樊開陽(yáng)　張　瑜　張文利　馬　莉

(大連醫(yī)科大學(xué)流行病學(xué)教研室，遼寧　大連　116044)

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帕金森病與癌癥關(guān)系的研究進(jìn)展

樊開陽(yáng)張瑜張文利馬莉

(大連醫(yī)科大學(xué)流行病學(xué)教研室，遼寧大連116044)

帕金森病；癌癥

帕金森病(PD)與癌癥是常見老年性疾病，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，也給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，已經(jīng)成為嚴(yán)重影響人類特別是老年人健康的重要疾病。目前，PD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，缺乏有效的病因預(yù)防和治療手段，因此對(duì)PD的研究成為國(guó)內(nèi)外熱點(diǎn)研究課題；同時(shí)對(duì)癌癥的研究也一直是醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)。越來(lái)越多的流行病學(xué)研究表明PD與癌癥之間存在一定聯(lián)系，但具體關(guān)系尚不明確〔1〕。多數(shù)研究表明，與一般人群相比，PD患者的癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，主要包括直腸癌、膀胱癌、前列腺癌、惡性血液病、肺癌、非黑色素瘤皮膚癌等〔1,2〕。也有少數(shù)癌癥在PD患者中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于普通人。

1　PD與癌癥的流行病學(xué)研究

不同流行病學(xué)研究的設(shè)計(jì)類型及不同樣本含量大小的研究實(shí)了大多數(shù)PD患者癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低〔3〕。Bajaj等〔1〕的meta分析，包括29個(gè)有意義的流行病研究，納入107 598例PD患者，在排除皮膚腫瘤(RR=0.69，95%CI=0.62～0.78)之后，PD患者的總體癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低(RR=0.73，95%CI=0.63～0.83)。另一個(gè)包含55 304例PD患者的meta分析得出相似的結(jié)論，PD患者的癌癥患病率顯著降低(ES=0.83，95%CI=0.76～0.91，I2=80.0%)〔4〕。

1.1PD發(fā)病前后癌癥患病情況

1.1.1PD發(fā)病后癌癥患病情況目前，樣本量最大的PD與癌癥的流行病學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)自于丹麥的研究課題。研究人員通過(guò)查閱丹麥國(guó)家的醫(yī)院登記，共得到從1977～2006年被診斷為PD的患者20 000例，并對(duì)其進(jìn)行了隨訪。該研究表明，與一般人群相比，PD患者的總體癌癥標(biāo)化發(fā)病比是0.86(95%CI=0.83～0.90)〔5〕。Vanacore〔6〕對(duì)1987～1990年之間確診的10 322例PD患者進(jìn)行癌癥死亡率檢查，共有448例患者死于癌癥，平均隨訪5.7年，并且PD患者總體癌癥死亡率與一般人群相比顯著性降低(標(biāo)化死亡比56，95%CI=51～61)〔6〕。但也有研究得到了與上述研究不同的結(jié)果。Elbaz〔7〕的一項(xiàng)歷史性隊(duì)列研究表明，PD患者的總體癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組相比升高(RR=1.64，95%CI=1.15～2.35，P=0.007)，其中非黑色素皮膚癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著性升高(RR=1.76，95%CI=1.07～2.89，P=0.03)，而將非黑色素皮膚癌排除后，PD患者癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低。但由于PD患者本身具有較高的死亡率，部分人認(rèn)為，PD患者的總體癌癥發(fā)病率降低是因?yàn)槠渖鏁r(shí)間明顯縮短，在癌癥發(fā)病之前患者已經(jīng)因?yàn)镻D病惡化而死亡，因此導(dǎo)致總體癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低。另一方面，對(duì)于PD患者而言，其體檢頻率較普通人群頻繁，在體檢中發(fā)現(xiàn)的一些病理生理改變能夠及時(shí)得到治療，對(duì)于癌癥具有緩解和抑制作用，從而導(dǎo)致總體癌癥發(fā)病率的降低。同時(shí)，PD患者的治療也有可能影響癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

1.1.2PD發(fā)病前癌癥患病情況盡管上述討論可能是隊(duì)列隨訪研究中的PD患者癌癥風(fēng)險(xiǎn)降低的部分因素，但它們不能解釋病例對(duì)照研究中的PD患者發(fā)病之前癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的降低，即在PD患者確診之前，其癌癥發(fā)病率同樣會(huì)降低。D'Amelio〔8〕的病例對(duì)照研究，包括222例PD患者，并按年齡性別進(jìn)行1∶1配對(duì)，對(duì)PD確診之前的腫瘤發(fā)病情況進(jìn)行分析，多變量分析表明PD與腫瘤之間存在負(fù)相關(guān)關(guān)系(調(diào)整后OR=0.3,95%CI=0.2～0.7,P=0.004)，與對(duì)照組相比，病例組良性腫瘤(調(diào)整后OR=0.3,95%CI=0.1～0.7)和惡性腫瘤(調(diào)整后OR=0.5,95%CI=0.1～2.1)的發(fā)病率均降低。Driuer〔2,9〕的一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究，對(duì)22 071例男性醫(yī)生參與者進(jìn)行22年隨訪并進(jìn)行健康對(duì)比分析，研究結(jié)果表明，在PD確診前后總體癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，癌癥死亡風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)降低。一項(xiàng)關(guān)于癌癥與神經(jīng)退行性疾病的研究表明，與對(duì)照組相比，PD患者的總體癌癥發(fā)病率具有顯著區(qū)別(PD確診之前RR=0.7，95%CI=0.7～0.82；PD確診之后RR=0.61，95%CI=0.52～0.70)〔10〕。

1.2PD與吸煙相關(guān)和不吸煙相關(guān)癌癥PD患者的總體癌癥發(fā)病率顯著降低，兩者在吸煙與不吸煙相關(guān)癌癥之間呈現(xiàn)出明顯的負(fù)相關(guān)關(guān)系。在Fois等〔10〕的報(bào)道中，吸煙相關(guān)癌癥的RRs顯著降低，例如肺癌(PD確診之前，RRs=0.5，95%CI=0.4～0.7；PD確診之后，RRs=0.5，95%CI=0.4～0.8)，而不吸煙相關(guān)癌癥的RRs同樣降低，例如結(jié)腸癌(PD確診之前，RRs=0.7,95%CI=0.6～0.9；PD確診之后，RRs=0.5,95%CI=0.4～0.8)。Olsen〔11〕的研究選取了丹麥國(guó)家登記的在1977～1998年間被診斷為PD病的14 088例患者，對(duì)其癌癥發(fā)病情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其癌癥發(fā)病率是普通人群標(biāo)準(zhǔn)化癌癥發(fā)病率的0.88(95%CI=0.8～0.9)，并得出吸煙相關(guān)癌癥顯著下降，例如肺癌(SIR=0.38)、喉癌(SIR=0.47)、膀胱癌(SIR=0.52)等，而不吸煙相關(guān)癌癥的風(fēng)險(xiǎn)也適度降低。Bajaj等〔1〕的meta分析中也得到相似的結(jié)論，在排除皮膚腫瘤(RR=0.69，95%CI=0.62～0.78)之后，PD患者中吸煙相關(guān)癌癥(RR=0.61，95%CI=0.58～0.65)和不吸煙煙相關(guān)癌癥(RR=0.76，95%CI=0.65～0.89)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。雖然在PD患者中，吸煙相關(guān)癌癥和不吸煙相關(guān)癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均降低，但前者的下降比例比后者更加明顯〔12〕。在Driver〔2〕的報(bào)道中指出，PD患者與吸煙相關(guān)癌癥(OR=0.74,95%CI=0.35～1.57)和不吸煙相關(guān)癌癥(OR=0.88，95%CI=0.59～1.32)具有負(fù)相關(guān)關(guān)系，但吸煙相關(guān)癌癥比不吸煙相關(guān)癌癥下降更明顯。在Bajaj等〔1〕的meta分析中也得到相似的結(jié)論。通過(guò)上述結(jié)論，可以得出PD與吸煙之間有一定的聯(lián)系。吸煙可能對(duì)帕金森病提供一種潛在的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制，其機(jī)制可能是尼古丁會(huì)刺激大腦多巴胺系統(tǒng)并有一些其他有益于PD的癥狀〔13〕。同時(shí)，尼古丁有一定還原性,可以防止氧化應(yīng)激對(duì)腦的損傷,預(yù)防老年癡呆癥和PD的發(fā)生〔14〕。Olsen〔11〕的報(bào)道也支持煙草煙霧成分抑制或延緩PD發(fā)展的假說(shuō)。

1.3PD與乳腺癌、黑色素瘤之間的關(guān)系有關(guān)研究表明，PD與乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有顯著聯(lián)系〔1〕，但這并不是絕對(duì)的。一些研究表明，PD患者乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高〔15,16〕。而在大多數(shù)的PD與癌癥的流行病學(xué)研究中，PD患者的黑色素瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加〔1,3，5，7，9,10，11，15〕。

Minami〔16〕對(duì)1985～1992年年齡不大于80歲的288例PD患者人群隊(duì)列的死亡率和發(fā)病率進(jìn)行評(píng)估，與一般人群相比，男性和女性的總體癌癥發(fā)病率降低，但女性中乳腺癌的發(fā)病率升高。Ong等〔15〕根據(jù)1999～2011年英格蘭醫(yī)院記錄和死亡數(shù)據(jù)收集，創(chuàng)建兩組隊(duì)列，一組為患PD患者隊(duì)列，另一組為不患PD的正常人隊(duì)列，對(duì)兩組隊(duì)列進(jìn)行回顧性研究。結(jié)果表明，PD患者中乳腺癌和黑色素瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加。在Rugbjerg〔5〕研究中，PD患者中乳腺癌、黑色素瘤和非黑色素皮膚癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，證實(shí)了這3種癌癥可能與PD共享某些危險(xiǎn)因素。

1.3.1乳腺癌眾所周知，乳腺組織中雌激素的積累會(huì)使乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加〔17〕。大量的臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明內(nèi)源性雌激素水平持續(xù)升高或外源性補(bǔ)充雌激素均使乳腺癌發(fā)生率明顯增加，體外研究結(jié)果也表明雌激素促進(jìn)乳腺細(xì)胞的轉(zhuǎn)化與雌激素受體陽(yáng)性乳腺腫瘤細(xì)胞的增殖與侵襲〔18〕。同時(shí)，有研究表明，雌激素具有神經(jīng)保護(hù)，從而防止PD的發(fā)生〔19〕。理論上，這種保護(hù)作用能夠解釋女性中PD的發(fā)病率較低的現(xiàn)象，并在這些理論基礎(chǔ)上找到PD和乳腺癌之間的負(fù)相關(guān)系〔5〕。但在實(shí)際研究過(guò)程中，女性PD患者中的乳腺癌發(fā)病率增加〔5,15,16〕，這就表明，女性PD中的乳腺癌發(fā)病的增加可能是除雌激素以外的其他原因造成的。

1.3.2黑色素瘤惡性黑色素瘤是由皮膚和其他器官黑素細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤。雖其發(fā)病率低，但其惡性度高，轉(zhuǎn)移發(fā)生早，死亡率高。在本文所描述的PD病與癌癥的流行病學(xué)研究，整體上，PD與癌癥之間具有負(fù)相關(guān)關(guān)系〔1～4,9,11〕，但PD患者中黑色素瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加〔1,3，5，7，9,10，11，15〕。雖然流行病學(xué)證據(jù)已證明，PD和惡性黑色素瘤之間的正相關(guān)關(guān)系。但目前尚缺乏實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。

有關(guān)研究表明，PD與惡性黑色素之間的關(guān)系是通過(guò)酪氨酸通路連接，這條通路對(duì)多巴胺和黑色素的合成是至關(guān)重要的，PD病人的多巴胺減少可能引起酪氨酸通路的改變，從而引起黑色素的表達(dá)增加誘導(dǎo)黑色素瘤〔20〕。另一方面，某些報(bào)道提出，PD患者中黑色素瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高是由于左旋多巴的應(yīng)用〔1〕。而在Olsen〔11〕的報(bào)道中，在PD確診之前黑色素瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也增加，從而否定該結(jié)論：黑色素瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加是由于PD的治療引起的。

2　PD與癌癥相關(guān)性的生物學(xué)機(jī)制

在生物學(xué)研究上發(fā)現(xiàn)某些有趣的現(xiàn)象，癌癥是不受控制的細(xì)胞無(wú)限增殖的疾病，而PD的特點(diǎn)是細(xì)胞非正常的凋亡〔1,3〕。有關(guān)研究表明，神經(jīng)退行性疾病與癌癥之間可能的聯(lián)系主要有兩個(gè)方面，一方面共享一些基因或生物通路如泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、Pin1、P53等，被異常調(diào)節(jié)到不同方向從而引起不同的疾?。涣硪环矫媸窍嗤牟±砩淼漠惓顟B(tài)，但發(fā)展為不同的結(jié)果，包括線粒體病例生理機(jī)制功能異常、氧化應(yīng)激和DNA損傷等〔3〕。通過(guò)這些共享基因和生物通路以及異常的病理生理狀態(tài)，人們推測(cè)PD患者的某些生物因素可能對(duì)癌癥起保護(hù)作用〔1〕。

2.1共享基因或通路一些與家族性PD相關(guān)的基因，例如PARKIN和UCHL1,在神經(jīng)細(xì)胞中通常用來(lái)參與細(xì)胞的加工和清除，但同時(shí)也調(diào)節(jié)細(xì)胞的分裂周期〔21〕。泛素-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)是細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)降解的主要途徑，參與細(xì)胞內(nèi)80%以上蛋白質(zhì)的降解。細(xì)胞的多種生理過(guò)程都需要蛋白的泛素化作用參與，如：蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)、各種細(xì)胞器的產(chǎn)生、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)的調(diào)控、細(xì)胞周期過(guò)程、細(xì)胞增殖和分化、細(xì)胞凋亡等〔22〕。有關(guān)研究表明，UPS在PD和癌癥中具有重要作用，UPS的功能障礙導(dǎo)致胞內(nèi)蛋白質(zhì)的積累從而形成路易小體，這是PD標(biāo)志性的病理特點(diǎn)〔23〕；而在癌癥中，UPS的功能通常被上調(diào)〔24〕。

2.2共同危險(xiǎn)因素DNA損傷的增加會(huì)促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入分裂周期，而在腫瘤形成和神經(jīng)退行性疾病中具有相似現(xiàn)象。在神經(jīng)退行性疾病的“二次突變”理論中提出，氧化應(yīng)激和有絲分裂異常會(huì)促進(jìn)神經(jīng)元進(jìn)入分裂周期〔25～27〕。然而癌細(xì)胞可以逃脫細(xì)胞周期位點(diǎn)從而開始不受控制增殖，而神經(jīng)元可以進(jìn)行有絲分裂但并不能成功〔28,29〕。對(duì)于兩種結(jié)果發(fā)生的機(jī)制目前尚不清楚。

綜上所述，目前在流行病學(xué)上的研究，已初步證實(shí)了PD與癌癥之間的負(fù)相關(guān)關(guān)系；但在生物學(xué)方面，關(guān)于PD和癌癥關(guān)系的多數(shù)觀點(diǎn)仍是猜想階段，缺乏確切的實(shí)驗(yàn)室理論支持。因此，在進(jìn)一步研究過(guò)程中，應(yīng)針對(duì)兩者可能的共同危險(xiǎn)因素和共享的生物通路或基因進(jìn)行深入探討。同時(shí)，應(yīng)將流行病學(xué)調(diào)查與實(shí)驗(yàn)室證據(jù)相結(jié)合，相互驗(yàn)證從而得到兩者之間更確切的關(guān)系。

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〔2015-10-13修回〕

(編輯曲莉)

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81200989)

馬莉(1972-)，女，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事慢性病流行病學(xué)研究。

樊開陽(yáng)(1990-)，男，碩士，主要從事帕金森病生物標(biāo)志物研究。

R742.5

A

1005-9202(2016)15-3838-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.15.108