孫福榮 馬 勇 郭 楊 邱 昊 馬慶宏 周 信

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院，江蘇 南京 211100)

姜黃素在骨傷科的應(yīng)用研究進(jìn)展

孫福榮 馬 勇1郭 楊1邱 昊 馬慶宏 周 信

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院，江蘇 南京 211100)

姜黃素；骨傷科

姜黃為姜科植物姜黃的根莖，味辛、苦，溫，歸肝、脾經(jīng)。具有破血行氣、通經(jīng)止痛的功效，是中醫(yī)學(xué)中用以活血療傷的常用藥物。姜黃素是從姜黃中提取的一種相對分子質(zhì)量小的多酚類物質(zhì)，是姜黃的主要有效成分，現(xiàn)代藥理研究表明，姜黃素具有抗腫瘤、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)及鎮(zhèn)痛抗炎等作用〔1,2〕，已被廣泛用于臨床并獲得顯著療效。近年來許多學(xué)者開展了對姜黃素治療骨傷科疾病的實(shí)驗(yàn)研究，取得了良好的成效，為姜黃素在骨傷科的應(yīng)用提供了理論支持。本文對姜黃素在骨傷科的應(yīng)用研究做一綜述。

1 生物活性研究

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，姜黃中各種化合物具有極強(qiáng)的生物活性，包括抗氧化、抗炎癥、抗腫瘤活性。姜黃中的主要活性成分包括倍半萜類化合物和姜黃素類化合物。到目前為止，已有 24 個(gè)倍半萜類化合物和15個(gè)不同的姜黃素類化合物從植物姜黃中分離得到〔3〕。姜黃素類化合物以姜黃素、脫甲氧基姜黃素、雙脫甲氧基姜黃素為主要成分，相關(guān)活性研究已經(jīng)證明了姜黃素類結(jié)構(gòu)顯著的抗氧化作用〔4〕和抗炎癥作用〔5〕。近年來，其抗癌和抗腫瘤作用〔6,7〕、抗阿爾茨海默病作用〔8,9〕和治療糖尿病的作用〔10,11〕也得到了進(jìn)一步研究和確認(rèn)。

2 在骨傷科的應(yīng)用研究

2.1 治療骨關(guān)節(jié)炎(OA) 姜黃素對急性、亞急性和慢性炎癥具有抗炎作用。1984年姜黃素作為有效的非甾體消炎藥進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段，對OA患者做短期、雙盲及交叉試驗(yàn)，結(jié)果顯示療效確切。孫達(dá)鋒等〔12〕研究證明，姜黃素可以協(xié)同玻璃酸鈉加強(qiáng)對軟骨細(xì)胞的保護(hù)，延緩軟骨細(xì)胞的退化，抑制軟骨細(xì)胞凋亡。楊青山〔13〕通過外源性糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞損傷，刺激軟骨細(xì)胞腫瘤壞死因子(TNF)-α和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-13表達(dá)增多。姜黃素能顯著抑制AGEs的作用，并由此推測姜黃素可能通過抑制糖化終末產(chǎn)物受體(RAGE)/活性氧簇(ROS)/核轉(zhuǎn)錄因子(NF)-κB信號通路，抵抗AGEs所致軟骨細(xì)胞損傷，從而起到防治OA病變的作用。Shakibaei 等〔14〕報(bào)道，姜黃素可以抑制由白細(xì)胞介素(IL)-1誘導(dǎo)的整合素的顯著表達(dá)，并能抑制IL-1β誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞凋亡，其作用機(jī)制均與姜黃素能有效地抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號途徑和NF-κB的活化有關(guān)。劉巍等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)姜黃素可顯著抑制IL-1β刺激兔軟骨細(xì)胞分泌促炎癥因子IL-8和可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM)-1，并可顯著抑制一氧化氮(NO)、前列腺素(PGE2)途徑，對軟骨細(xì)胞具有一定的保護(hù)功能。陳瓊等〔16〕收集OA患者的關(guān)節(jié)軟骨，進(jìn)行OA軟骨細(xì)胞的培養(yǎng)，并觀察姜黃素對其增殖的影響，通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，姜黃素能抑制OA軟骨細(xì)胞的細(xì)胞增殖，抑制軟骨細(xì)胞釋放 MMP-13 和 IL-6，減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)軟骨細(xì)胞，延緩軟骨的退變。

2.2 治療脊髓損傷 姜黃素具有抗氧化功能，近期研究報(bào)道姜黃素可以加強(qiáng)脊髓損傷大鼠的抗氧化損傷能力，改善急性脊髓損傷大鼠的預(yù)后。祁小桐等〔17〕證明，姜黃素能明顯改善脊髓損傷后大鼠的神經(jīng)功能恢復(fù)情況，緩解脊髓組織損傷程度。其機(jī)制可能是通過上調(diào)氧化和化學(xué)應(yīng)激的防御性轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(Nrf2/ARE)通路，從而提高抗氧化蛋白α-GCS的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)而實(shí)現(xiàn)的。黨江坤等〔18〕發(fā)現(xiàn)姜黃素可以抑制脊髓背角及背根神經(jīng)節(jié)肌醇需求激酶(IRE)1α的表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，減輕大鼠神經(jīng)病理性痛。付建〔19〕證實(shí)，應(yīng)用姜黃素能降低脊髓損傷區(qū)域早期炎癥反應(yīng)，對損傷的神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用。通過抑制血小板的激活、聚集，擴(kuò)張微小動(dòng)脈，改善微循環(huán)，清除自由基，減少脂質(zhì)氧化，降低缺血組織中NF-κB的表達(dá)，同時(shí)誘導(dǎo)熱休克蛋白(Hsp)70表達(dá)，從而對脊髓缺血/再灌注損傷起到保護(hù)作用。鄒明明〔20〕研究同樣證明，姜黃素能夠促進(jìn)脊髓損傷后大鼠后肢運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)；并對其機(jī)制進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以抑制損傷部位中間絲蛋白標(biāo)志物膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)、Vim的生成，減少膠質(zhì)瘢痕形成及縮小空洞，削弱因膠質(zhì)瘢痕形成給軸突再生造成的物理、化學(xué)屏障；同時(shí)，姜黃素能夠抑制炎癥細(xì)胞因子〔IL-1α、IL-6、NF-κB、TNF-α、SOX-9、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1及TGF-β2〕的表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，改善脊髓損傷后局部微環(huán)境，起到保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞的作用。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，姜黃素在神經(jīng)保護(hù)的作用甚至要優(yōu)于甲潑尼龍。張偉等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)，局部應(yīng)用姜黃素能夠預(yù)防硬膜外早期纖維化，減少細(xì)胞外基質(zhì)成分，減緩纖維化病變的進(jìn)展、形成和發(fā)展，抑制椎板切除術(shù)后硬膜外膠原組織增生及代謝，從而減少瘢痕組織的形成，達(dá)到減輕粘連的作用。

2.3 治療骨代謝疾病 姜黃素能抑制骨量丟失，增強(qiáng)骨強(qiáng)度〔22〕，明顯降低破骨細(xì)胞的重吸收，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，抑制破骨細(xì)胞形成，提示姜黃素在治療骨代謝疾病上有良好效果。李強(qiáng)〔23〕發(fā)現(xiàn)，姜黃素對全骨髓系的破骨細(xì)胞及破骨前驅(qū)細(xì)胞的形成、分化，具有抑制作用。顧巧麗等〔24〕通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)姜黃素能促進(jìn)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化，其機(jī)制可能與姜黃素上調(diào)血紅素單加氧酶1的表達(dá)有關(guān)。

2.4 治療骨腫瘤 姜黃素具有高效的抗腫瘤活性且具有很好的耐受性，既可抑制血管生成，又可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而起到抗腫瘤作用〔25〕。同時(shí)通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，影響信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等發(fā)揮放射增敏作用〔26〕，對多種腫瘤的預(yù)防和治療有巨大的潛力。最近的研究顯示，姜黃素可以通過抑制含IQ模序的三磷酸烏株(RasGTP)酶活化蛋白(IQGAP)1的表達(dá)降低骨髓瘤細(xì)胞的遷移力和侵襲力〔27〕。錢定軍〔28〕通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，姜黃素可以劑量依賴性地下調(diào)骨肉瘤MG-63細(xì)胞survivin蛋白的表達(dá)，具有高效的抗骨肉瘤活性。部分研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素等姜黃活性成分對血小板聚集有較明顯的抑制作用〔29〕，在預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移和炎癥反應(yīng)等病理過程起到重要作用。

綜上，姜黃素具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤等多方面作用，在治療OA、脊髓損傷、骨代謝疾病及骨腫瘤等骨傷科疾病方面療效明顯。研究多集中在其對疾病的某些細(xì)胞因子的影響上，而對相關(guān)信號通路的研究較少。同時(shí)，姜黃素在臨床應(yīng)用途徑仍較局限。如何提高姜黃素的生物利用度〔30〕，并進(jìn)一步合成開發(fā)其衍生物〔31〕等方面，也將是日后研究的方向和熱點(diǎn)。

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〔2015-09-12修回〕

(編輯 苑云杰/王一涵)

南京市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展項(xiàng)目(No.YKK13214)

周 信(1986-)，男，碩士，住院醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療骨關(guān)節(jié)疾病的基礎(chǔ)和臨床研究。

孫福榮(1965-)，男，博士，主任醫(yī)師，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療骨關(guān)節(jié)疾病的基礎(chǔ)和臨床研究。

R287

A

1005-9202(2016)24-6301-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.126

1 南京中醫(yī)藥大學(xué)