白麗萍 白 潔

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500)

DHA在阿爾茨海默病中的作用機(jī)制

白麗萍 白 潔

(昆明理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500)

阿爾茨海默病；二十二碳六烯酸；APP；β-淀粉樣蛋白；炎癥

阿爾茨海默病(AD)，又稱老年癡呆，是一種以記憶和認(rèn)知損害為特點(diǎn)的進(jìn)行性發(fā)展神經(jīng)退行性疾病，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙〔1〕。目前沒有有效的治療方法。DHA屬于ω-3不飽和脂肪酸，是長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸(LCPUFA)中重要的成員。腦組織中DHA可以改善腦的認(rèn)知功能，在一定程度上緩解AD，本文對(duì)DHA對(duì)AD的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 AD

AD起病隱襲，發(fā)病后10～20年因并發(fā)癥而死亡〔2〕。AD具體發(fā)病機(jī)制還不十分清楚，具體臨床診斷生物標(biāo)記物不清〔3〕，目前還沒有效的治療方法〔4，5〕。

1.1 流行病學(xué) 癡呆發(fā)病中AD占約50%～75%，全世界有3 500萬患者。到2050年AD的發(fā)病將達(dá)到每年100萬患者。我國(guó)AD患者人數(shù)已超過500萬，占全世界所有患病人數(shù)的1/4，預(yù)計(jì)到2040年將達(dá)2250萬〔6〕。AD發(fā)病率與年齡有關(guān)，每5～10年翻倍，在不同年齡階段分別為1%(65～69歲)，3%(70～74歲)，6%(75～79歲)，12%(80～84歲)和25%(≥85歲)。

1.2 病理生理 神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元或其髓鞘的散失所致，隨著時(shí)間的推移而惡化，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙。AD的發(fā)病因素與炎癥、頭部創(chuàng)傷、血管改變、營(yíng)養(yǎng)和飲食因素、心腦血管疾病、環(huán)境、年齡和心理學(xué)因素等。發(fā)病機(jī)制有基因突變、膽堿能學(xué)說、β-淀粉樣蛋白(Aβ)理論、Tau蛋白假說等。常見突變基因：早發(fā)家族性基因有早老蛋白(PS)1、PS2、淀粉樣前體蛋白(APP)；晚發(fā)家族性、散發(fā)性基因有載脂蛋白(Apo)E〔7〕，基因突變引一般少于5%。

AD的發(fā)病腦區(qū)主要在額葉及顳葉，鏡下病理改變主要為老年斑(SP)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NETs)、神經(jīng)元減少、腦淀粉樣血管病、海馬神經(jīng)元顆粒空泡變性、膠質(zhì)細(xì)胞增生等，而以SP和NETs常見。

1.2.1 SP SP又稱神經(jīng)炎性斑，是AD的主要病變之一。球形結(jié)構(gòu)，位于胞外，其核心成分是含有40～43個(gè)氨基酸的肽，稱為Aβ，周圍有變性的軸突、樹突、類淀粉纖維等。Aβ是由APP經(jīng)β位-APP裂解酶(BACE-1)水解產(chǎn)生跨膜片段(C99或CTFβ)，再經(jīng)γ-分泌酶蛋白水解產(chǎn)生Aβ〔8〕。

1.2.2 NFTs NFTs是AD的另一個(gè)主要病理表現(xiàn)，位于神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，其主要成分是異常磷酸化的微管相關(guān)蛋白Tau。Tau的磷酸化是維持神經(jīng)系統(tǒng)正常生理功能，而異常磷酸化則導(dǎo)致蛋白的結(jié)合力降低，不能促進(jìn)維管束的形成，并破壞了神經(jīng)元微管結(jié)構(gòu)。神經(jīng)元死亡后，胞質(zhì)內(nèi)可溶性的Tau蛋白聚集物釋放，并自行組合，最終形成不溶性的NETs〔9〕。

1.2.3 炎癥反應(yīng) AD患者有一個(gè)慢性的炎癥病理改變過程。Aβ可激活膠質(zhì)細(xì)胞引發(fā)炎癥反應(yīng)，激活的膠質(zhì)細(xì)胞可使炎癥因子生成增加，這些因子分別在AD病理損傷的不同階段起作用，并貫穿其病理發(fā)展的全過程，引起信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生紊亂，最終使神經(jīng)細(xì)胞死亡〔10〕。

1.2.4 神經(jīng)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和自由基代謝異常 Aβ作用于神經(jīng)元膜表面的受體可引起Ca2+內(nèi)流，造成細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，引起鈣超載。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2+持續(xù)升高、自由基增加時(shí)，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡，神經(jīng)整合功能障礙〔11〕。

2 二十二碳六烯酸與AD(DHA，22：6 n-3)

DHA屬于ω-3不飽和脂肪酸，是LCPUFA中的重要成員。脂類在成人大腦干重中占50%～60%，主要成分是膽固醇和磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇和鞘磷脂，含有高水平的DHA，對(duì)維持神經(jīng)細(xì)胞膜完整性和流動(dòng)性等有著極其重要的作用。DHA和n-6多不飽和脂肪酸(PUFA)如花生四烯酸(20：4 n-6，AA)，分別占人腦干重的8%和6%，DHA占全部脂肪酸的20%，其他PUFA總共占不到全腦脂肪酸的1%〔12〕。DHA有6個(gè)不飽和雙鍵，具有很強(qiáng)的抗氧化能力。機(jī)體肝臟合成DHA且運(yùn)輸供給大腦的量不多，大多數(shù)從食物中攝取，又名必需氨基酸。特別在自然衰老過程中，腦內(nèi)DHA丟失更為嚴(yán)重，所以飲食中添加外源性ω-3不飽和脂肪酸可能部分延緩了腦組織中DHA丟失，從而提高腦的認(rèn)知功能〔13〕。由此可見，DHA參與機(jī)體很多生理和病理過程，在機(jī)體中發(fā)揮著非常重要的作用〔14〕。

2.1 DHA與神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系 DHA是神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)及維持的一種主要成分，在胚胎時(shí)期(第8周開始)嬰兒大腦開始積累大量的DHA，一直持續(xù)到出生后的第24個(gè)月。在這個(gè)時(shí)期大腦迅速發(fā)育，神經(jīng)元軸突和樹突開始伸展，神經(jīng)纖維髓鞘形成以及膠質(zhì)細(xì)胞生成。因此，在神經(jīng)發(fā)育過程中LCPUFA不足，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能異常：精神分裂、注意力不集中、多動(dòng)等癥狀。重要的是DHA能增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)水平。BNDF能作用于酪氨酸激酶B(tyrosine kinase B)受體，導(dǎo)致突觸蛋白的激活如突觸蛋白1(sy-1)，這個(gè)蛋白可增強(qiáng)突觸可塑性。通過這個(gè)通路，DHA能增加海馬神經(jīng)元樹突棘和突觸形成的數(shù)量，尤其是興奮性谷氨酸突觸，增強(qiáng)學(xué)習(xí)和記憶〔15〕。Agrawal等〔16〕已經(jīng)證明n-3 PUFA缺乏會(huì)減少突觸小泡蛋白和sy-1的磷酸化，證實(shí)補(bǔ)充n-3 PUFA能使這種效應(yīng)正?；?，恢復(fù)認(rèn)知功能。DHA可以改善LTP，具有抗抑郁作用。這個(gè)機(jī)制可能與甾醇和甘油磷脂介質(zhì)通過受體和甾醇調(diào)控元件結(jié)合蛋白(SREBP)調(diào)控鈣離子非依賴的磷脂酶A2(iPLA2)的表達(dá)有關(guān)。iPLA2能把DHA從甘油磷脂中酶解出來，代謝成抗炎小分子介質(zhì)消退素(resolvins)和神經(jīng)保護(hù)素(neuroprotectins)，發(fā)揮重要的生理功能〔17〕。

2.2 DHA與AD 老年人大腦中DHA的含量隨年齡增長(zhǎng)逐步減少，ω-3不飽和脂肪酸的補(bǔ)充有助于提高齡動(dòng)物的記憶力〔18〕。AD的動(dòng)物模型中，DHA的代謝紊亂〔19〕，因此，日常飲食補(bǔ)充DHA對(duì)于AD患者有非常重要的作用。

2.2.1 DHA通過改變膜的流動(dòng)性影響神經(jīng)元 DHA和它的衍生物能調(diào)節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞的活性，也調(diào)節(jié)細(xì)胞脂類環(huán)境和淀粉樣蛋白的產(chǎn)生。DHA抑制膽固醇合成并減少γ-分泌酶和BACE1在脂筏中的活性，從而減少了AD患者膽固醇和BACE1的水平，降低APP的Aβ降解過程〔20〕。DHA通過sAPPα調(diào)控PI3K/AKt和JNK信號(hào)，穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣庫，降低鈣超載帶來的損傷〔21〕。由DHA合成的卵磷脂可以大大改善膜的流動(dòng)性并可增加突觸可塑性〔12〕。

2.2.2 脂代謝紊亂是AD的一個(gè)典型特征 脂類代謝紊亂被認(rèn)為是AD的一個(gè)典型特征〔19〕，高水平的血漿膽固醇伴隨著高患有AD的風(fēng)險(xiǎn)，ApoE是AD的重要遺傳基因〔22〕，而DHA可以通過調(diào)節(jié)脂類代謝改善AD。

2.2.3 DHA通過對(duì)Aβ的作用來改善其對(duì)神經(jīng)元的毒性 DHA通過直接作用與Aβ單體或聚合物結(jié)合，降低Aβ的毒性，從而防止纖維形成和脂質(zhì)過氧化，并提高神經(jīng)細(xì)胞的存活能力。增高的DHA水平還能在細(xì)胞膜中促進(jìn)Aβ溶解〔23〕、Aβ環(huán)形結(jié)構(gòu)的破壞〔21〕。

2.2.4 DHA可以抑制炎癥的產(chǎn)生 n-6 PUFA被認(rèn)為是炎癥促進(jìn)因子，PUFA亞油酸(LA，18：2 n-6)是AA的前體，AA是合成炎癥因子如前列腺素(PG)和白三烯(LT)的原料。與此相反，n-3 PUFAs能抑制炎癥反應(yīng)，n-3 PUFA的抗炎效應(yīng)可能與它和n-6 PUFA競(jìng)爭(zhēng)性代謝有關(guān)〔24〕。在應(yīng)激損傷應(yīng)答中，DHA和DHA產(chǎn)生的氧化衍生物二十二烷類(docosanoids)能激活過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPARs)，在和類視黃醇X受體(retinoidx receptor)共同作用下，PPARγ調(diào)控炎癥反應(yīng)、細(xì)胞生存和脂代謝。PPARs還控制神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞環(huán)氧化酶(COX)2活性，抑制COX2參與DHA的氧化作用〔21，25〕。

2.2.5 DHA的抗氧化作用 DHA有6個(gè)雙鍵，本身就具有非常強(qiáng)的抗氧化性。DHA顯著降低小鼠體內(nèi)活性氧和脂質(zhì)氧化產(chǎn)物，抵抗氧化損傷〔26，27〕。DHA激活谷胱甘肽和硫氧還蛋白(Trx)系統(tǒng)，從而發(fā)揮對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用〔28〕。Trx具有清除過量氧自由基，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子活性，抑制細(xì)胞凋亡作用〔29〕。Trx2(thioredoxin2)的突變會(huì)引起終止提前，導(dǎo)致Trx2蛋白的缺失，導(dǎo)致氧化還原平衡失調(diào)及線粒體功能受損〔30〕。DHA可以緩解由于Txn缺乏造成的線粒體功能損傷，抑制細(xì)胞凋亡〔28〕。

2.3 DHA的其他作用 DHA可以作用于內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(endocannabinoid)和香草醛系統(tǒng)(endovanilloid)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞中大麻素受體和香草醛受體表達(dá)受DHA濃度調(diào)節(jié)，其中大麻素受體1和瞬時(shí)受體電位香草醛亞型1隨DHA濃度升高表達(dá)增加。內(nèi)源性大麻素及其受體系統(tǒng)能調(diào)節(jié)乙酰膽堿、谷氨酸、γ-氨基丁酸等的釋放，并能減少細(xì)胞鈣內(nèi)流，抗氧化和抑制炎癥。大麻素受體1分布與記憶、認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)控制的調(diào)節(jié)有關(guān)〔31〕。DHA的代謝產(chǎn)物還通過調(diào)節(jié)PKA通路改善酒精的對(duì)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育的毒性作用〔32〕。DHA能改善自閉癥的學(xué)習(xí)能力，在一定程度上改善自閉癥的海馬細(xì)胞壞死和記憶損傷〔15〕。懷孕的小鼠補(bǔ)充多不飽和脂肪酸后海馬齒狀回細(xì)胞增殖增加，激活雌性小鼠的谷氨酸能和血清素系統(tǒng)〔33〕。

3 結(jié) 論

DHA作為一個(gè)天然的LCPUFA，參與了機(jī)體內(nèi)合成代謝。DHA雖然能在一定程度上改變機(jī)體的認(rèn)知、記憶功能，但對(duì)于晚期的AD患者來說，DHA并沒有非常好的療效。因此，進(jìn)一步研究DHA對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)作用機(jī)制，有助于AD新藥的開發(fā)。但對(duì)于早期AD患者，日常飲食添加適量DHA有助于延緩疾病的進(jìn)程，從而更好地預(yù)防和治療AD〔22〕。

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〔2016-05-11修回〕

(編輯 曲 莉)

國(guó)家自然科學(xué)基金(81160162，U1202227)；云南省高校醫(yī)學(xué)神經(jīng)生物學(xué)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)(2014)

白 潔(1966-)，女，教授，博士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)退行性疾病和毒品成癮分子機(jī)制研究。

白麗萍(1989-)，女，碩士，主要從事阿爾茨海默病研究。

R749

A

1005-9202(2016)24-6286-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.117