楊麗萍 王烈亮 梁璟慧 吳毓東 孫正魁

(江西省腫瘤醫(yī)院，江西 南昌 330006)

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新輔助化療對乳腺癌患者遠(yuǎn)、近期療效及Ki-67表達(dá)的影響

楊麗萍 王烈亮 梁璟慧 吳毓東 孫正魁

(江西省腫瘤醫(yī)院，江西 南昌 330006)

目的 探討新輔助化療對乳腺癌患者遠(yuǎn)、近期療效及Ki-67表達(dá)的影響。方法 乳腺癌患者160例，依據(jù)化療方法分為常規(guī)組和新療組，每組80例，常規(guī)組患者給予常規(guī)化療(85 mg/m2表柔比星)，新療組患者給予新輔助化療(TEC方案)，采用免疫組化檢測Ki-67。隨訪3年，分析所有患者療效、生存預(yù)后及化療前、手術(shù)后Ki-67表達(dá)情況。結(jié)果 新療組患者有效率明顯高于常規(guī)組(P<0.05)，手術(shù)后Ki-67表達(dá)陽性率明顯低于常規(guī)組(P<0.05)，1、2、3年累積生存率明顯高于常規(guī)組；Ki-67陽性患者1、2、3年累積生存率明顯低于陰性患者(P<0.05)。結(jié)論 新輔助化療可有效提高乳腺癌患者的遠(yuǎn)、近期療效，降低患者體內(nèi)Ki-67表達(dá)，且化療后Ki-67表達(dá)可能與患者生存預(yù)后有密切關(guān)聯(lián)，對化療結(jié)局有一定的指示作用。

新輔助化療；乳腺癌；Ki-67

目前，乳腺癌主要以綜合治療為主，通過手術(shù)、放療、化療、內(nèi)分泌治療等多種手段可有效緩解臨床癥狀，其中術(shù)前化療是為手術(shù)創(chuàng)造有利條件的方法之一，具有降低癌細(xì)胞活力的作用，但由于臨床上尚未有統(tǒng)一的化療方案，不同化療方案療效存在差異，故選擇合理有效的化療方案具有重要的臨床意義〔1，2〕。本研究探討新輔助化療對患者遠(yuǎn)、近期療效及Ki-67表達(dá)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年9月至2012年12月我院確診治療的乳腺癌患者160例，依據(jù)化療方法分為常規(guī)組和新療組，每組80例。常規(guī)組年齡31～68歲，平均(43.26±11.72)歲，依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅱ期48例，Ⅲ期32例，腫瘤直徑3～11 cm，平均(6.75±2.48)cm；新療組年齡33～69歲，平均(44.82±12.28)歲，依據(jù)TNM分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅱ期46例，Ⅲ期34例，腫瘤3～12 cm，平均直徑(6.86±2.55)cm，兩組患者年齡、TNM分期、腫瘤直徑等比較無顯著差異(P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床癥狀、病史、CT或超聲檢查、病理學(xué)檢查、血常規(guī)等證實(shí)為乳腺癌；②無血液系統(tǒng)嚴(yán)重疾?。虎刍颊呋蚱浼覍俸炇鹬橥鈺?。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不伴有心、肝、腎等重要器官嚴(yán)重性疾??；②治療前未接受曲妥珠單抗治療且化療療程<3個療程；③本次治療藥物過敏史。

1.2 方法 常規(guī)組患者給予常規(guī)化療治療，即600 mg/m2環(huán)磷酰胺(海正輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093393，以C7H15Cl2N2O2P計(jì)0.5 g)+75 mg/m2表柔比星(山東新時代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123260，10 mg)+500 mg/m2氟尿嘧啶(海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20051627，按氟尿嘧啶計(jì)0.5 g)，d1，通過靜脈滴注方式給藥。新療組患者給予新輔助化療(TEC方案)治療，多西他賽(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20123404，以多西他賽計(jì)1 ml∶20 mg)75 mg/m2，d1，表柔比星60 mg/m2，d1，環(huán)磷酰胺600 mg/m2，d1，通過靜脈滴注方式給藥。兩組患者每次治療給予1 mg格拉司瓊口服(寧波天衡藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10970239，1 mg)以減輕胃腸道反應(yīng)，兩組患者均化療3 w為一個療程，化療2～4個療程，化療結(jié)束后3 w行常規(guī)乳腺癌切除術(shù)。

1.3 指標(biāo)觀察和隨訪〔3，4〕所有患者均于治療前、治療后6個月采用免疫組化檢測Ki-67?；颊呷⊙雠P位，于患側(cè)乳房常規(guī)擦拭消毒皮膚并通過巴德全自動活檢穿刺針MG1522/BARD Magnum活檢切取長條形標(biāo)本3～5條，將組織樣本常規(guī)10%中性緩沖甲醛固定、石蠟包埋、切片、脫水、制片等操作，并通過免疫組化進(jìn)行Ki-67檢測，通過電話或復(fù)診等方式進(jìn)行為3年期的隨訪，分析所有患者療效、生存預(yù)后及化療前、手術(shù)后Ki-67表達(dá)情況，其中免疫組化隨機(jī)選取3個高倍鏡進(jìn)行評估，核著色和呈棕黃色的細(xì)胞為陽性細(xì)胞，計(jì)算1 000個細(xì)胞，陽性細(xì)胞所占百分比為增殖指數(shù)〔(陽性細(xì)胞/1 000)×100%〕，增殖指數(shù)≥14%為陽性表達(dá)。化療后經(jīng)CT或超聲檢查顯示可見的病變完全消失或縮小>90%以上為完全緩解(CR)，腫塊縮小>50%但不足90%為部分緩解(PR)，腫塊縮小不及50%或增大未超過25%為無變化(SD)，一個或多個病變增大25%以上或出現(xiàn)新病變?yōu)檫M(jìn)展(PD)，緩解有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)處理 采用SPSS20.0軟件行χ2或t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者近期療效比較 新療組患者緩解有效率(95.00%，CR 66例，PR 10例，SD 4例，PD 0例)明顯高于常規(guī)組(85.00%，CR 60例，PR 8例，SD 10例，PD 2例)(χ2=4.444,P<0.05)。

2.2 兩組患者化療前、手術(shù)后Ki-67表達(dá)情況比較 化療前，常規(guī)組〔54例(67.50%)〕和新療組〔58例(72.50%)〕患者Ki-67表達(dá)陽性率比較無顯著差異(χ2=0.476,P>0.05)，新療組患者手術(shù)后Ki-67表達(dá)陽性率〔21例(26.25%)〕明顯低于常規(guī)組〔33例(41.25%)〕(χ2=4.025,P<0.05)。

2.3 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較 新療組患者1、2、3年累積生存率〔分別為79例(98.75%)、64例(80.00%)、43例(53.75%)〕明顯高于常規(guī)組〔分別為72例(90.00%)、52例(65.00%)、32例(40.00%)〕，且Ki-67陽性患者1、2、3年累積生存率〔分別為47例(87.04%)、32例(59.26%)、15例(24.78%)〕明顯低于陰性患者〔分別為104例(98.11%)、84例(79.25%)、60例(56.60%)〕(P<0.05)。

3 討 論

乳腺癌是女性最常見的一種癌癥，其病因尚未完全清楚，與性生活習(xí)慣、環(huán)境、放射線照射等因素有關(guān)，其中術(shù)前化療、手術(shù)治療是治療該疾病常用的治療方法之一，可有效滅殺癌細(xì)胞和切除腫瘤組織，具有良好的療效〔5〕。

Ki-67是乳腺癌細(xì)胞中常見的一種核抗原，其表達(dá)水平與患者的療效有關(guān)，可作為評估患者療效的重要參考指標(biāo)之一〔6〕。新輔助化療是一種新型的化療手段，已逐漸被應(yīng)用于乳腺癌的治療中，可有效降低癌細(xì)胞的活力，且具有良好的臨床療效〔7，8〕。本研究表明新輔助化療可有效提高遠(yuǎn)、近期療效，降低患者體內(nèi)Ki-67表達(dá)，提示在化療過程中，表柔比星在進(jìn)入患者機(jī)體后經(jīng)過血液循環(huán)作用于癌細(xì)胞，可能通過直接嵌入癌細(xì)胞的DNA堿基對之間干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成，進(jìn)而抑制DNA和RNA的合成，達(dá)到促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡的作用〔9，10〕。環(huán)磷酰胺是一種廣譜抗腫瘤藥，進(jìn)入體內(nèi)后先在肝臟中經(jīng)微粒體功能氧化酶轉(zhuǎn)化成醛磷酰胺，環(huán)磷酰胺是雙功能烷化劑及細(xì)胞周期非特異性藥物，可在腫瘤細(xì)胞內(nèi)分解成酰胺氮芥及丙烯醛，與DNA發(fā)生交叉聯(lián)結(jié)，抑制DNA合成，對S期作用最明顯，發(fā)揮干擾DNA及RNA功能的作用，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長周期。多西他賽是一種紫杉醇類抗腫瘤藥，可特異性作用于微小管β位點(diǎn)，與游離的微管蛋白結(jié)合，促進(jìn)微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，使細(xì)胞中微管聚合、穩(wěn)定，抑制微管網(wǎng)重組，還可抑制其解聚，抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，進(jìn)而干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起到抗腫瘤作用〔11，12〕。因此，在新輔助化療治療中，上述藥物聯(lián)合使用可有效干擾和抑制乳腺癌患者體內(nèi)癌細(xì)胞的生長，降低癌細(xì)胞的活力，進(jìn)而滅殺癌細(xì)胞，從而為手術(shù)治療創(chuàng)造更良好的條件，間接提高患者的遠(yuǎn)、近期療效。此外，Ki-67是一種核蛋白質(zhì)，由MKI-67基因編碼，與核糖體RNA轉(zhuǎn)錄有關(guān)，可有效反映細(xì)胞的有絲分裂增殖狀態(tài)，除在G0期外，于細(xì)胞周期的G1、S、G2和M期均有表達(dá)，癌細(xì)胞增殖程度越高，腫瘤組織生長越快，其表達(dá)也隨之上升，其表達(dá)水平可提示癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和惡性程度。在新輔助化療中，可能由于化療干擾和抑制患者體內(nèi)癌細(xì)胞的生長周期，使癌細(xì)胞周期出現(xiàn)紊亂，進(jìn)而降低了患者體內(nèi)Ki-67的正常表達(dá)，使其水平下降。本研究結(jié)果顯示Ki-67陽性患者1、2、3年累積生存率明顯低于陰性患者，提示Ki-67表達(dá)可能與患者生存預(yù)后有密切關(guān)聯(lián)，對化療結(jié)局有一定的指示作用〔13，14〕。

綜上所述，新輔助化療可有效提高乳腺癌患者的遠(yuǎn)、近期療效，降低患者體內(nèi)Ki-67表達(dá)，且化療后Ki-67表達(dá)可能與患者生存預(yù)后有密切關(guān)聯(lián)，對化療結(jié)局有一定的指示作用。

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〔2015-12-17修回〕

(編輯 李相軍)

楊麗萍(1976-)，女，副主任醫(yī)師，主要從事腫瘤的基礎(chǔ)和臨床研究。

R739

A

1005-9202(2016)22-5620-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.057