Wnt信號通路

Wnt信號通路是一組在細(xì)胞生長與發(fā)育過程中起基礎(chǔ)性作用的信號傳導(dǎo)通路。它包括3條主要的信號通路分支：①經(jīng)典Wnt/β-catenin通路，主要通過促進Wnt蛋白與Frz和LRP5/6受體結(jié)合，激活Dsh蛋白，使得β-catenin蛋白積累進入細(xì)胞核，轉(zhuǎn)錄TCF/LEF；②Wnt/ polarity通路，它的啟動主要依靠激活小GTP酶，Rac1， RhoA等蛋白，進一步激活rho相關(guān)激酶、ROCK、JNK，引起細(xì)胞骨架的改建與細(xì)胞轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的發(fā)生；③Wnt/Ca2+通路，它通過激活異源三聚體G蛋白來刺激PLC，通過刺激細(xì)胞內(nèi)Ca2+的釋放，來參與細(xì)胞運動的控制。

2　 Wnt信號通路與消化道腫瘤

Wnt通路的蛋白與基因的突變與許多類型的腫瘤有著密切的聯(lián)系，這其中也包括消化道的腫瘤，它能影響腫瘤細(xì)胞的新陳代謝和腫瘤的形成。

2.1 Wnt信號通路與胃癌

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，MA等［1］已經(jīng)證實了在胃癌干細(xì)胞的自我更新中，Wnt/β-catenin信號起到了至關(guān)重要的作用，Wnt信號通路的中斷很可能是胃癌發(fā)病機制中功能通路失調(diào)的原因之一。Yu等［2］研究發(fā)現(xiàn)在胃癌中，DACT2參與Wnt/β-catenin通路的調(diào)節(jié)，并且會出現(xiàn)DACT2的表達(dá)下調(diào)或缺失的現(xiàn)象。有研究發(fā)現(xiàn)在胃癌的各種組織學(xué)類型中，Wnt5a都能出現(xiàn)上調(diào)現(xiàn)象并且與胃癌的預(yù)后相關(guān)。ML等［3］認(rèn)為PPN的過度表達(dá)與胃癌中的Wnt/β-catenin通路的激活有著密切的關(guān)系，并能夠促進腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。有文獻指出在胃癌的發(fā)生，發(fā)展和治療的過程中，都能發(fā)現(xiàn)miRNA異常調(diào)節(jié)下Wnt/β-catenin通路的基因的存在。Cheng等［4］研究發(fā)現(xiàn)，在彌漫型胃癌中Wnt2的過度表達(dá)與β-catenin蛋白細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核的積累有關(guān)聯(lián)。因此，Wnt通路中的蛋白與胃癌的發(fā)生有著密切的關(guān)聯(lián)。

2.2 Wnt信號通路與肝癌

近年來，Wnt通路與肝癌的關(guān)系已經(jīng)成為了人們研究的焦點。Yam等［5］研究證實了肝癌的發(fā)生與Wnt通路等位基因的缺失、染色體的變異和突變有關(guān)。HK等［6］研究發(fā)現(xiàn)在由乙肝引起的肝癌中，58.4%的患者Wnt通路中的β-catenin蛋白表達(dá)升高，并且β-catenin蛋白的表達(dá)影響著肝細(xì)胞腫瘤的大小、組織學(xué)分型和腫瘤的分級。FZD2，作為Wnt通路中蛋白質(zhì)的結(jié)合位點，它能夠在肝癌的組織中能夠上調(diào)，促進肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。Wnt5a參與著非經(jīng)典Wnt信號通路的細(xì)胞間信號傳導(dǎo)，有報道指出，Wnt5a轉(zhuǎn)錄和翻譯水平的變化與肝細(xì)胞癌的發(fā)展密切相關(guān)。Li等［7］研究發(fā)現(xiàn)，β-catenin的突變可能是肝癌發(fā)展的一個啟動因素，促進肝癌細(xì)胞的發(fā)展。由此可見，Wnt信號通路中的相關(guān)基因的異常表達(dá)與肝細(xì)胞癌的發(fā)生、發(fā)展有著密切的聯(lián)系。

2.3 Wnt信號通路與結(jié)直腸癌

Wnt信號的異常調(diào)節(jié)能夠?qū)е陆Y(jié)直腸癌的發(fā)生。近年來，有研究報道指出90%的結(jié)直腸癌中會出現(xiàn)經(jīng)典Wnt/β-catenin信號通路的突變，這些突變能在APC和β-catenin蛋白中出現(xiàn)，并且能夠?qū)е滦盘柾返募せ?。Kolar等［8］研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-catenin通路的基因編碼組件的突變導(dǎo)致信號的異常激活與結(jié)腸癌的發(fā)病機制有關(guān)。Klaus等［9］發(fā)現(xiàn)在80%的結(jié)腸癌中，可以檢測到Wnt信號通路的異常激活，導(dǎo)致β-catenin蛋白的突變，促進腫瘤的發(fā)展。Baldus等［10］認(rèn)為高分化的β-catenin蛋白與結(jié)腸癌患者的不良預(yù)后有著密切的關(guān)系。Chen等［11］研究發(fā)現(xiàn)Hcrcn81能夠在結(jié)直腸癌的發(fā)病機制中通過激活Wnt/β-catenin信號通路加強了結(jié)直腸腺癌的致癌作用。有研究報道指出，Wnt/β-catenin信號的異常激活與腫瘤干細(xì)胞的異常擴張和更新有著密切的聯(lián)系。Yang等［12］認(rèn)為EMT對結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移性傳播和浸潤有促進作用，而Wnt信號能夠誘發(fā)EMT轉(zhuǎn)錄水平的起始來促進EMT的表達(dá)并以此來加強腫瘤的浸潤。Zhu等［13］研究發(fā)現(xiàn)Wnt信號的內(nèi)源性激活能夠損傷結(jié)腸隱窩的結(jié)構(gòu)并且能夠增加CD133分子的表達(dá)，導(dǎo)致高分化腺瘤的上皮內(nèi)瘤變，促進結(jié)腸癌細(xì)胞的生成。有報道指出，由于Wnt信號通路抑制劑的失活產(chǎn)生基因突變，導(dǎo)致DNA甲基化的形成和腫瘤的形成，最終形成結(jié)腸癌。有研究認(rèn)為Wnt5a的表達(dá)與結(jié)腸癌的惡性程度有著密切的聯(lián)系，它在未來可以作為結(jié)腸癌一個新的預(yù)后的標(biāo)記和治療目標(biāo)。因此，Wnt信號通路在結(jié)直腸癌的發(fā)病機制中起到重要的作用。

3　結(jié)語

Wnt信號通路與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系，尤其與消化道腫瘤的關(guān)系密切。近年來，Wnt通路與消化道腫瘤的關(guān)系成為研究的熱點，雖然取得了一些成績，但是還有很多問題需要進一步去研究，比如：Wnt通路和其他信號通路之間對消化道腫瘤的生長有沒有形成共同的作用機制，它通過通路中某些蛋白刺激腫瘤生長的機理是什么，等等。綜上所述，目前對于Wnt通路的作用機制不是十分明確，進一步加強對Wnt通路與消化道腫瘤之間關(guān)系的研究是非常有必要的。

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Research Progress of Wnt Signaling Pathway and Gastrointestinal Tumor

ZHANG Yu，YU Yong-li
Zhuhai Campus of Zunyi Medical College，Zhuhai，Guangdong Province，519041 China

［Abstract］Wnt pathway is one of the most important pathways of regulating embryo organs and cell proliferation growth，its abnormal activation plays an important role in the process of gastrointestinal tumor development. This article briefly reviews the Wnt pathway effect in gastric cancer，hepatocellular carcinoma and colorectal cancer，researches the relationship between Wnt pathway and gastrointestinal tumor，which explores the new programs for gastrointestinal cancer treatment.

［Key words］Wnt pathway；Gastrointestinal cancer；Pathogenesis

［中圖分類號］R735

［文獻標(biāo)識碼］A

［文章編號］1672-5654（2016）02（a）-0196-03

DOI：10.16659/j.cnki.1672-5654.2016.04.196

［作者簡介］張裕（1988.4-），男，江西九江人，碩士研究生，研究方向：人體解剖與組織胚胎學(xué)。

［通訊作者］余永莉（1970-），女，貴州人，教授，碩士，研究方向：人體解剖與組織胚胎學(xué)。

收稿日期：（2015-11-10）