馬柳一　尹玉潔　李紅蓉　賈振華

(河北醫(yī)科大學(xué)，河北　石家莊　050000)

?

慢性心力衰竭患者交感神經(jīng)激活的中樞機制及治療進(jìn)展

馬柳一尹玉潔李紅蓉賈振華1,2

(河北醫(yī)科大學(xué)，河北石家莊050000)

〔關(guān)鍵詞〕心力衰竭；交感神經(jīng)；腎素-血管緊張素系統(tǒng)；炎性因子

慢性心力衰竭(CHF)是各種心臟病的最終結(jié)局，是引起人類死亡的主要原因之一。研究表明交感神經(jīng)活動增強是CHF發(fā)生發(fā)展的重要機制，過度激活的交感神經(jīng)對心功能和心臟本身都產(chǎn)生不利影響，這是CHF心功能惡化的最主要原因之一〔1〕。CHF 時交感神經(jīng)過度激活的原因包括很多，例如外周壓力感受器和化學(xué)感受器反射的活性增強以及控制交感神經(jīng)沖動發(fā)放的外周化學(xué)介質(zhì)的活性增強等。隨著研究的不斷深入，中樞神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性方面已引起許多學(xué)者的廣泛關(guān)注，因此對CHF時交感神經(jīng)激活機制研究的焦點開始轉(zhuǎn)向中樞〔2〕。本文主要就交感神經(jīng)激活的中樞機制，包括腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)、炎性細(xì)胞因子、氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及一氧化氮(NO)等進(jìn)行探討，同時針對抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的治療手段進(jìn)行簡要闡述。

1調(diào)控交感神經(jīng)活性的主要心血管中樞

參與CHF時交感神經(jīng)激活的主要心血管中樞包括室周器(CVO)、下丘腦室旁核(PVN)、延髓頭端腹外側(cè)區(qū)(RVLM)和孤束核(NTS)〔2〕。CVO可感知體液調(diào)節(jié)信號，循環(huán)中的物質(zhì)例如炎性細(xì)胞因子和RAS組分可以通過此血腦屏障相對薄弱區(qū)域進(jìn)入腦內(nèi)，作用于相應(yīng)受體引起效應(yīng)；PVN是中樞內(nèi)的整合區(qū)域，接受許多中樞神經(jīng)纖維傳入，通過RVLM到達(dá)脊髓中間外側(cè)柱(IML)或直接到達(dá)IML進(jìn)而調(diào)節(jié)交感神經(jīng)活性；RVLM主要接收來自前腦和后腦的信號并調(diào)控交感神經(jīng)的緊張度，許多神經(jīng)遞質(zhì)參與該部位的交感神經(jīng)緊張性的調(diào)節(jié)；NTS主要接受內(nèi)臟初級感覺傳入信息，將神經(jīng)沖動通過神經(jīng)纖維傳遞至PVN或RVLM，經(jīng)過中樞的整合作用，傳出至IML調(diào)控交感神經(jīng)活性。

2CHF狀態(tài)下交感神經(jīng)激活的中樞機制

2.1RASRAS的所有成分在腦中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，并且大多數(shù)由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞合成，廣泛分布于中樞各個神經(jīng)核團。研究發(fā)現(xiàn)中樞例如側(cè)腦室〔3〕、RVLM〔4〕等部位微量注射血管緊張素(Ang)Ⅱ可以增加CHF大鼠的腎交感神經(jīng)活性，這種效應(yīng)可以被預(yù)先注射血管緊張素Ⅰ型受體阻滯劑(AT1R)洛沙坦阻斷〔4〕。這些研究表明，CHF狀態(tài)下中樞升高的Ang Ⅱ通過ATIR增加了交感神經(jīng)的活性。

目前關(guān)于Ang Ⅱ調(diào)控交感神經(jīng)興奮的具體機制仍處于探索中。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)活性氧(ROS)介導(dǎo)AngⅡ眾多病理生理效應(yīng)。在RVLM內(nèi)微量注射AngⅡ可以上調(diào)ATIR的表達(dá)來誘導(dǎo)依賴NAD(P)H氧化酶的超氧化物的形成來上調(diào)交感神經(jīng)活性〔5〕；給CHF兔側(cè)腦室內(nèi)注射NAD(P)H氧化酶抑制劑可以明顯抑制由側(cè)腦室內(nèi)注射Ang Ⅱ所引起的腎交感神經(jīng)增強反應(yīng)〔6〕。這些研究表明中樞Ang Ⅱ與AT1R結(jié)合后可激活NAD(P)H氧化酶,進(jìn)而促進(jìn)ROS的生成，中樞內(nèi)升高的ROS介導(dǎo)了Ang Ⅱ?qū)桓猩窠?jīng)活動的調(diào)節(jié)功能。鉀通道是位于生物膜上行使調(diào)節(jié)功能的膜結(jié)合蛋白復(fù)合物,參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元、心肌細(xì)胞等可興奮細(xì)胞的靜息膜電位和動作電位時程，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)存在多種亞型的電壓依賴性鉀通道。初步的研究發(fā)現(xiàn)，CHF時中樞RVLM區(qū)電壓依賴性鉀通道蛋白Kv4.3的表達(dá)減少，而AngⅡ可影響Kv4.3的表達(dá)及抑制鉀電流來增強神經(jīng)元的放電性，進(jìn)而影響腎交感神經(jīng)活性〔7〕。而CHF時其他心血管中樞例如PVN及NTS等是否存在鉀通道蛋白的變化及AngⅡ是否通過影響鉀電流來影響交感神經(jīng)活性仍有待于進(jìn)一步的研究。AngⅡ還可通過多條信號通路調(diào)控交感神經(jīng)活性。AngⅡ被證實可激活NF-κB及其下游的轉(zhuǎn)錄因子上調(diào)AT1R〔8〕及炎性細(xì)胞因子和前列腺素E2(PGE2)〔9〕的表達(dá)來增強交感神經(jīng)活性；AngⅡ可通過MAPK信號通路調(diào)控血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)的表達(dá)來介導(dǎo)交感神經(jīng)激活〔10〕。這些研究表明，減少 AngⅡ生成或阻斷 AT1 受體可有效治降低交感神經(jīng)張力，對CHF的治療可產(chǎn)生積極作用。

除了經(jīng)典的ACE-AngⅡ-AT1軸外，ACE2/Ang1～7/MAS軸是RAS的另一重要組成部分。Ang1～7雖不影響ACE2的mRNA表達(dá)，但能抑制AngⅡ誘導(dǎo)的ACE2的mRNA表達(dá)減少〔11〕，證明這兩個 RAAS 軸之間存在相互抑制作用。而近期研究表明ACE2/Ang1～7/MAS軸在交感神經(jīng)抑制方面發(fā)揮重要的作用，給CHF兔側(cè)腦室緩慢泵入Ang1～7可以抑制交感神經(jīng)活性，增強壓力感受性反射的敏感性〔12〕。而Ang1～7抑制交感神經(jīng)活性的機制成為研究的熱點。在中樞許多區(qū)域Ang1～7和一氧化氮合酶(NOS)存在共表達(dá)，Ang1～7作用于相應(yīng)受體激活NOS生成NO。研究發(fā)現(xiàn)，在給下丘腦慢性注入 Ang1～7后NE釋放減少，這種效應(yīng)可被內(nèi)皮型NOS(eNOS)抑制劑所逆轉(zhuǎn)〔13〕。在各種細(xì)胞類型，Ang1～7誘導(dǎo)的NO釋放能夠被A-779阻斷〔14〕，而在缺乏Mas受體的細(xì)胞，Ang1～7不能誘導(dǎo) NO 的釋放〔15〕，可見Mas受體起著關(guān)鍵的作用。此外，中樞部位的Ang1～7能升高緩激肽水平、抑制AngⅠ和 AngⅡ所介導(dǎo)的NE釋放水平，這些都能抑制中樞交感神經(jīng)活性。而中樞AngⅡ是形成超氧陰離子的主要物質(zhì)，ACE2可通過抑制NADPH氧化酶以減少活性氧自由基的從而提高中樞神經(jīng)的自主調(diào)節(jié)能力〔16〕。這些研究表明ACE2/Ang1～7/ MAS軸在抑制交感神經(jīng)活性方面發(fā)揮重要作用，對心血管系統(tǒng)是有益的。

2.2炎性細(xì)胞因子CHF時中樞的炎性因子表達(dá)增多。研究發(fā)現(xiàn)，CHF時室旁核內(nèi)腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-1β含量增加，長期給予炎性因子抑制劑可以降低CHF的交感神經(jīng)活動〔17〕，這表明中樞升高的炎性因子影響著交感神經(jīng)活性。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)中樞炎性因子可以通過影響興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的平衡〔18〕、激活環(huán)氧化酶(COX)2增加PGE2的水平〔19〕引起交感神經(jīng)的興奮。中樞炎性細(xì)胞因子還可通過調(diào)節(jié)機體中樞氧化應(yīng)激水平，參與心血管疾病的發(fā)病與病程進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，炎性細(xì)胞因子可升高PVN內(nèi)活性氧來提高機體中樞氧化應(yīng)激水平,將NAD(P)H氧化酶抑制劑注射入大鼠中樞部位可降低炎性細(xì)胞因子生成，降低氧化應(yīng)激水平，降低交感神經(jīng)興奮性；TNF-α基因敲除小鼠下丘腦室旁核炎性細(xì)胞因子表達(dá)顯著降低,氧化應(yīng)激明顯減弱〔17〕。此外，中樞炎癥介質(zhì)和 RAS 相互作用均與慢性心衰時時交感活性增強密切相關(guān)。研究表明炎性介質(zhì)和RAS可通過NF-κB的介導(dǎo)在中樞相互作用共同促進(jìn)CHF的進(jìn)展〔20〕；CHF時中樞過氧化物酶體增殖物激活受體γ可通過下調(diào)中樞內(nèi)炎性因子和RAS的表達(dá)來降低交感神經(jīng)激活〔21〕。綜上所述，中樞炎性細(xì)胞因子和腎素血管緊張素系統(tǒng)一起構(gòu)成了CHF交感神經(jīng)興奮的重要機制。CHF狀態(tài)下中樞炎性因子將成為一個重要的治療靶點。

2.3其他可能的機制谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)分別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的興奮性和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)控交感神經(jīng)活性方面起到重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，CHF大鼠室旁核給予Glu受體阻滯劑可降低交感神經(jīng)的活性〔22〕，而注射GABA-A受體拮抗劑可見腎交感神經(jīng)活性升高〔23〕。近期的研究顯示，CHF大鼠室旁核內(nèi)GABAA受體密度的下調(diào)〔24〕，同樣的在自發(fā)性高血壓大鼠上發(fā)現(xiàn)NMDA的兩個亞單位NR2A(GluN2A)和NR2B(GluN2B)上調(diào)〔25〕，而受體密度的改變可能是交感神經(jīng)調(diào)控的重要機制。研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)興奮性和抑制性氨基酸及其受體的平衡將調(diào)控著交感神經(jīng)的輸出。

NO是一種作用非常廣泛的氣體分子，由NOS催化生成，在中樞部位NO主要介導(dǎo)交感抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)，中樞NOS的過表達(dá)降低了CHF大鼠的交感神經(jīng)激活〔26〕，中樞部位NOS可通過降低氧化應(yīng)激、調(diào)控興奮性/抑制性神經(jīng)遞質(zhì)來降低交感神經(jīng)激活〔26，27〕。然而最新的研究發(fā)現(xiàn)，在心血管中樞NTS和RVLM內(nèi)NO具有相反的心血管效應(yīng)，即NTS部位NO具有降低心血管功能的作用，而RVLM部位則產(chǎn)生興奮心血管功能的作用，而產(chǎn)生此種效應(yīng)的原因可能是NO在不同中樞部位刺激不同性質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放導(dǎo)致的心血管效應(yīng)的多樣性〔28〕。

此外，CHF大鼠中樞內(nèi)鹽皮質(zhì)激素受體、小G蛋白Rho / Rho激酶途徑、Toll樣受體4均與交感神經(jīng)激活有關(guān)，而最新研究發(fā)現(xiàn)趨化因子FKN/CX3CR1〔29〕與交感神經(jīng)抑制有關(guān)。

3抑制交感神經(jīng)激活治療CHF

3.1藥物治療目前，針對交感神經(jīng)系統(tǒng)激活的β受體阻滯劑類藥物在治療CHF方面已發(fā)揮重要作用。在臨床中應(yīng)用β受體阻滯劑治療輕中度心力衰竭患者可降低患者交感神經(jīng)活性，增加患者的左心室射血分?jǐn)?shù)，降低心肌耗氧量，提高患者生存質(zhì)量，降低CHF病死率〔30〕。而研究發(fā)現(xiàn)ACEI/ARB類藥物在抑制交感神經(jīng)活性方面也發(fā)揮一定的作用。ACEI類能降低左心功能不全患者的RAS系統(tǒng)介導(dǎo)的神經(jīng)末梢NE的釋放〔31〕；動物實驗證實ARB類藥物能作用于中樞部位的ATIR，從而降低高血壓大鼠的血壓〔32〕。研究還發(fā)現(xiàn)他汀類藥物除了降血脂外還可上調(diào)CHF大鼠的延髓腹外側(cè)區(qū)的NO從而抑制交感活性〔33〕。合理應(yīng)用這些藥物將對改善CHF患者的預(yù)后起到關(guān)鍵作用。

近年來，中醫(yī)藥在治療CHF方面取得了較滿意的療效。研究發(fā)現(xiàn)，中藥益氣活血方可降低CHF患者Ang水平，抑制心室重構(gòu)，并且降低去甲腎上腺素水平進(jìn)而間接抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活〔34〕；側(cè)腦室長期緩慢泵入芪藶強心膠囊可以改善心衰大鼠心功能和心肌組織形態(tài)的改變，下調(diào)外周神經(jīng)內(nèi)分泌因子的含量，并且降低中樞部位促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)mRNA和TNF-α mRNA的表達(dá)，對心衰的中樞產(chǎn)生影響〔35〕。中醫(yī)藥的多靶點，多途徑的作用特點對CHF的治療將會帶來新的希望。

3.2非藥物治療在針對抑制交感神經(jīng)激活療法的探索中發(fā)現(xiàn)，非藥物治療手段例如電針刺激、運動訓(xùn)練、去腎交感神經(jīng)術(shù)等成為近期研究的熱點。研究表明，電針刺激CHF大鼠可以抑制交感神經(jīng)興奮從而改善心功能，抑制心肌重構(gòu)〔36〕，這是一種創(chuàng)新性的且潛在有效的治療手段，其臨床可行性及療效有待進(jìn)一步的研究。CHF患者骨骼肌存在著明顯的結(jié)構(gòu)和功能的異常，這種骨骼肌肌病主要表現(xiàn)在骨骼肌的整體萎縮和骨骼肌中線粒體和酶的改變。而研究發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)活性過度增強能引起 CHF 病人骨骼肌肌病，從而導(dǎo)致CHF 患者活動功能受限〔37〕。近期的實驗數(shù)據(jù)表明，運動訓(xùn)練可以通過降低中樞的促氧化機制來降低交感神經(jīng)活性，改善心功能〔38〕。這表明運動訓(xùn)練應(yīng)該成為心臟康復(fù)的一個重要組成部分，然而運動訓(xùn)練治療CHF同樣有許多問題沒有解決，包括運動方式和適應(yīng)證的選擇，運動強度和時間的掌握等。而隨著導(dǎo)管技術(shù)的不斷發(fā)展，去腎交感神經(jīng)術(shù)(RD)在治療CHF中引起了廣泛的關(guān)注。研究報道，RD可降低心肌梗死后心力衰竭大鼠中樞交感神經(jīng)系統(tǒng)活性和RAS活性、逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)、改善心功能〔39〕，在臨床試驗研究中其手術(shù)的安全有效性和最終受益度值得更深入的探討。

綜上，CHF時交感神經(jīng)異常激活的機制尚未完全確定，尤其是中樞機制更需要進(jìn)行深入地研究。CHF時中樞各種神經(jīng)體液因素之間存在著復(fù)雜的交互作用，共同促進(jìn)心衰的進(jìn)展。針對交感神經(jīng)激活的治療手段，例如口服藥物、電針刺激、運動訓(xùn)練、RD等已被證實對CHF的治療發(fā)揮重要的作用。然而，針對交感神經(jīng)激活的新型藥物和技術(shù)的研發(fā)對CHF生存率的提高是十分迫切的，該領(lǐng)域的研究前景十分廣闊，這需要更深入的研究。

4參考文獻(xiàn)

1Watson AM,Hood SG,May CN.Mechanisms of sympathetic activation in heart failure〔J〕.Clin Exp Pharmacol Physiol,2006；33(12):1269-74.

2Felder RB,Yu Y,Zhang ZH,etal.Pharmacological treatment for heart failure:a view from the brain〔J〕.Clin Pharmacol Ther，2009；86(2):216-20.

3Lu N,Helwig BG,Fels RJ,etal.Central Tempol alters basal sympathetic nerve discharge and attenuates sympathetic excitation to central ANG Ⅱ〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2004；287(6):H2626-33.

4Gao L,Wang WZ,Wang W,etal.Imbalance of angiotensin type 1 receptor and angiotensin Ⅱ type 2 receptor in the rostral ventrolateral medulla:potential mechanism for sympathetic overactivity in heart failure〔J〕.Hypertension,2008；53(4):708-14.

5Gao L,Wang W,Li YL,etal.Sympathoexcitation by central ANG Ⅱ:roles for AT1 receptor upregulation and NAD(P)H oxidase in RVLM〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2005；288(5):H2271-9.

6Gao L,Wang W,Li YL,etal.Superoxide mediates sympathoexcitation inheart failure:roles of angiotensin Ⅱ and NAD(P)H oxidase〔J〕.Circ Res,2004；95(9):937-44.

7Gao L,Li Y,Schultz HD,etal.Downregulated Kv4.3 expression in the RVLM as a potential mechanism for sympathoexcitation in rats with chronic heart failure〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2010；298(3):H945-55.

8Liu D,Gao L,Roy SK,etal.Neuronal angiotensin Ⅱ type 1 receptor upregulation in heart failure:activation of activator protein 1 and Jun N-terminal kinase〔J〕.Circ Res,2006；99(9):1004-11.

9Yu Y,Kang YM,Zhang ZH,etal.Increased cyclooxygenase-2 expression in hypothalamic paraventricular nucleus in rats with heart failure:role of nuclear factor kappab〔J〕.Hypertension,2007；49(3):511-8.

10Xiao L,Haack KK,Zucker IH.Angiotensin Ⅱ regulates ACE and ACE2 in neurons through p38 mitogen-activated protein kinase and extracellular signal-regulated kinase 1/2 signaling〔J〕.Am J Physiol Cell Physiol,2013；304(11):C1073-9.

11Gallagher PE,Chappell MC,Ferrario CM,etal.Distinct roles for ang ii and ang-(1-7) in the regulation of angiotensin-converting enzyme 2 in rat astrocytes〔J〕.Am J Physiol Cell Physiol,2006；290(2):C420-6.

12Kar S,Gao L,Belatti DA,etal.Central angiotensin (1-7) enhances baroreflex gain in conscious rabbits with heart failure〔J〕.Hypertension,2011；58(4):627-34.

13Gironacci MM,Vatta M,Rodriguez-Fermepin M,etal.Angiotensin-(1-7) reduces norepinephrine release through a nitric oxide mechanism in rat hypothalamus〔J〕.Hypertension,2000；35(6):1248-52.

14Heitsch H,Brovkovych S,Malinski T,etal.Angiotensin-(1-7)-stimulated nitric oxide and superoxide release from endothelial cells〔J〕.Hypertension,2001；37(1):72-6.

15Feng Y,Xia H,Cai Y,etal.Brain-selective overexpression of human angiotensin- converting enzyme type 2 attenuates neurogenic hypertension〔J〕.Circ Res,2010；106(2):373-82.

16Xia H,Suda S,Bindom S,etal.ACE2-mediated reduction of oxidative stress in the central nervous system is associated with improvement of autonomic function〔J〕.PLoS One，2011；6(7):e22682.

17Kang YM,Zhang ZH,Felder RB.Inhibition of brain proinflammatory cytokine synthesis reduces hypothalamic excitation in rats with ischemia-induced heart failure〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2008；295(1):H227-36.

18Kang YM,He RL,Francis J,etal.Brain tumor necrosis factor-alpha modulates neurotransmitters in hypothalamic paraventricular nucleus in heart failure〔J〕.Cardiovasc Res,2009；83(4):737-46.

19Yu Y,Zhang ZH,Wei SG,etal.Brain perivascular macrophages and the sympathetic response to inflammation in rats after myocardial infarction〔J〕.Hypertension，2010；55(3):652-9.

20Kang YM,Ma Y,Elks C,etal.Cross-talk between cytokines and renin-angiotensin in hypothalamic paraventricular nucleus in heart failure:role of nuclear factor-κB〔J〕.Cardiovasc Res,2008；79(4):671-8.

21Yu Y,Zhang ZH,Wei SG,etal.Peroxisome proliferator activated receptor-g regulates inflammation and reninangiotensin system activity in the hypothalamic paraventricular nucleus and ameliorates peripheral manifestations of heart failure〔J〕.Hypertension,2012；59:477-84.

22Li YF,Cornish KG,Patel KP.Alterations in NMDA NR1 receptors within the paraventricular nucleus of hypothalamus in rats with heart failure〔J〕.Circ Res,2003；93：990-7.

23LaGrange,Toney GM,Bishop VS.Effect of intravenous angiotensin Ⅱ infusion on response to hypothalamic PVN injection of bicuculine〔J〕.Hypertension，2003；42(6):1124-9.

24Carillo BA,Oliveira-Sales EB,Andersen M,etal.Changes in GABAergic inputs in the paraventricular nucleus maintain sympathetic vasomotor tone in chronic heart failure〔J〕.Auton Neurosci,2012；171(1-2)：41-8.

25Ye ZY,Li L,Li DP,etal.Casein kinase 2 mediated synaptic GluN2A up-regulation increases N-methyl-D-aspartate receptor activity and excitability of hypothalamic neurons in hypertension〔J〕.J Biol Chem,2012；287(21)：17438-46.

26Wang Y,Golledge J.Neuronal nitric oxide synthase and sympathetic nerve activity in neurovascular and metabolic systems〔J〕.Curr Neurovasc Res,2013；10(1):81-9.

27Hirooka Y,Sagara Y,Kishi T,etal.Oxidative stress and central cardiovascular regulation-pathogenesis of hypertension and therapeutic aspects〔J〕.Circ J，2010；74(5):827-35.

28章汝文，沈鍍，孫巍巍，等.中樞一氧化氮對心血管作用的多樣性研究〔J〕.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2012；33(7):718-20.

29Ruchaya PJ,Antunes VR,Paton JF,etal.The cardiovascular actions of fractalkine/CX3CL1 in the hypothalamic paraventricular nucleus are attenuated in rats with heart failure〔J〕.Exp Physiol，2014；99(1):111-22.

30Squire IB,Barnett DB.The rational use of beta-adrenoceptor blockers in the treatment of heart failure.The changing face of an old therapy〔J〕.Br J Clin Pharmacol,2000；49(1):1-9.

31Benedict CR,Francis GS,Shelton B,etal.Effect of long-term enalapril therapy on neurohormones in patients with left-ventricular dysfunction〔J〕.Am J Cardiol,1995；75(16):1151-7.

32Kishi T,Hirooka Y,Sunagawa K.Sympathoinhibition caused by orally administered telmisartan through inhibition of the at(1) receptor in the rostral ventrolateral medulla of hypertensive rats〔J〕.Hypertens Res,2012；35(9):940-6.

33Gao L,Wang W,Zucker IH.Simvastatin inhibits central sympathetic outflow in heart failure by a nitricoxide synthase mechanism〔J〕.J Pharmacol Exp Therap,2008；326(1):278-85.

34安海英,黃麗娟,金敬善,等.益氣溫陽和活血利水法對充血性心力衰竭患者神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響〔J〕.中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2002；22(5):349-52.

35秘紅英，狼艷松，唐思文,等.經(jīng)側(cè)腦室注射芪藶強心膠囊對慢性心衰大鼠的影響〔J〕.中藥藥理與臨床,2014;30(5):128-31.

36Ma L,Cui B,Shao Y,etal.Electroacupuncture improves cardiac function and remodeling by inhibition of sympathoexcitation in chronic heart failure rats〔J〕.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2014；306(10):1464-71.

37Negrao CE,Middlekauff HR.Adaptations in autonomic function during exercise training in heart failure〔J〕.Heart Fail Rev，2008；13(1):51-60.

38Gao L,Wang W,Liu D,etal.Exercise training normalizes sympathetic outflow by central antioxidant mechanisms in rabbits with pacing-induced chronic heart failure〔J〕.Circulation,2007；115(24):3095-102.

39Hu J,Ji M,Niu C,etal.Effects of renal sympathetic denervation on post-myocardial infarction cardiac remodeling in rats〔J〕.PLoS One,2012；7:e45986.

〔2015-12-17修回〕

(編輯苑云杰/曹夢園)

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(No.81273978)

通訊作者：賈振華(1975-)，男，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事心血管病研究。

〔中圖分類號〕R541.6

〔文獻(xiàn)標(biāo)識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)12-3068-04；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.12.113

1河北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)藥研究院2河北醫(yī)科大學(xué)附屬以嶺醫(yī)院

第一作者：馬柳一(1987-)，女，碩士，主要從事慢性心力衰竭中樞機制研究。