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        生物制藥專業(yè)中免疫學(xué)教學(xué)的改革探討①

        2016-02-02 04:36:18樊竑冶侯亞義
        中國免疫學(xué)雜志 2016年9期
        關(guān)鍵詞:生物制藥免疫學(xué)藥物

        樊竑冶 侯亞義

        (中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院微生物學(xué)教研室,南京210009)

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        生物制藥專業(yè)中免疫學(xué)教學(xué)的改革探討①

        樊竑冶侯亞義

        (中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院微生物學(xué)教研室,南京210009)

        免疫學(xué)不僅僅是研究機(jī)體抵抗病原微生物感染的學(xué)科,而且在揭示疾病的機(jī)制、實現(xiàn)早期診斷及精確治療等方面已取得了引人注目的成就,推動著醫(yī)藥學(xué)與生命科學(xué)的全面發(fā)展。免疫學(xué)已是醫(yī)藥學(xué)及生命科學(xué)的一門重要主干課程,但在教學(xué)中繁多的概念、抽象的內(nèi)容以及嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪壿嬐评盹@示了免疫理論的深奧,加之現(xiàn)代免疫學(xué)新方法新技術(shù)的不斷涌現(xiàn),更突顯了本課程教學(xué)的難度。

        臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)的學(xué)生將來面對的是患者,需要即席診斷并施藥;生物制藥專業(yè)的學(xué)生面對的是藥物,藥物開發(fā)及藥理機(jī)制的研討便是他們的主要任務(wù)和責(zé)任。免疫理論的學(xué)習(xí)掌握是疾病治療的重要基礎(chǔ)。然而,課時緊難度大的我校生物制藥專業(yè)免疫學(xué)教學(xué)極易挫傷學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和積極性,使他們對課程學(xué)習(xí)抱有得過且過的心態(tài),甚至放棄。鼓舞人心的是,2014年美國FDA藥品評價與研究中心共批準(zhǔn)了41個新藥,其中包括了11 款生物制劑;2015年共有45款藥物獲美國FDA批準(zhǔn),其中生物制劑有12個。值得一提的是,美國施貴寶公司的單克隆抗體Opdivo(Nivolumab)可以結(jié)合到T淋巴細(xì)胞的程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)受體上,阻斷了與其配體PD-L1/PD-L2的結(jié)合來治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和個體轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌,顯示了生物制藥產(chǎn)業(yè)在免疫方面的崛起及發(fā)展,強(qiáng)烈地激起了學(xué)生對免疫學(xué)的學(xué)習(xí)欲望。生物藥物的快速發(fā)展及學(xué)生對免疫學(xué)熱情高漲的求知欲更對我校生物制藥專業(yè)的免疫學(xué)教學(xué)提出了新的要求[1-5]。

        2008年以來,我校生物制藥專業(yè)免疫學(xué)的教學(xué)緊密聯(lián)系醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展,開設(shè)了具有藥學(xué)特色的免疫學(xué)教學(xué)及課程體系,編著了《微生物與免疫學(xué)》教材,著重介紹免疫學(xué)的原理及應(yīng)用研究前沿,取得了較好的教學(xué)效果。為使生物制藥專業(yè)學(xué)生更好地掌握免疫學(xué)的基本概念、原理及研究前沿,獲得更好的課堂教學(xué)效果及學(xué)生創(chuàng)新能力的培養(yǎng),以適應(yīng)生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展,對該專業(yè)不論本科生還是研究生的免疫學(xué)教學(xué)進(jìn)行相應(yīng)的教改都是必要的。

        1 以免疫學(xué)發(fā)展的史實,循序引導(dǎo)學(xué)生的興趣

        托爾斯泰說過:“成功的教學(xué)所需要的不是強(qiáng)制,而是激發(fā)學(xué)生的興趣。”鑒史知今,免疫學(xué)的發(fā)展體現(xiàn)了人類文明的進(jìn)步。從免疫學(xué)發(fā)展歷史著手,引導(dǎo)學(xué)生學(xué)習(xí)興趣,才能更好地促使學(xué)生對知識的學(xué)習(xí)以及學(xué)習(xí)方法和技巧的培養(yǎng)。

        免疫學(xué)的史實資料豐富,其發(fā)展史引人入勝。我們認(rèn)為課程首先可以從傳染病史導(dǎo)入。傳染病史與生物的出現(xiàn)及進(jìn)化同在。傳染病在漫長的時間里給人類帶來了巨大的災(zāi)難,且至今仍揮之不去。歷經(jīng)災(zāi)難,通過事件,人們逐漸認(rèn)識到生物體中抗感染免疫現(xiàn)象的存在。這時可以給學(xué)生提出問題,抗什么感染呢?進(jìn)而依次引入病原菌的概念——微生物學(xué)的發(fā)展——抗感染免疫的發(fā)展及其關(guān)系,使學(xué)生明白初期的免疫學(xué)為何是主要研究機(jī)體抵抗病原微生物感染的學(xué)科。再基于免疫學(xué)在抗感染方面的巨大成功,給學(xué)生介紹生物制品藥物的發(fā)明、新興生物制藥產(chǎn)業(yè)的開啟等事件,循序引導(dǎo)學(xué)生對免疫學(xué)的興趣。

        進(jìn)一步引導(dǎo)學(xué)生理解免疫學(xué)與疾病的關(guān)系。向?qū)W生介紹炎癥、腫瘤免疫、移植免疫、變態(tài)反應(yīng)及自身免疫等概念,啟發(fā)學(xué)生認(rèn)識和理解免疫學(xué)對臨床多種疾病的發(fā)病機(jī)理、診斷及治療的影響,讓學(xué)生意識到免疫學(xué)已從單純的抗感染免疫范疇擴(kuò)大到涉及當(dāng)代醫(yī)藥學(xué)幾乎所有的領(lǐng)域,并且隨著對免疫機(jī)制的深入認(rèn)識,逐漸推動了當(dāng)下盛行的精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展,包括生物制藥技術(shù)及產(chǎn)品。譬如,用細(xì)胞工程獲得的單克隆抗體、用基因工程產(chǎn)生的細(xì)胞因子等為臨床提供了大量具有免疫治療和免疫調(diào)節(jié)作用的新型藥物。毫無疑問,免疫學(xué)機(jī)制的深入探究還將繼續(xù)為臨床醫(yī)學(xué)提供更多的新型靶向性藥物,而新型靶向性藥物的研發(fā)和應(yīng)用也必將更好地揭示疾病發(fā)生機(jī)制,對疾病的預(yù)防和治療產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。中醫(yī)藥的免疫藥理研究也深刻地影響和推動著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的進(jìn)程??傊屔镏扑帉I(yè)學(xué)生明白,疾病免疫學(xué)機(jī)制的闡釋是研發(fā)炎癥性和免疫性疾病靶向藥物的基石,也是開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的生物制品的關(guān)鍵。由此,免疫學(xué)的內(nèi)容到底是什么,就成為許多學(xué)生迫切想要知道的問題了。

        2 以重大疾病為導(dǎo)向,明確免疫學(xué)知識對生物制藥的重要性

        目前免疫學(xué)不僅是醫(yī)學(xué)專業(yè),也是藥學(xué)及其他生命科學(xué)專業(yè)的一門主干課程。我校生物制藥專業(yè)免疫學(xué)課程的目的是通過教學(xué)使學(xué)生掌握免疫學(xué)的基本原理和知識,理解機(jī)體免疫應(yīng)答等規(guī)律的基礎(chǔ)上,深入探討疾病的免疫機(jī)制,為合理設(shè)計和開發(fā)生物類藥物奠定基礎(chǔ)。然而,由于沿用醫(yī)學(xué)免疫學(xué)的教材和體系,生物制藥專業(yè)的免疫學(xué)教學(xué)在內(nèi)容上過多地圍繞基礎(chǔ)理論與臨床病理而展開,缺乏專業(yè)特色;其次,免疫學(xué)理論內(nèi)容抽象而缺乏直觀性,各個知識點的相對獨(dú)立而關(guān)聯(lián)性不緊密,使初學(xué)者普遍感到難以理解和記憶[6]。

        我們以重大疾病為導(dǎo)向,闡述其發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制及現(xiàn)有生物制品藥物對該機(jī)制的調(diào)節(jié)作用,不僅突顯了免疫學(xué)的重要性,還促進(jìn)了學(xué)生對免疫學(xué)知識的理解。譬如,惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的一類重大疾病,而近年的研究闡釋了一部分腫瘤發(fā)生與免疫改變的機(jī)制,包括巨噬細(xì)胞相關(guān)機(jī)制。巨噬細(xì)胞是具有保護(hù)機(jī)體對抗感染、調(diào)控組織炎癥發(fā)展的免疫細(xì)胞,是機(jī)體先天性免疫的關(guān)鍵。由于巨噬細(xì)胞容易獲得和純化,便于培養(yǎng),背景清晰,已廣泛用于細(xì)胞吞噬、細(xì)胞免疫和分子免疫的研究,并作為模式細(xì)胞通過對其功能變化(被加強(qiáng)或抑制)的檢測進(jìn)行藥物的篩選及研發(fā)。理論上巨噬細(xì)胞具有消滅腫瘤的能力,而且預(yù)期通過調(diào)控巨噬細(xì)胞功能而實現(xiàn)抗腫瘤效應(yīng)的幾種生物制品正在進(jìn)行臨床評估[7,8]。但是,為什么巨噬細(xì)胞卻又是大多數(shù)實體腫瘤炎性浸潤的主要成分,與腫瘤共存,甚至促進(jìn)腫瘤的發(fā)展惡化呢[9]?現(xiàn)在我們知道,具有異質(zhì)性的巨噬細(xì)胞可分為M1型和M2型,分別具有抑制和促進(jìn)腫瘤的作用[10]。如此,讓學(xué)生感悟到,在研發(fā)針對調(diào)控巨噬細(xì)胞的藥物過程中,深入理解腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的類型,理解巨噬細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中的分化、功能及其作用機(jī)制是十分必要的。

        目前,調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能抗腫瘤已達(dá)白熱化狀態(tài)。傳統(tǒng)腫瘤免疫治療主要依賴于增強(qiáng)機(jī)體免疫力,但免疫監(jiān)控也很重要。當(dāng)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸時,癌癥將肆無忌憚地在機(jī)體內(nèi)橫行。華裔學(xué)者陳列平教授鑒定了腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)的一種程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-L1)。該配體蛋白與行使免疫監(jiān)控功能的T淋巴細(xì)胞表面的程序性細(xì)胞死亡受體-1(PD-1)相互作用,可誘導(dǎo)T細(xì)胞的功能缺失及凋亡,使腫瘤細(xì)胞成功進(jìn)行免疫逃逸。美國施貴寶公司的單克隆抗體Opdivo可以結(jié)合到PD-1上,通過阻斷PD-L1/PD-1的結(jié)合而恢復(fù)T細(xì)胞的免疫監(jiān)視功能來攻擊癌細(xì)胞,并運(yùn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和個體轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌的治療。為此,Opdivo被評為腫瘤免疫治療的“重大突破”[11]??梢?,藥物研發(fā)的關(guān)鍵是有針對性地靶向疾病發(fā)生機(jī)制中關(guān)鍵節(jié)點,即治療靶點,做到有的放矢。通過重大疾病發(fā)生機(jī)制的闡述和治療的典型實例,使學(xué)生明確學(xué)習(xí)及研究相關(guān)免疫機(jī)制的重要性,在將來的實際工作中能有所借鑒、舉一反三。

        3 以典型的免疫疾病模型為基礎(chǔ),掌握免疫理論和實驗技術(shù)

        疾病是機(jī)體(包括軀體和心理)在一定的內(nèi)外因素作用下引起的一定部位的機(jī)能、代謝、形態(tài)結(jié)構(gòu)的變化,表現(xiàn)為損傷與抗損傷的整體病理過程,是機(jī)體內(nèi)外環(huán)境平衡的破壞和正常狀況的偏離?,F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)自穩(wěn)調(diào)節(jié)系統(tǒng)可在不同層次上發(fā)生紊亂,從而引發(fā)諸多疾病。

        疾病模型是指各種醫(yī)學(xué)科學(xué)研究中建立的具有人類疾病模擬表現(xiàn)的動物,具有避免人體試驗的危害等優(yōu)點。免疫學(xué)是一門以實驗奠定基礎(chǔ)的學(xué)科,免疫相關(guān)疾病模型則應(yīng)用于免疫學(xué)及新藥等方面的研究,如免疫缺陷的裸鼠進(jìn)行人源性腫瘤的移植。裸鼠移植瘤模型的建立也暗示了免疫對腫瘤細(xì)胞的殺滅作用,而其分子機(jī)制及藥物開發(fā)也在如火如荼地進(jìn)行??墒?,現(xiàn)在的實驗課程大都是驗證性的,每次實驗的內(nèi)容相對孤立,而且老師準(zhǔn)備好實驗材料、講解實驗原理后,學(xué)生按既定步驟進(jìn)行操作,學(xué)生最終只期盼得到標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果,免不了對實驗理論方法斷章取義,而缺乏對實驗的好奇心、思考及分析,特別缺乏主動解決問題能力的培養(yǎng)。所以,教師在授課時應(yīng)特別注意課堂設(shè)計,循循善誘引導(dǎo)學(xué)生積極思考并自主完成實驗。例如,在治療病原微生物感染的動物實驗中,我們依次對動物模型中病原微生物的檢測、動物機(jī)體免疫器官、免疫細(xì)胞、免疫分子及免疫功能的改變、藥物作用的特異性靶點活性及其下游分子的變化等方面進(jìn)行教學(xué)設(shè)計。在整個實驗過程中,讓學(xué)生不僅學(xué)會飼養(yǎng)動物、免疫動物、解剖動物、采血等方法,而且通過模型動物的體液免疫功能變化的檢測分析等,使學(xué)生掌握酶聯(lián)免疫技術(shù)、免疫電泳技術(shù)以及抗體純化和分離等技術(shù);通過模型動物的細(xì)胞免疫功能變化的分析,讓學(xué)生學(xué)會細(xì)胞計數(shù)、形態(tài)觀察、細(xì)胞分離、細(xì)胞培養(yǎng)及流式細(xì)胞術(shù)等;通過問題設(shè)計,讓學(xué)生在實驗中重新溫習(xí)免疫學(xué)基礎(chǔ)知識和藥物作用的靶點。通過實驗,不僅可啟迪學(xué)生學(xué)習(xí)實驗的熱情和自主性,還讓他們懂得生物藥物的研發(fā)是建立在豐富理論知識和巧妙的實驗設(shè)計之中,使他們了解免疫學(xué)的前沿技術(shù)、掌握免疫學(xué)理論和實驗技術(shù),最終實現(xiàn)對他們思維靈動性的培養(yǎng)。

        4 結(jié)合生物制藥的特點,合理取舍增補(bǔ)課程內(nèi)容

        免疫學(xué)教學(xué)具有概念多、涉及知識面廣、新理論新技術(shù)不斷出現(xiàn),且“邏輯混亂”等特點。對于生物制藥專業(yè)而言,由于課時原因教學(xué)更不可能面面俱到。這就要求我們結(jié)合生物制藥專業(yè)特點,緊密聯(lián)系醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展合理取舍和增補(bǔ)課程內(nèi)容,并做到由淺入深、條理清晰。譬如,在教學(xué)中我們遵循生物制藥專業(yè)特點,選擇具有較好醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)應(yīng)用產(chǎn)品及應(yīng)用潛力的章節(jié)進(jìn)行授課,增加對免疫學(xué)應(yīng)用研究發(fā)展前沿的介紹,而不常用或過時的理論技術(shù)不作介紹,從而啟迪學(xué)生有針對性地學(xué)習(xí)和思考,同時也激發(fā)了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和求知欲。

        生物制藥產(chǎn)品目前主要包括基因工程藥物、生物疫苗和生物診斷試劑三大類,其所涉及的免疫學(xué)內(nèi)容非常廣泛。隨著基因工程技術(shù)和分子免疫學(xué)等學(xué)科的迅猛發(fā)展,生物制藥已成為最活躍,發(fā)展最快的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè),也已成為國際制藥業(yè)發(fā)展的重要方向。作為教師必須要與時俱進(jìn),適當(dāng)向?qū)W生介紹與免疫學(xué)相關(guān)的上市的生物藥物及知識,譬如,制藥相關(guān)的免疫分子、單克隆抗體、免疫防治等內(nèi)容。同時一些具有發(fā)展?jié)摿Φ陌袠?biāo)和生物藥物的介紹,也將極大地激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)信念并引導(dǎo)他們積極思考。譬如,骨髓來源的抑制細(xì)胞(MDSC)是一種免疫抑制細(xì)胞,具有浸潤性,可能通過抑制機(jī)體的T淋巴細(xì)胞的活化而促進(jìn)腫瘤生長,暗示了靶向MDSC的募集或浸潤可能成為一種非常有效的癌癥治療新方法。

        我們的教學(xué)實踐顯示,學(xué)生常利用課余時間查閱相關(guān)資料信息并與老師討論,或積極參與具有免疫調(diào)節(jié)作用的生物藥物的研究性實驗(利用中國藥科大學(xué)的開放性實驗平臺、大學(xué)生創(chuàng)新實驗平臺),不僅奠定了藥物研發(fā)的基礎(chǔ),也極大地豐富了學(xué)生的視野。有的學(xué)生甚至對免疫學(xué)內(nèi)容見解獨(dú)到、自成體系。教學(xué)成效顯著。

        5 注重教學(xué)方法和方式,降低免疫學(xué)的學(xué)習(xí)難度

        免疫學(xué)的專業(yè)術(shù)語抽象,概念深奧,而且經(jīng)常有同物異名、同名異義等現(xiàn)象,初學(xué)者普遍感到難以理解和記憶。如何有效地降低免疫學(xué)教與學(xué)的難度,直接關(guān)系到教學(xué)效率和效果。結(jié)合生物制藥專業(yè)的特點,我們定期進(jìn)行集體備課歸納總結(jié)教材內(nèi)容,探討教材中的重點和難點,利用多種教學(xué)手段和方法進(jìn)行綜合教學(xué)。

        第一,講授法。講授法是經(jīng)典的教學(xué)方法,使教師充分發(fā)揮主導(dǎo)作用,可在短時間內(nèi)將大量免疫學(xué)系統(tǒng)內(nèi)容由易到難、由淺入深地傳授給學(xué)生,并能突出重點和難點,提高教學(xué)效率。例如:免疫應(yīng)答過程、重要免疫分子的作用機(jī)制等內(nèi)容的講授。

        第二,實例法。列舉生活中的實例可簡化免疫學(xué)原理,使相對枯燥的理論更易理解,提高教學(xué)效果,激發(fā)學(xué)習(xí)興趣和教學(xué)熱情。例如,患過霍亂、麻疹、帶狀皰疹的人康復(fù)后不會再患同一疾病,這是因為這些抗原刺激機(jī)體而產(chǎn)生了相應(yīng)抗體,并長時間存在該抗體的記憶B細(xì)胞。各種疫苗的使用也遵循相應(yīng)機(jī)制,避免相關(guān)疾病的發(fā)生。

        第三,輔助教學(xué)工具的使用。在教學(xué)中利用掛圖、模型及多媒體等,可使教學(xué)內(nèi)容具體化、形象化、生動化,極大吸引學(xué)生注意力,擴(kuò)大教學(xué)容量,促進(jìn)對知識的理解和鞏固。

        第四,PBL教學(xué)法。以問題為導(dǎo)向,以學(xué)生為主體,配以教師的啟發(fā),培養(yǎng)學(xué)生綜合分析和解決問題的能力。

        第五,對分課堂教學(xué)法。本教學(xué)法融合了講授式課堂與討論式課堂的優(yōu)點,先由教師講授重點難點,課后學(xué)生內(nèi)化吸收,下一節(jié)課以學(xué)生討論的形式進(jìn)行交互式學(xué)習(xí),即教學(xué)時間分為講授(Presentation)、內(nèi)化吸收(Assimilation)和討論(Discussion),簡稱為PAD課堂[12]。

        第六,注重理論與實踐的結(jié)合。在有可能的情況下,結(jié)合學(xué)生自身普遍關(guān)心的問題,更能較好地啟迪學(xué)生學(xué)習(xí)免疫學(xué)的興趣。比如,在講授免疫細(xì)胞時,可在學(xué)生同意的情況下,結(jié)合臨床醫(yī)生,獲得1~2 ml學(xué)生自己的外周血,同時,在患者知情的情況下,獲取一些正在藥物治療患者的外周血,利用流式細(xì)胞儀分析血液中淋巴細(xì)胞,然后進(jìn)行綜合比較。通過聯(lián)系實際,不僅使學(xué)生直觀地認(rèn)識到免疫學(xué)的重要性,而且也提升了學(xué)生對藥物與免疫細(xì)胞變化關(guān)系的初步認(rèn)知。

        綜上所述,免疫學(xué)已成為醫(yī)藥學(xué)及生命科學(xué)的重要主干課程。我們結(jié)合生物制藥專業(yè)學(xué)生的情況,嘗試生物制藥專業(yè)學(xué)生的免疫學(xué)教學(xué)改革:以免疫學(xué)發(fā)展的史實,循序引導(dǎo)學(xué)生的興趣;結(jié)合生物制藥的特點,合理取舍課程內(nèi)容,介紹免疫學(xué)應(yīng)用研究的前沿;以重大疾病為導(dǎo)向,明確免疫學(xué)知識對生物制藥的重要性;以典型的免疫疾病模型為基礎(chǔ),在生物藥物治療中學(xué)習(xí)免疫學(xué)實驗新技術(shù);注重教學(xué)方法和方式,變抽象為直觀,降低理解免疫學(xué)的難度。這些課程改革措施較好地啟迪了學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣,使學(xué)生認(rèn)識到免疫學(xué)是緊密聯(lián)系醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的橋梁學(xué)科;免疫學(xué)研究前沿和典型重大疾病治療靶標(biāo)的引入,使學(xué)生在未來實際工作中能舉一反三,開拓生物制藥的研發(fā)思路。

        [1]房紅瑩.微生物學(xué)與免疫學(xué)課程中免疫學(xué)的教學(xué)體會[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)教育,2012,14(9):645-646.

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        [收稿2015-12-28修回2016-03-21]

        (編輯張曉舟)

        10.3969/j.issn.1000-484X.2016.09.030

        樊竑冶(1984年-),女,博士,講師,主要從事細(xì)胞與分子免疫研究,E-mail:changqingshu2004@126.com。

        及指導(dǎo)教師:侯亞義(1960年-),男,教授,博士生導(dǎo)師,主要從事細(xì)胞與分子免疫學(xué)研究,E-mail:yayihou@nju.edu.cn。

        G420.0

        A

        1000-484X(2016)09-1377-04

        ①本文為“江蘇高校品牌專業(yè)建設(shè)工程資助項目”和生物制藥品牌專業(yè)資助項目(No.PPZY2015A057)。

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