黎 嬌 況九龍

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江西 南昌 330006)

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阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)難治性高血壓研究進展

黎 嬌1況九龍

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江西 南昌 330006)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；難治性高血壓；持續(xù)正壓通氣

難治性高血壓(RH)是一種特殊類型的高血壓，常伴有嚴重的靶器官損傷。流行病學(xué)資料顯示阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是RH的危險因素。但OSAHS引起RH的發(fā)病機制尚未闡明，推測可能與高醛固酮血癥、交感神經(jīng)活性增強、氧化應(yīng)激、肥胖、胰島素抵抗等有關(guān)。本文就OSAHS與RH的相關(guān)性、病理生理機制及持續(xù)正壓通氣(CPAP)治療對血壓的影響做一綜述。

1 RH的定義及病因

2008年美國心臟學(xué)會發(fā)表了RH的治療指南，將其定義為：通過改善生活方式和按最佳劑量服用包括一種利尿劑在內(nèi)的至少3種降壓藥物后，患者診室血壓仍>140/90 mmHg(糖尿病或慢性腎病患者>130/80 mmHg)或患者診室血壓達到目標水平，但需服用≥4種降壓藥〔1〕。RH患者常伴有肥胖、高鹽飲食、飲酒、藥物治療依從性差、藥物的劑量不足等。此外還包括引起繼發(fā)性高血壓的原因，如：OSAHS、腎實質(zhì)疾病、腎動脈狹窄、原發(fā)性醛固酮增多癥、Cushing病、甲狀旁腺功能亢進、嗜鉻細胞瘤、顱內(nèi)腫瘤等。雖然早在2003年發(fā)布的美國高血壓預(yù)防、檢測、評估和治療全國聯(lián)合委員會第7次報告(JNC7)就已將OSAHS列為繼發(fā)性高血壓的首位病因〔2〕，但部分OSAHS相關(guān)RH患者卻因OSAHS的漏診而被延誤治療，這也提示臨床醫(yī)師對于OSAHS與RH相關(guān)性的認識仍需提高。

2 OSAHS與RH相關(guān)的研究證據(jù)

OSAHS與高血壓具有很強的相關(guān)性，約50%OSAHS患者患有高血壓，而至少有30%的高血壓患者伴有OSAHS。在RH患者中OSAHS的發(fā)生率更高，達70%～80%。早期的流行病學(xué)資料證實了OSAHS與高血壓的發(fā)生相關(guān)。但這些研究〔3〕中只有少部分的病例進行了多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)，使得一部分OSAHS患者可能被遺漏。隨后的一些研究克服了這一缺點。國內(nèi)進行的OSAHS人群高血壓患病率的多中心研究〔4〕證實了OSAHS與高血壓密切相關(guān)，該研究共納入2 297例患者，均進行PSG及規(guī)范的血壓測量。結(jié)果顯示OSAHS人群的高血壓患病率明顯高于無OSAHS人群，OSAHS與高血壓患病率有密切的聯(lián)系，是獨立于年齡、體重指數(shù)和高血壓家族史的高血壓患病危險因素。此外該研究還發(fā)現(xiàn)呼吸紊亂指數(shù)(AHI)≥5次/h組患者患高血壓的概率是AHI<5次/h組的3倍，且高血壓患病率隨AHI增加而呈增高趨勢，這與國外的研究〔5〕基本一致。李南方等〔6〕調(diào)查了825例住院高血壓患者，均進行了PSG及體重指數(shù)計算。研究發(fā)現(xiàn)高血壓人群中OSAHS的檢出率較高，達23.52%，而肥胖可能是影響OSAHS檢出率的重要因素。Pedrosa等〔7〕對125例RH患者繼發(fā)性病因進行前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)幾乎2/3的RH患者存在某種繼發(fā)性的病因；而OSAHS是最常見的繼發(fā)病因。因此，該結(jié)果提示系統(tǒng)性的檢查和治療OSAHS 應(yīng)該包括在RH患者的診療措施中。此外，王海魚等〔8〕為355例RH患者進行PSG，發(fā)現(xiàn)了RH患者中有172例(48.4%) 確診有OSAHS。上述研究結(jié)果均提示OSAHS在RH患者中是常見伴隨疾病，應(yīng)早期重視、早期治療。

3 OSAHS相關(guān)RH的病理生理機制

3.1 醛固酮增多 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)是高血壓發(fā)病的一個重要機制。Foster等〔9〕進行的一項雙盲隨機對照研究認為OSAHS患者夜間反復(fù)出現(xiàn)間歇缺氧，可持續(xù)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，引起血壓升高。Gonzaga等〔10〕的一項前瞻性研究共納入109例RH患者，對所有受試者進行PSG及24 h動態(tài)血壓監(jiān)測，并對血漿腎素活性、醛固酮濃度及24 h尿醛固酮水平進行測定。結(jié)果發(fā)現(xiàn)研究對象中醛固酮增多癥的患病率達28%，OSAHS的發(fā)病率達77%，這也間接反映了OSAHS與RH的相關(guān)性。而在高醛固酮血癥患者中OSAHS的發(fā)病率則高達84%。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)血漿醛固酮水平和OSAHS嚴重程度在RH患者中呈正相關(guān)，這與Pimenta等〔11〕的研究結(jié)果一致。這兩項前瞻性研究均認為可根據(jù)醛固酮水平來初步判斷OSAHS的嚴重程度，而這一研究結(jié)論也進一步證明了醛固酮增多在OSAHS相關(guān)RH中的重要作用。另一項臨床研究〔12〕發(fā)現(xiàn)，使用醛固酮受體拮抗劑-螺內(nèi)酯可大幅降低OSAHS的嚴重程度，提示醛固酮導(dǎo)致的水鈉潴留可能是OSAHS引起RH的重要中間環(huán)節(jié)。

3.2 交感神經(jīng)活性增強 交感神經(jīng)興奮性增強是原發(fā)性高血壓的重要發(fā)病機制之一。正常睡眠中副交感神經(jīng)系統(tǒng)呈主導(dǎo)作用，交感神經(jīng)活動減弱。而OSAHS患者由于睡眠中反復(fù)的呼吸暫停、低氧血癥、高碳酸血癥，通過負反饋調(diào)節(jié)機制，刺激中樞及外周化學(xué)感受器，使交感神經(jīng)活性增強，導(dǎo)致兒茶酚胺物質(zhì)釋放增加，引起血壓升高。研究〔13〕顯示CPAP治療可顯著降低OSAHS患者24 h尿兒茶酚胺水平，而CPAP治療2 w后退出治療者，其尿兒茶酚胺水平升高，提示OSAHS相關(guān)高血壓可能通過刺激交感神經(jīng)活性促進RH發(fā)生發(fā)展。但目前對于OSAHS交感神經(jīng)活性增強的機制尚未完全明了。有學(xué)者〔14〕認為OSAHS夜間頻繁覺醒和睡眠結(jié)構(gòu)破壞是交感神經(jīng)活性增強的主要原因，且血壓升高的幅度與微覺醒的頻度直接相關(guān)。而Tamisier等〔15，16〕研究均認為慢性間歇缺氧是引起交感神經(jīng)活性增強的原因。無論是間歇缺氧還是睡眠結(jié)構(gòu)破壞，它們的共同結(jié)果都是導(dǎo)致交感神經(jīng)活性增強，引起血壓升高。

3.3 慢性間歇低氧和氧化應(yīng)激 慢性間歇低氧是OSAHS的主要病理生理特征，這種低氧與持續(xù)性低氧的表現(xiàn)形式不同，對機體的危害更大。已有大量的動物研究證實了慢性間歇缺氧與高血壓的相關(guān)性。例如，Galia等〔17〕通過建立間歇缺氧動物模型研究發(fā)現(xiàn)間歇缺氧可導(dǎo)致無高血壓傾向的大鼠血壓呈中等水平升高，而對有高血壓基因傾向的大鼠，間歇缺氧則會導(dǎo)致高血壓提前發(fā)生。隨后劉輝國等〔18〕研究也同樣顯示，慢性間歇缺氧可刺激大鼠頸動脈體中還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的表達上調(diào)并使血壓升高。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶在頸動脈體中的過度表達可能與OSAHS患者發(fā)生高血壓存在相關(guān)聯(lián)系。此外，有學(xué)者〔19〕提出OSAHS患者在睡眠中反復(fù)的低氧/再氧合交替，類似于心肌梗死時的缺血-再灌注損傷，引起氧化應(yīng)激，并導(dǎo)致活性氧在體內(nèi)蓄積，后者是導(dǎo)致系統(tǒng)性炎癥的一個重要原因。一方面活性氧通過啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致促炎細胞因子及血管內(nèi)黏附分子的過度表達，引起血小板聚集，損傷血管壁和內(nèi)皮細胞，另一方面可直接損傷血管內(nèi)皮細胞，這些作用的共同結(jié)果使血壓升高。

3.4 肥胖 肥胖在OSAHS相關(guān)RH的發(fā)生發(fā)展中的作用不容忽視。肥胖對胰島素抵抗、血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)的激活都有不同程度的損害〔20〕。Pensuksan等〔21〕對泰國2 911例大學(xué)生的調(diào)查顯示，調(diào)整人口結(jié)構(gòu)和生活方式等影響因素后，青年OSAHS患者與血壓升高(≥120/80 mmHg)(OR=2.38；95%CI=1.68～3.39)和高血壓(≥140/90 mmHg)(OR=2.55；95%CI=1.57～4.15)顯著相關(guān)。當體重指數(shù)控制后，OSAHS與高血壓的相關(guān)性明顯下降。因此認為肥胖是OSAHS合并高血壓的一個獨立危險因素。早期的研究亦表明，肥胖患者RH的發(fā)生率增加〔22〕。推測一方面可能跟肥胖加重OSAHS的嚴重程度有關(guān)。另一方面，隨機研究〔23〕表明肥胖者相對于非肥胖者有較高的醛固酮水平，這跟肥胖患者RH的發(fā)病率增加也有一定的關(guān)系。此外，肥胖患者通常存在胰島素抵抗，繼發(fā)性的高胰島素血癥，可刺激交感神經(jīng)，損傷血管內(nèi)皮，從而使血壓升高。另一個重要的原因可能是肥胖患者會引起氧化應(yīng)激〔24〕，Brown等〔25〕通過測定肥胖組和超重組氧化應(yīng)激標記物——脂質(zhì)過氧化物水平發(fā)現(xiàn)肥胖組及超重組脂質(zhì)過氧化物水平較正常組明顯升高。機體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)時，通過活性氧的增加，上調(diào)血管內(nèi)皮炎癥因子水平，引起血管內(nèi)皮損傷，使一氧化氮等擴血管物質(zhì)釋放減少，內(nèi)皮素等縮血管物質(zhì)分泌增多，從而引起血壓升高〔26〕。

3.5 胰島素抵抗 OSAHS患者反復(fù)的間歇缺氧，可誘發(fā)胰島素抵抗，這是代謝綜合征的一部分。但胰島素抵抗除對代謝產(chǎn)生影響，對交感神經(jīng)系統(tǒng)及一氧化氮的釋放亦有作用，OSAHS患者呼吸暫停與胰島素水平增加，使交感神經(jīng)興奮性增強，兒茶酚胺分泌增加，從而使血壓升高〔27〕。

4 CPAP在 OSAHS相關(guān)RH的作用

CPAP是治療OSAHS最理想的方式，可有效防止上氣道的塌陷與閉合，從而糾正OSAHS患者呼吸暫停與缺氧，達到治療目的。CPAP治療可降低OSAHS相關(guān)RH患者的血壓水平。例如，Dernaika等〔28〕通過隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)CPAP治療雖無法顯著降低OSAHS合并高血壓患者的血壓，但是對OSAHS合并RH患者其療效是肯定的。Pedrosa等〔29〕將40例RH合并中重度OSAHS患者隨機分為常規(guī)藥物組跟藥物聯(lián)合CPAP治療組，治療6個月后將24 h動態(tài)血壓監(jiān)測值與基線血壓進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組日間收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)均有明顯下降，但夜間血壓無明顯變化，因此認為通過CPAP治療可降低OSAHS相關(guān)RH患者的日間血壓。Lozano等〔30〕研究2組OSAHS合并RH患者隨訪3個月的24 h平均血壓情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CPAP聯(lián)合藥物治療組24 h平均DBP下降5 mmHg，單獨藥物組則無明顯變化。每天使用CPAP至少5.8 h的患者其SBP、DBP均明顯下降，從基線的51.7%下降至24.1%，藥物治療組則無改變。王海魚等〔8〕選取了335例RH患者，其中合并OSAHS為172例，均給予CPAP治療8 w，并記錄治療前后的血壓變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并OSAHS的患者，予CPAP治療后，所有患者血壓均進一步降低，且大部分患者血壓得到良好的控制。因此認為OSAHS患者低氧在其血壓升高的發(fā)生機制中起著重要的作用，改善夜間低氧是控制血壓的重要手段。

綜上，OSAHS與RH存在顯著相關(guān)性，其發(fā)病機制十分復(fù)雜，存在多種因素，相互影響、相互補充。雖然目前已有部分CPAP治療OSAHS相關(guān)RH的研究，但其具體療效仍需要更多的大規(guī)模臨床研究資料來證實。而隨著對OSAHS相關(guān)RH發(fā)病機制研究的不斷深入，相信會為RH的治療提供新的策略。

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〔2015-06-18修回〕

(編輯 馮 超/杜 娟)

況九龍(1957-)，男，碩士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事慢性阻塞性肺疾病、睡眠呼吸疾病發(fā)病機制的研究。

黎 嬌(1988-)，女，碩士，主要從事阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征發(fā)病機制的研究。

R569

A

1005-9202(2016)22-5756-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.121

1 萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院