薛 倩，張朝鳳，張 勉，許翔鴻

(中國藥科大學(xué) 教育部現(xiàn)代中藥重點實驗室，生藥學(xué)研究室，江蘇 南京211198)

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中醫(yī)藥治療肺纖維化的機制研究進展

薛 倩，張朝鳳*，張 勉，許翔鴻

(中國藥科大學(xué) 教育部現(xiàn)代中藥重點實驗室，生藥學(xué)研究室，江蘇 南京211198)

肺纖維化是一種慢性進行性的肺間質(zhì)纖維化過程，是一種常見的肺間質(zhì)性疾病。近年來肺纖維化的診斷和發(fā)病機制研究取得進展，但目前尚無理想的治療方法，需要尋找新的治療藥物。近年來文獻報道了許多中藥具有抗肺纖維化作用，本文將對肺纖維化的發(fā)病機制及中醫(yī)藥治療肺纖維化的機制研究進展進行闡述。

中醫(yī)藥；肺纖維化；作用機制

肺纖維化(pulmonary fibrosis，IPF)為一種病因不明的慢性進行性纖維化的間質(zhì)性肺病，具有尋常型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)的特征，局限于肺部[1]。其病變主要累及肺間質(zhì)肺泡和(或)細支氣管，是以肺泡上皮細胞損傷，成纖維細胞大量增生和細胞外基質(zhì)聚集增多為病理特征的一類慢性間質(zhì)性肺疾病。臨床表現(xiàn)為進行性呼吸困難、干咳、肺功能降低、低氧血癥，最終呼吸衰竭而死亡。疾病的平均發(fā)病年齡66歲，男性發(fā)病率稍高，診斷后的中位生存率短，為2.8～4.2年，5年生存率接近20%，死亡率高，愈后差，調(diào)查顯示比許多癌癥更具有致死性[2-3]。

肺纖維化(PF)的發(fā)病機制雖不明確，但也取得了一些進展。主要的病理機制從最早認(rèn)為的慢性炎癥，組織異常修復(fù)，到現(xiàn)在普遍認(rèn)為的肺纖維化是一個多因素，多病理進程的多基因、多表型復(fù)雜疾病，細胞衰老，氧化應(yīng)激，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，細胞可塑性，機械信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，micro-RNA相關(guān)的表觀遺傳學(xué)都在肺纖維化發(fā)病過程中都起到了重要作用。所以IPF可以看作內(nèi)外因素的影響下，肺部細胞之間的異常信號傳導(dǎo)，相互影響和肺部內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的破壞而導(dǎo)致的疾病[4]。

中醫(yī)藥是中華民族的瑰寶，資源豐富、療效獨特、毒副作用少，已引起世界各國的普遍關(guān)注。肺纖維化是一個多因素、多途徑、多環(huán)節(jié)相互作用的進行性發(fā)展的過程。西藥治療療效欠佳，毒副作用大，而中藥毒副作用小，具有多靶點、多途徑治療的特點。目前報道的具有干預(yù)或治療肺纖維化作用的中醫(yī)藥主要包括單味中藥丹參、當(dāng)歸、銀杏葉、漢防己甲素、川芎嗪、桃仁、刺五加、槲皮素、三七總苷等；另外，一些復(fù)方如瓜蔞薤白湯、肺纖康、復(fù)方鱉甲、抗纖湯、益陰活血湯、補氣通肺飲等也具有治療肺纖維化的作用。中醫(yī)藥治療肺纖維化不僅具有中醫(yī)理論基礎(chǔ)的支撐，而且運用現(xiàn)代藥理研究手段也證明了中醫(yī)藥具有抑制肺纖維化的作用，所以中醫(yī)藥治療肺纖維化具有廣闊的前景。本文將對中醫(yī)藥治療肺纖維化作用機制研究進展進行闡述，為進一步研究中藥治療肺纖維化的機制和尋找更有效的治療肺纖維化藥物提供基礎(chǔ)。

1 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指細胞或組織內(nèi)氧化/抗氧化過程失衡，產(chǎn)生的ROS超出了細胞和組織的清除能力，持續(xù)高濃度的ROS，引發(fā)氧化反應(yīng)，導(dǎo)致周圍生物大分子結(jié)構(gòu)和功能改變，引起細胞結(jié)構(gòu)和功能損害，最終導(dǎo)致組織和器官的功能障礙，誘導(dǎo)肺纖維化等疾病的發(fā)生[5]。研究發(fā)現(xiàn)在高氧環(huán)境中持續(xù)暴露，導(dǎo)致肺泡上皮細胞受損，最終導(dǎo)致成纖維細胞的異常增殖。肺纖維化患者肺中的過氧化物明顯增多，體內(nèi)氧化應(yīng)激水平與肺纖維化程度呈正相關(guān)，氧化應(yīng)激能夠促使細胞衰老、凋亡，從而引起組織的異常修復(fù)而最終導(dǎo)致纖維化[6]。姜黃素能提高大鼠體內(nèi)的GSH，SOD含量，降低MDA含量，是一種天然的抗氧化劑，通過抗自由基損傷，抑制自由基引發(fā)的細胞和組織損傷，防治肺纖維化[7]。咖啡酸苯乙酯(Caffeic acid phenethyl ester,CAPE)，是蜂膠中的一種天然黃酮類化合物，具有很強的清除活性氧物質(zhì)，能夠增強常規(guī)藥物地塞米松治療大鼠肺纖維化的作用[8]。丹酚酸A(salvianolic acid A,SAA)是從活血化瘀藥丹參中提取的水溶性酚酸類成分，可以提高血清SOD，GSH-Px活性，發(fā)揮抗氧化作用，對博萊霉素誘導(dǎo)的實驗性肺纖維化有一定的預(yù)防作用[9]。番茄紅素(lycopene)是一種類胡蘿卜素，具有猝滅單線態(tài)氧，清除氧自由基的作用，可通過抗氧化損傷，提高機體SOD活性，減輕博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化程度[10]。

2 炎癥反應(yīng)

組織損傷的始因持續(xù)存在形成慢性炎癥，大量的促炎因子、促纖維化因子參與調(diào)節(jié)慢性炎癥反應(yīng)，結(jié)締組織將取代正常的功能性肺實質(zhì)組織，最終導(dǎo)致肺組織結(jié)構(gòu)破壞、ECM沉積形成纖維化。各種炎癥細胞因子在形成炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致肺纖維化的過程中具有重要的作用?？鄥A(Matrine)是豆科槐屬植物中的主要生物堿成分，具有抗炎以及抗成纖維細胞增殖作用，有類似非甾體類抗炎藥的特性，苦參堿與氫化可的松效果相似，對博來霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化模型有明確的治療作用[11]。甲基蓮心堿(neferine)是來源于睡蓮科植物睡蓮的成熟種子胚芽的異喹啉類生物堿，可以抑制纖維化小鼠肺組織中的氧化應(yīng)激反應(yīng)；同時抑制血漿和肺組織中TNF-α，IL-6，內(nèi)皮縮血管肽等促炎因子表達以及能夠抑制NF-κB和TGF-β1的表達，來減弱博萊霉素引起的小鼠肺纖維化程度[12]。二丙烯基一硫化物(Diallyl sulfide)來源于百合科植物生蒜的鱗莖，具有抗炎，抗菌，抗氧化，抗癌等作用。能夠治療博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化，其可能的作用機制是下調(diào)炎癥因子(TNF-α，IL-1β)的水平，抑制肺組織iNOS和NF-κB蛋白表達，減輕炎癥反應(yīng)而實現(xiàn)的[13]。

3 凋亡機制

有研究表明，F(xiàn)as/FasL，Caspase，p53，p21，bcl-2等凋亡調(diào)節(jié)蛋白參與了肺纖維化細胞凋亡的調(diào)節(jié)過程[14]。肺泡上皮細胞通過Fas/FasL通路使肺泡上皮細胞的DNA損傷，誘導(dǎo)肺泡上皮細胞凋亡是導(dǎo)致急性肺損傷以及肺纖維化的重要機制[15]。Fas/FasL缺陷的小鼠，用博萊霉素誘導(dǎo)后發(fā)現(xiàn)肺纖維化發(fā)病率和程度降低，可能是與Fas/FasL介導(dǎo)的上皮細胞凋亡減弱有關(guān)；抗FasL的抗體能延緩博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化過程，說明抑制該信號通路，可減弱肺纖維化。Caspase是細胞凋亡的效應(yīng)子，其中caspase-3為凋亡過程最重要的效應(yīng)分子之一。肺纖維化動物模型中，發(fā)現(xiàn)肺泡上皮細胞、巨噬細胞及炎性性浸細胞caspase-1，caspase-3表達陽性；給予caspase抑制劑Z-VAD-FMK可明顯抑制caspase-1，caspase-3，caspase-8的活性，減少細胞凋亡，減弱炎癥反應(yīng)和肺纖維化[16]。中藥活性成分姜黃素可激活凋亡相關(guān)基因半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)，誘導(dǎo)特肺纖維化患者肺成纖維細胞的凋亡，抗肺纖維化[17]。燈盞花素能夠明顯下調(diào)肺組織細胞凋亡以及Fas/FasL在大鼠肺組織中的表達，進而阻止Fas/FasL系統(tǒng)細胞死亡程序或者抑制caspase,從而減少細胞凋亡，從而干預(yù)大鼠肺纖維化[18]。

4 生長因子

(1) TGF-β是由多類細胞分泌的具有多效應(yīng)的一種活性物質(zhì)，是目前為止發(fā)現(xiàn)的活性最強的促纖維化因子。TGF-β能影響膠原的轉(zhuǎn)錄和翻譯，促進成纖維細胞合成細胞外基質(zhì)，導(dǎo)致膠原的形成和沉積。在博來霉素誘導(dǎo)的動物肺纖維化模型中，TGF-β蛋白和mRNA的量都增加。TGF-β1可通過TGF-β1/smad3途徑導(dǎo)致肺纖維化，TGF-β使膠原蛋白酶合成減少，膠原蛋白降解能力下降，引起合成和降解膠原之間的不平衡。另外，TGF-β能影響纖維連接蛋白及其受體的合成，促進蛋白聚糖，透明質(zhì)酸，層黏素等在基質(zhì)中的沉積。黃芩總黃酮能夠顯著降低肺組織中TGF-β 1、α-SMA和膠原I的表達，而產(chǎn)生抗纖維化的作用。進一步表明黃芩總黃酮能顯著降低肺組織中Smad2 mRNA水平，顯著地升高Smad7 mRNA水平，表明黃芩總黃酮抑制博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化過程與調(diào)控TGF-β 1/Smad信號途徑減少細胞外基質(zhì)蛋白，I-型膠原蛋白和α-SMA 的沉積有關(guān)[19]。另外，大黃素(emodin)來源于蓼科植物掌葉大黃，唐古特大黃及藥用大黃的根及根莖的黃酮類成分，具有抑制細胞增殖，抗炎，抗纖維化，免疫調(diào)節(jié)等活性。在博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型中，其抗肺纖維化的機制是通過TGF-β1,Smad3的表達，同時增加Smad7的表達實現(xiàn)的[20]。復(fù)方鱉甲煎丸也能夠減輕博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化的程度，其作用機制也與TGF-β1及Smad-(3/7)信號通路有關(guān)[21]。桔梗皂苷-D是中醫(yī)臨床上常用的止咳化痰平喘中藥桔梗的主要有效化學(xué)成分，可以通過抑制大鼠肺組織中TGF-β mRNA的表達，而達到改善博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化的作用[22]。

(2) CTGF是一種富含半胱氨酸的多肽，是一種單基因生長因子。CTGF具有促進細胞增殖，血管形成，成纖維細胞增殖，刺激細胞外基質(zhì)合成，介導(dǎo)細胞黏附，遷移以及誘導(dǎo)細胞凋亡等生物活性。在病理情況下，表達明顯增高，其過度表達與纖維化或某些增生性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。體外培養(yǎng)的人肺成纖維細胞和鼠肺成纖維細胞都表達CTGF mRNA，而且博萊霉素誘導(dǎo)的動物肺纖維化模型中CTGF mRNA表達也上調(diào)。這些研究結(jié)果均能夠說明CTGF自始至終參與了肺纖維化的過程。川芎嗪是來源于傘形科植物川芎的根莖的黃酮類成分，可降低組織中CTGF的表達來抑制博萊霉素所致大鼠肺纖維化，抑制細胞外基質(zhì)沉積[23]。黃芩苷(baicalin)主要來源于唇形科植物黃芩的根，其機制可能是通過下調(diào)肺組織中(CTGF)的高表達，抑制Ⅰ型膠原異常合成和肺間質(zhì)肌成纖維細胞的過度增殖來減輕博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化的程度的[24]。三七總皂苷也可以通過減少CTGF蛋白的合成和分泌，減輕肺泡炎和肺纖維化，干預(yù)和延緩實驗性大鼠肺纖維化的發(fā)生[25]。

(3) PDGF是成纖維細胞增殖時候的獲能因子，促進大鼠肺成纖維細胞的分裂，增殖，是重要的一個促纖維化細胞因子；博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化過程中，PDGF主要是由單核巨噬細胞產(chǎn)生，肺泡上皮細胞，內(nèi)皮細胞，間質(zhì)細胞也表達PDGF蛋白[26]。通過調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)的合成和降解，刺激成纖維細胞產(chǎn)生膠原酶，引起間質(zhì)膠原斷裂，導(dǎo)致膠原排列紊亂[27]。蓼科植物虎杖可以降低BALF中TNF-α和PDGF的水平，抑制肺纖維化的發(fā)生、發(fā)展，對肺纖維化有一定的抑制作用[28]。

5 基質(zhì)金屬蛋白酶

肺細胞外基質(zhì)的降解和更新主要是由基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和組織抑制劑(TIMPs)共同調(diào)節(jié)的，MMPs/TIMPs比例的失衡是肺纖維化的重要發(fā)病機制之一[29]。研究表明，肺纖維化體內(nèi)動物模型和IPF病人的肺組織中MMPs/TIMPs比例明顯降低；IPF患者肺臟成肌纖維細胞TIMP2表達增高[30]。肺纖維化大鼠TIMP2的mRNA表達量增高，MMP8、MMP13的表達量降低[31]。Yaguchi等發(fā)現(xiàn)在纖維化過程中，早期階段肺組織內(nèi)的中性粒細胞，巨噬細胞和支氣管上皮細胞以MMP-9的增多為主，而后期以肺泡上皮細胞，支氣管上皮細胞中MMP-2、ProMMP-2增多為主，表明在肺纖維化發(fā)展的不同時期，MMPs的表達不同[32]。MMP-9可能與基底膜損傷有關(guān)，MMP-2則可能與肺泡上皮細胞再生和肺組織異常修復(fù)有關(guān)。由于TIMPs抑制MMPs活性的同時，還能刺激細胞增殖，因此TIMP-1、TIMP-2的增加可能會促進肺成纖維母細胞的增生，推動肺纖維化的發(fā)展[33]。組織修復(fù)時MMPs不僅調(diào)節(jié)ECM生成和降解，同時也調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和先天免疫反應(yīng)，還可以直接或間接的調(diào)節(jié)多種細胞因子的表達，此外，MMPs還可激活具有抗原傳遞功能的巨噬細胞，影響Th2細胞因子IL-13引起的炎癥反應(yīng)[34]。陳皮生物堿提取物能降低肺纖維化大鼠肺組織中HYP的含量，使MMP-9表達增高、TIMP-1表達下降，表明陳皮生物堿提取物是通過抑制TNF-α表達，調(diào)節(jié)MMP-9與TIMP-1的平衡實現(xiàn)預(yù)防和治療BLM誘導(dǎo)的肺纖維化大鼠的作用的[35]。中藥復(fù)方扶正化瘀方(絞股藍，蟲草菌絲，蝙蝠蛾青霉菌，桃仁，松花粉，丹參，五味子)其作用機制是抑制肺纖維化大鼠肺組織中的MMP-2蛋白及其活性，進而減少炎性物質(zhì)對肺組織的破壞，同時抑制型膠原過度表達，來減少膠原纖維的病理增生沉積的[36]。

6 MicroRNA與基質(zhì)重構(gòu)和纖維化

MicroRNAs在維持ECM內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面起到了重要的作用，miRNAs的異常表達與多種器官的纖維化有關(guān)。在IPF中約10%的miRNA水平發(fā)生了顯著性改變，其中下調(diào)的miRNA有miR-30，miR-29和let-7d家族以及miR-17-92家族，上調(diào)的miRNA包括miR-155和miR-21[37]。let-7d位于肺上皮細胞，當(dāng)肺組織發(fā)生纖維化病變時，let-7d表達顯著降低。氣管給miRNA高效阻斷劑(antagomir)抑制了let-7家族，可以導(dǎo)致上皮-間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化，繼而引起肺纖維化。肺纖維化組織內(nèi)let-7d的下調(diào)以及由此引起的促纖維化作用均表明，let-7d是一個抑制肺纖維化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。miR-21是目前被研究最多的miRNAs之一，研究發(fā)現(xiàn)，在心肌成纖維細胞中miR-21表達升高，miR-21與靶基因Spry1(sprout homologue 1)結(jié)合，通過細胞外信號調(diào)節(jié)酶(ERK)通路抑制了心肌成纖維細胞的凋亡，從而促進心肌肥大和纖維化，最終造成心臟功能障礙。miR-155與炎癥反應(yīng)有重要關(guān)系，用博來霉素誘導(dǎo)C57BL 6及BALB c小鼠肺纖維化時miR-155上調(diào)，轉(zhuǎn)染miR-155可引起成纖維細胞凋亡、轉(zhuǎn)化和TGF-β1誘導(dǎo)的Smad2磷酸化的減少，而使細胞對TGF-β刺激后的反應(yīng)發(fā)生改變[38]。同時，miR-155的高表達可以通過增加IL-8，進而通過降低SHIP1及活化PI3K/Akt信號通路，增強囊性纖維化肺泡上皮細胞的炎癥反應(yīng)[39]。沙苑子總黃酮(total flavonoids from astragalus complanatus，F(xiàn)AC)是中藥沙苑子(shayuanzi)干燥成熟種子中提取的有效成分，沙苑子總黃酮對博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺纖維化有一定的防治作用，其機制可能是其下調(diào)miRNA-21基因、上調(diào)let-7d基因，抑制炎癥細胞因子生成、抑制膠原的形成以及調(diào)控TGF-β1/Smad信號通路有關(guān)[40]。鳶尾黃素是從鳶尾科植物鳶尾的根莖中提取得到的，具有抗炎，促進肺成纖維細胞凋亡等活性，能夠提高大鼠肺成纖維細胞miRNA-338的表達，下調(diào)溶血磷脂酸受體-1(LPA 1)的表達，顯著抑制模型大鼠肺成纖維細胞的增殖，對肺纖維化的形成具有抑制作用[41]。

肺纖維化發(fā)病機制是一個多層面，多水平，多途徑的復(fù)雜調(diào)控過程，中藥單味藥及其提取物和中藥復(fù)方在防治實驗性肺纖維化研究方面取得了很多進展，但目前的研究大部分局限于動物實驗，臨床研究少，而且機制主要集中于抗炎、免疫、細胞因子等方面，肺纖維化病變機制及中藥防治作用機制仍需進一步研究，從而更好地發(fā)揮中藥防治肺纖維化的作用，研究開發(fā)有效的中成藥或中藥成分來治療肺纖維化已經(jīng)成為目前研究的熱點并具有很好的前景。

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Research Advances of Mechanism of Traditional Chinese Medicines for Treating Pulmonary Fibrosis

Xue Qian, Zhang Chaofeng*, Zhang Mian, Xu Xianghong

(Key Laboratory of Modern Chinese Medicines, Ministry of Education; Research Departmment of Pharmacognosy, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198,China)

Pulmonary fibrosis is the most common form of theinterstitial lung diseases and is characterized by chronic progressive pulmonary parenchymal fibrosis. Although the diagnosis and pathophysiology of this disease have been better characterized over the past few years, there remains no effective therapy for this disease. Searching for new therapeutic drugs is needed. Recenly, many papers have reported that traditional Chinese medicines attenuate pulmonary fibrosis. In this paper, we review the research advance of pathogenesis of pulmonary fibrosis and mechanisms of those TCMs protecting against pulmonary fibrosis.

traditional Chinese medicines; pulmonary fibrosis; mechanism

10.3969/j.issn.1006-9690.2016.05.013

2016-03-26

薛倩(1987—)，女，碩士研究生。研究方向：生藥活性成分與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究。

R563;R285

A

1006-9690(2016)05-0052-05

*通訊作者： 張朝鳳，副教授。