田相娟 王美萍

(山東師范大學(xué)心理學(xué)院, 濟(jì)南 250014)

1 引言

抑郁是世界范圍內(nèi)最常見的心理問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì), 2012年全球范圍內(nèi)共有超過3.5億人患有抑郁。流行病學(xué)的研究顯示, 抑郁的終生患病率約為10%～15% (Lépine & Briley, 2011), 女性的患病率約為 10%～30%, 男性約為 7%～15%(Briley & Moret, 2000)。抑郁不僅會(huì)增加個(gè)體吸煙、物質(zhì)濫用和肥胖的概率(Thapar, Collishaw, Pine,& Thapar, 2012), 提高個(gè)體自殺和死亡的風(fēng)險(xiǎn), 同時(shí)會(huì)給家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)(Hashmi,Butt, & Umair, 2013)?；诖? 抑郁的病因?qū)W研究得到了心理學(xué)、精神病學(xué)、流行病學(xué)和社會(huì)學(xué)等領(lǐng)域眾多研究者的關(guān)注。

迄今, 研究者已經(jīng)提出了幾種有關(guān)抑郁發(fā)生機(jī)制的假說。如多巴胺(dopamine, DA)假說、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)假說、谷氨酸(glutamate, Glu)假說和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(neurotrophic factor, NT)假說, 其中神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說是較具代表性的一種。該假說認(rèn)為, 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)有促進(jìn)突觸生長(zhǎng)和維持神經(jīng)元存活的作用, BDNF的減少會(huì)導(dǎo)致大腦相應(yīng)功能的紊亂進(jìn)而誘發(fā)抑郁,而提高腦內(nèi)BDNF水平可以起到治療抑郁的作用(Duman & Monteggia, 2006)。分子遺傳學(xué)的諸多研究(Elfving et al., 2012; González-Castro et al., 2015)進(jìn)一步表明, BDNF水平受BDNF基因Val66Met多態(tài)性的影響。因此, BDNF基因日益受到研究者的關(guān)注, 并成為抑郁遺傳基礎(chǔ)研究的重要候選基因之一。自21世紀(jì)伊始, 研究者已經(jīng)獲得了有關(guān)BDNF基因與抑郁關(guān)系的較為豐富的研究資料。然而, 通覽這些文獻(xiàn)資料可以發(fā)現(xiàn), 相關(guān)研究結(jié)論尚存在分歧甚至相互矛盾。鑒于此, 本文將在回顧與梳理已有研究的基礎(chǔ)上, 分析研究結(jié)論存在分歧和矛盾的原因, 并對(duì)未來的研究方向進(jìn)行展望, 以期能助益于后續(xù)相關(guān)研究的開展。

2 BDNF 基因簡(jiǎn)介

BDNF作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子家族中的重要成員,是在腦內(nèi)合成并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周神經(jīng)系統(tǒng)均廣泛存在和表達(dá)的一種蛋白質(zhì)。BDNF主要通過與高親和力的酪氨酸激酶受體 B (Tropomyosin-related kinase B, TrkB)結(jié)合, 從而刺激和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)分化, 維持神經(jīng)細(xì)胞存活和正常功能,防止神經(jīng)元受損死亡。

BDNF基因調(diào)控BDNF的表達(dá)。人類BDNF基因位于第11號(hào)染色體短臂1區(qū)3帶(11p13), 由11個(gè)外顯子組成, 其中研究最多的是BDNF基因Val66Met多態(tài)性。該多態(tài)性是由于編碼區(qū)第 196個(gè)位點(diǎn)上發(fā)生了一個(gè)由G (鳥嘌呤)到A (腺嘌呤)的錯(cuò)義突變(編碼某種氨基酸的密碼子經(jīng)堿基替換以后, 變成編碼另一種氨基酸的密碼子, 從而使多肽鏈的氨基酸種類和序列發(fā)生改變), 導(dǎo)致其所在密碼子對(duì)應(yīng)的氨基酸發(fā)生纈氨酸-蛋氨酸(valinemethionine, Val-Met)的置換而產(chǎn)生的。其在單核苷酸多態(tài)性數(shù)據(jù)庫(kù)(single nucleotide polymorphism database, dbSNP)中的編號(hào)為rs6265。有資料顯示,BDNF Met等位基因與BDNF的分泌減少和活性降低有關(guān)(González-Castro et al., 2015)。

3 BDNF 基因與抑郁關(guān)系的研究現(xiàn)狀

目前, 抑郁的分子遺傳學(xué)研究大多考察了5-HT和 DA系統(tǒng)的相關(guān)基因與抑郁的關(guān)聯(lián), 對(duì)BDNF基因的研究則起步較晚。文獻(xiàn)檢索顯示, 21世紀(jì)初該基因才逐漸引起研究者的關(guān)注。早期的相關(guān)研究主要考察了BDNF基因與抑郁的直接關(guān)聯(lián)。隨著研究的深入, 愈來愈多的研究開始關(guān)注環(huán)境因素以及其他基因?qū)DNF基因與抑郁關(guān)系的調(diào)節(jié)作用。但總體而言, 已有研究結(jié)論仍存在分歧甚至相互矛盾(詳見表1)。

3.1 BDNF 基因?qū)σ钟舻闹苯有?yīng)

依據(jù)抑郁的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說, 神經(jīng)可塑性與細(xì)胞再生能力的損傷可能是抑郁的病理生理基礎(chǔ), BDNF對(duì)神經(jīng)的結(jié)構(gòu)可塑性和功能可塑性具有調(diào)節(jié)作用。因此, 編碼神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的 BDNF基因Val66Met多態(tài)性可能和抑郁存在密切關(guān)聯(lián)。

迄今為止, 以人類為被試的部分研究顯示, Met等位基因是抑郁的風(fēng)險(xiǎn)基因。例如, Hwang等(2006)通過對(duì)60歲以上中國(guó)漢族被試(110名抑郁患者和171名控制組被試)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn), 抑郁患者組的Met等位基因頻率分布顯著高于控制組, 而 Val等位基因頻率分布顯著低于控制組。與攜帶Val/Val型基因的個(gè)體相比, 攜帶BDNF Met等位基因(Met/Met型和Val/Met型)的個(gè)體患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更高。例如一項(xiàng)對(duì)韓國(guó) 209名抑郁患者和 101名健康被試(18歲以上)進(jìn)行的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),Val/Met型和Met/Met型基因攜帶者患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)分別是Val/Val型基因攜帶者的1.67倍和2.58倍(Lee et al., 2013)。此外, Pei等(2012)對(duì)以高加索人(3項(xiàng))和亞洲人(2項(xiàng))為被試的5項(xiàng)研究進(jìn)行元分析。結(jié)果顯示, 與 Val/Val型基因攜帶者相比,Met等位基因攜帶者(Met/Met型和Val/Met型)患老年抑郁障礙的風(fēng)險(xiǎn)更高。然而, 也有研究獲得了截然相反的結(jié)果。例如, Duncan, Hutchison, Carey和Craighead (2009)對(duì)189名18～55歲的高加索人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn), Val/Val型基因與較高水平的抑郁相關(guān)。還有研究顯示, BDNF基因Val66Met多態(tài)性與抑郁無顯著關(guān)聯(lián)(Liu et al., 2009; Schumacher et al., 2005)。

簡(jiǎn)言之, 有關(guān) BDNF基因?qū)σ钟糁苯有?yīng)的研究結(jié)論存在明顯的分歧, 這表明或許二者的關(guān)系還受到環(huán)境或其他基因等因素的影響。因此,愈來愈多的研究者開始采用G (gene) × G (gene)和G (gene) × E (environment)研究設(shè)計(jì)考察BDNF基因?qū)σ钟舻挠绊憽?/p>

3.2 BDNF 基因與其他基因?qū)σ钟舻慕换プ饔?/h3>

來自神經(jīng)生物學(xué)的證據(jù)表明, 5-HT系統(tǒng)和BDNF系統(tǒng)對(duì)神經(jīng)環(huán)路的發(fā)展和可塑性具有交互作用。BDNF系統(tǒng)與5-HT系統(tǒng)在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間水平上相互影響, BDNF促進(jìn)5-HT能神經(jīng)元的存活和分化, 5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)可以控制BDNF的表達(dá)。因而有研究者指出, 5-HT系統(tǒng)基因和BDNF基因可能與抑郁的發(fā)生存在交互作用(Comasco, Aslund,Oreland, & Nilsson, 2013; Lee et al., 2014)。目前,研究者主要探查了 5-HT系統(tǒng)的常見候選基因5-HTTLPR對(duì)BDNF基因Val66Met多態(tài)性與抑郁關(guān)聯(lián)的調(diào)節(jié)作用。譬如, Lee等(2014)以186名韓國(guó)抑郁障礙患者(平均年齡52.14歲)和1032名健康個(gè)體為被試(平均年齡24.43歲), 考察了BDNF基因Val66Met多態(tài)性、5-HTTLPR基因與抑郁障礙發(fā)病年齡的關(guān)系。結(jié)果表明, 在攜帶5-HTTLPR S等位基因(S/S型和S/L型)的女性抑郁障礙患者中, BDNF Met等位基因(Met/Met型和Val/Met型)與較晚的發(fā)病年齡有關(guān); 而在攜帶 5-HTTLPR L/L型基因的女性患者中, Val等位基因(Val/Val型和Val/Met型)則與較晚的發(fā)病年齡有關(guān)。這表明BDNF基因不是獨(dú)立地影響抑郁障礙的發(fā)病年齡,而是與 5-HTTLPR基因存在交互作用, 且這種交互作用具有性別差異。Grabe等(2012)通過對(duì)4308名20～70歲的高加索人進(jìn)行了為期5年的追蹤研究發(fā)現(xiàn), 同時(shí)攜帶 5-HTTLPR S/S型和 BDNF Val/Val型基因的個(gè)體罹患抑郁障礙的風(fēng)險(xiǎn)最高。

表1 BDNF 基因與抑郁的關(guān)系

此外, 少數(shù)研究關(guān)注了 BDNF信號(hào)傳導(dǎo)通路關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)基因, 如GSK3B基因(Yang et al., 2010)、FKBP5 基因(Lavebratt, Aberg, Sj?holm, & Forsell,2010), 以及BDNF基因C-218A多態(tài)性(Suchanek,Owczarek, Kowalczyk, Kucia, & Kowalski, 2011)與BDNF基因Val66Met多態(tài)性對(duì)抑郁的影響, 結(jié)果顯示交互作用顯著。譬如, Suchanek等人(2011)以波蘭高加索人中 116名重性抑郁住院病人和218名健康個(gè)體(平均年齡 54.13±9.7歲)為被試進(jìn)行病例–對(duì)照研究, 考察 BDNF基因 C-218A(rs28383487)多態(tài)性與BDNF基因Val66Met多態(tài)性對(duì)重性抑郁的交互作用。結(jié)果顯示, 同時(shí)攜帶BDNF C/C型和Val/Val型基因的個(gè)體患重性抑郁的風(fēng)險(xiǎn)最高。

迄今, 考察其他基因與 BDNF基因?qū)σ钟舻穆?lián)合作用的研究仍然較為鮮見, 據(jù)我們所知不超過10項(xiàng), 且主要集中于5-HT系統(tǒng)基因。已有研究表明, 多巴胺系統(tǒng)(Ludmer et al., 2015; Zhang et al.,2015)和乙酰膽堿系統(tǒng)(Jeon, Dean, Scarr, & Gibbons,2015; 王美萍, 張文新, 2010)基因也是抑郁的重要候選基因, 與抑郁的發(fā)生存在顯著關(guān)聯(lián)。然而,關(guān)于這些遞質(zhì)系統(tǒng)的基因是否也對(duì)BDNF基因與抑郁的關(guān)系起調(diào)節(jié)作用, 如何起調(diào)節(jié)作用的問題仍有待考察。

3.3 BDNF 基因與環(huán)境對(duì)抑郁的交互作用

通過梳理BDNF基因Val66Met多態(tài)性與環(huán)境對(duì)抑郁的交互作用研究, 不難發(fā)現(xiàn)此類研究大致可劃分為兩種模式：?jiǎn)位颞C環(huán)境設(shè)計(jì)和多基因–環(huán)境設(shè)計(jì)。其中環(huán)境指標(biāo)多采用父母教養(yǎng)、壓力性生活事件和童年虐待等微系統(tǒng)或者近端環(huán)境變量。

3.3.1 單基因–環(huán)境設(shè)計(jì)研究

采用單基因–環(huán)境設(shè)計(jì)考察 BDNF基因Val66Met多態(tài)性與抑郁關(guān)聯(lián)的研究約起始于2009年, 至今已有20多項(xiàng)研究成果。例如, 張璠、陳杰和李新影(2015)以838對(duì)11～17歲的中國(guó)漢族雙胞胎為被試, 考察了BDNF基因Val66Met多態(tài)性與溫暖的教養(yǎng)方式對(duì)青少年抑郁的影響。結(jié)果表明, 在較高水平的母親溫暖教養(yǎng)環(huán)境下, Val等位基因(Val/Val型和 Val/Met型)攜帶者表現(xiàn)出較低的抑郁水平; 在較低水平的母親溫暖教養(yǎng)環(huán)境下, 則表現(xiàn)出較高的抑郁水平。然而, 也有少數(shù)研究獲得了與上述研究不一致的結(jié)論。如 Gatt等(2009)的研究發(fā)現(xiàn)在那些經(jīng)歷過早期生活壓力的個(gè)體中, Met等位基因(Met/Met型和 Val/Met型)攜帶者患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)高于Val/Val型基因攜帶者。由此可見, 單基因–環(huán)境對(duì)抑郁的交互作用研究結(jié)論尚存在分歧。此外, 迄今所發(fā)現(xiàn)的單基因的效應(yīng)非常微弱, 通常不足2%。抑郁的發(fā)生可能受到多種基因與環(huán)境的影響, 因此多基因–環(huán)境研究設(shè)計(jì)日益受到研究者的青睞。

3.3.2 多基因–環(huán)境設(shè)計(jì)研究

作為一種新興的研究范式, 多基因–環(huán)境研究設(shè)計(jì)能夠同時(shí)考察某一或某幾種神經(jīng)生物系統(tǒng)的多個(gè)基因位點(diǎn)的聯(lián)合效應(yīng)與環(huán)境因素對(duì)抑郁的影響(Mullins et al., 2016)。可以預(yù)期, 該研究范式將成為未來抑郁分子遺傳學(xué)研究中的必然趨勢(shì)。時(shí)至今日, 該領(lǐng)域的研究主要考察了BDNF基因、5-HTTLPR基因與近端消極環(huán)境因素對(duì)抑郁的交互作用。例如, Kim等(2007)選取了732位韓國(guó)老年人(65歲及以上)為被試, 并對(duì)其中的 521人進(jìn)行了兩年半的追蹤研究。結(jié)果顯示, 近期經(jīng)歷三項(xiàng)及三項(xiàng)以上壓力性生活事件, 且同時(shí)攜帶BDNF Met/Met型和5-HTTLPR S/S型基因的個(gè)體患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)最高。Wichers等(2008)以 621名18～46歲的白種女性為被試進(jìn)行研究。結(jié)果顯示,同時(shí)攜帶 BDNF Met等位基因(Met/Met型和Val/Met型)和5-HTTLPR S/L型基因, 且經(jīng)歷過童年逆境的個(gè)體其抑郁得分最高。此外, 亦有研究獲得了不同的研究發(fā)現(xiàn)。譬如, Nederhof, Bouma,Oldehinkel和 Ormel (2010)以 2230名 11～16歲的荷蘭兒童為被試進(jìn)行追蹤研究。結(jié)果表明, BDNF基因Val66Met多態(tài)性、5-HTTLPR基因和童年逆境經(jīng)歷對(duì)個(gè)體抑郁的發(fā)生沒有顯著交互作用。由此可見, 采用多基因–環(huán)境設(shè)計(jì)考察BDNF基因?qū)σ钟粲绊懙难芯拷Y(jié)論也存在分歧。而且該領(lǐng)域研究尚未考察積極環(huán)境因素對(duì)BDNF基因與其他基因效應(yīng)的調(diào)節(jié)作用及其模式。

3.4 研究結(jié)論存在分歧的可能原因

如前所述, 目前有關(guān) BDNF基因與抑郁關(guān)系的研究結(jié)論尚存在分歧。這可能源于不同研究在研究設(shè)計(jì)、環(huán)境指標(biāo)和抑郁的測(cè)量、被試種族、性別構(gòu)成和年齡等方面的差異。

(1)研究設(shè)計(jì)方面的差異。早期的相關(guān)研究主要考察了 BDNF基因與抑郁的直接關(guān)聯(lián), 且發(fā)現(xiàn)了基因的主效應(yīng), 但當(dāng)把其他基因或環(huán)境變量納入抑郁的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行考察時(shí), 結(jié)果卻顯示BDNF基因?qū)σ钟舻闹餍?yīng)不再顯著或僅邊緣顯著。此外, 采用不同的研究設(shè)計(jì), 所獲得的關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)或者易感基因的結(jié)論也往往不同。例如, 直接考察BDNF基因Val66Met多態(tài)性與抑郁關(guān)聯(lián)的絕大多數(shù)研究結(jié)果表明, Met等位基因是抑郁的風(fēng)險(xiǎn)基因(如Lee et al., 2013; Pei et al., 2012)。采用基因–環(huán)境設(shè)計(jì)的研究卻發(fā)現(xiàn), Val等位基因可能是抑郁的易感基因(如Zhang et al., 2016; 張璠等, 2015),即個(gè)體在積極教養(yǎng)環(huán)境下表現(xiàn)出較低的抑郁水平,在消極教養(yǎng)環(huán)境下則表現(xiàn)出較高的抑郁水平。

(2)環(huán)境指標(biāo)測(cè)量方面的差異。梳理已有相關(guān)研究文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn), 考察 BDNF基因與環(huán)境因素對(duì)抑郁交互作用的研究時(shí)所選擇的環(huán)境指標(biāo)往往存在差異。有些選取童年早期消極環(huán)境經(jīng)歷(童年逆境、童年虐待), 有些則選取近期壓力性生活事件, 這可能是導(dǎo)致已有研究結(jié)論存在分歧的另一重要原因。譬如Jiang, Brummett, Babyak, Siegler和 Williams (2013)以個(gè)體正在經(jīng)歷的壓力性事件作為環(huán)境指標(biāo), 考察其與 BDNF 基因 Val66Met多態(tài)性對(duì)抑郁的交互作用。結(jié)果表明, Val/Val型基因攜帶者的抑郁水平高于 Met等位基因(Met/Met型和 Val/Met型)攜帶者。Gatt等(2009)對(duì)被試的早期生活壓力進(jìn)行測(cè)量得出了相反的結(jié)論, 即Met等位基因(Met/Met型和Val/Met型)攜帶者患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)高于Val/Val型基因攜帶者。

(3)抑郁測(cè)量方面的差異。根據(jù)嚴(yán)重程度抑郁可分為3種類型：抑郁情緒(depression mood)、抑郁綜合征(depressive syndromes)和抑郁障礙(depressive disorder) (Compas, Ey, & Grant, 1993)。抑郁障礙即抑郁癥又可進(jìn)一步分為輕、中、重度三種類型。不同研究所選用的測(cè)量工具往往不同, 因而所測(cè)量的抑郁類型也存在差異, 這可能也是導(dǎo)致已有研究結(jié)論存在分歧的原因之一。例如, Liu等(2009)依據(jù) DSM-Ⅳ的診斷標(biāo)準(zhǔn)篩選重性抑郁被試進(jìn)行考察, 結(jié)果表明BDNF基因Val66Met多態(tài)性與抑郁無顯著關(guān)聯(lián)。Duncan等(2009)采用貝克抑郁量表(BDI-II)對(duì)被試抑郁情緒、抑郁綜合征和抑郁障礙同時(shí)進(jìn)行測(cè)評(píng), 結(jié)果表明Val/Val型基因攜帶者患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更高。

(4)研究對(duì)象種族背景的差異。BDNF基因Val66Met多態(tài)性的頻率分布存在種族差異, 高加索人、亞洲人的 Met等位基因頻率分別約為25%～31%和 40%～50%, 這可能是導(dǎo)致已有研究結(jié)論存在分歧的另一原因。例如, Chen, Li和McGue (2013)以中國(guó)漢族人為被試, 考察 BDNF基因 Val66Met多態(tài)性與抑郁的關(guān)聯(lián)。結(jié)果顯示,Val等位基因攜帶者(Val/Val型和Val/Met型)更容易受到壓力性生活事件的影響而表現(xiàn)出更高的抑郁水平。Gatt等(2009)以高加索人為被試進(jìn)行的研究則發(fā)現(xiàn), 攜帶 Met等位基因(Met/Met型和Val/Met型)的個(gè)體在經(jīng)歷壓力性生活事件后患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更高。這表明在考察BDNF基因與抑郁的關(guān)系時(shí), 應(yīng)充分考慮種族因素的影響。然而, 迄今尚未有研究對(duì)此問題進(jìn)行深入探查。

(5)被試性別構(gòu)成的差異。荷爾蒙分泌會(huì)影響基因的表達(dá), 例如, 雌性激素可以調(diào)節(jié)中腦中基因的表達(dá)。這表明性別因素可能干擾研究結(jié)果的一致性。然而, 已有研究中被試性別的構(gòu)成往往存在差異。有些研究的被試男女比例均衡, 如Gujral, Manuck, Ferrell, Flory 和 Erickson (2014)以525名男性和547名女性為被試, 考察BDNF基因Val66Met多態(tài)性與抑郁的關(guān)系。結(jié)果表明, 男性被試中Met等位基因(Met/Met型和Val/Met型)攜帶者比 Val/Val型基因攜帶者患抑郁的風(fēng)險(xiǎn)更高,在女性被試中二者無顯著關(guān)聯(lián)。有些研究則男女比例失衡, 如 Duncan等(2009)以 25名男性和 3名女性為被試進(jìn)行研究, 結(jié)果表明Val/Val型基因與更高的抑郁風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

(6)被試年齡的差異。有研究者曾指出, 在個(gè)體不同的發(fā)展階段BDNF的水平與功能表現(xiàn)出差異性, 因此會(huì)導(dǎo)致不同的行為結(jié)果(Perea, Paternina,Gomez, & Lattig, 2012)。因此, 研究所選取被試的年齡階段不同, 研究結(jié)果也可能存在差異。例如,Kaufman等(2006)以平均年齡為9.3歲的兒童為被試進(jìn)行研究, 結(jié)果顯示同時(shí)攜帶BDNF Val/Met型及5-HTTLPR S/S型基因且童年期遭受過虐待的個(gè)體其抑郁得分最高。Nederhof等(2010)以11～16歲的青少年為被試進(jìn)行研究, 結(jié)果表明 BDNF基因Val66Met多態(tài)性、5-HTTLPR基因與童年逆境對(duì)抑郁沒有顯著交互作用。

4 研究展望

抑郁具有復(fù)雜的遺傳基礎(chǔ), 盡管已有研究結(jié)論仍存在分歧甚至相互矛盾, 但它們?yōu)槲覀冮_展后續(xù)研究提供了重要的和有價(jià)值的參考與啟示,未來研究應(yīng)該更加關(guān)注以下幾個(gè)方面：

(1)多基因–環(huán)境研究設(shè)計(jì)。愈來愈多的資料顯示抑郁具有復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制, 并非像苯丙酮尿癥等單基因遺傳疾病一樣存在簡(jiǎn)潔清晰的遺傳模式,個(gè)體抑郁的發(fā)生發(fā)展依賴于基因與環(huán)境以及基因與基因間復(fù)雜的交互作用。因而未來研究應(yīng)同時(shí)選擇多個(gè)重要候選基因, 考察其與環(huán)境因素對(duì)抑郁的復(fù)雜作用機(jī)制。此外, 目前有關(guān) BDNF基因與環(huán)境對(duì)抑郁交互作用的研究主要是以素質(zhì)–壓力模型(diathesis-stress model)為理論基礎(chǔ), 考察的是童年逆境、壓力性生活事件等消極環(huán)境因素對(duì)BDNF基因與抑郁關(guān)系的調(diào)節(jié)作用。然而, 根據(jù)新近興起的不同易感性模型(differential susceptibility model)和優(yōu)勢(shì)反應(yīng)敏感性模型(vantage sensitivity model), 消極環(huán)境因素的缺失并非等同于積極環(huán)境因素的存在, 那些在消極環(huán)境條件下發(fā)展不良的個(gè)體, 可能在積極環(huán)境條件下會(huì)表現(xiàn)出更少的問題或者發(fā)展良好。因而, 為了更科學(xué)而深入地揭示 BDNF基因與環(huán)境對(duì)抑郁的交互作用機(jī)制,未來研究中應(yīng)同時(shí)測(cè)評(píng)個(gè)體成長(zhǎng)的積極與消極環(huán)境。此外, 根據(jù)布朗芬布倫納的發(fā)展生態(tài)系統(tǒng)理論的觀點(diǎn)(Bronfenbrenner, 1979), 已有研究的環(huán)境指標(biāo)主要為微觀系統(tǒng)中的風(fēng)險(xiǎn)因素。而有關(guān)其他環(huán)境因素, 譬如同伴關(guān)系、父母社會(huì)支持、社區(qū)環(huán)境和社會(huì)價(jià)值觀念(如集體主義與個(gè)體主義)等的研究亟待加強(qiáng)。

(2)重視被試種族、性別構(gòu)成和年齡的調(diào)節(jié)作用。如前所述, 被試種族、性別構(gòu)成以及年齡的差異可能是導(dǎo)致已有關(guān)于 BDNF基因 Val66Met多態(tài)性與抑郁關(guān)系的研究結(jié)果不一致的原因(見表1)。今后可以開展跨文化研究, 專門考察BDNF基因 Val66Met多態(tài)性與抑郁關(guān)系的種族差異及其表現(xiàn); 選取不同年齡階段的個(gè)體或者采用縱向設(shè)計(jì)深入探究二者關(guān)系隨個(gè)體年齡增長(zhǎng)的發(fā)展變化性或者穩(wěn)定性; 同時(shí), 在選取研究樣本時(shí)應(yīng)注意男女比例的均衡性。

(3)探究BDNF基因作用于抑郁的機(jī)制。盡管有較為豐富的資料顯示, BDNF基因與抑郁的發(fā)生存在密切關(guān)聯(lián)。然而, 迄今為止我們對(duì)其作用機(jī)制仍知之甚少。值得慶幸的是, 少量采用影像遺傳學(xué)技術(shù)探查BDNF基因與抑郁相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)聯(lián)研究為我們提供了啟示。例如, 有研究表明與Val/Val型基因攜帶者相比, 攜帶Met等位基因(Met/Met型和 Val/Met型)的個(gè)體, 其海馬神經(jīng)元突觸復(fù)雜性較低、突觸可塑性較差(Chen et al., 2004; Egan et al., 2003; MacQueen & Frodl,2011), 前額葉皮質(zhì)部分區(qū)域、右側(cè)杏仁核體積以及海馬體積較小(Montag, Weber, Fliessbach, Elger,& Reuter, 2009)。而杏仁核和梭狀回等腦區(qū)的過度激活, 以及前額葉皮質(zhì)、前扣帶回等腦區(qū)活性不足與抑郁癥患者的情緒加工和認(rèn)知控制功能有關(guān)(廖成菊, 馮正直, 2010; 劉耀中等, 2015)。此外,還有研究發(fā)現(xiàn), 相較于 Val/Val型基因攜帶者,Val/Met型和Met/Met型基因攜帶者的工作記憶得分較低(Miyajima et al., 2008; Rybakowski et al.,2006), 而工作記憶是遺傳因素作用于抑郁的一個(gè)關(guān)鍵的中間表型(陳楚僑, 楊斌讓, 王亞, 2008)。

綜合這些已有的研究發(fā)現(xiàn), 我們推斷 BDNF基因影響抑郁的機(jī)制可能是：BDNF基因Val66Met多態(tài)性通過復(fù)雜的分子機(jī)制導(dǎo)致大腦的情緒調(diào)節(jié)和認(rèn)知加工的關(guān)鍵腦區(qū)(如海馬和前額葉皮質(zhì))的形態(tài)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變, 進(jìn)而引起這些區(qū)域神經(jīng)可塑性及功能的改變, 影響個(gè)體對(duì)外界環(huán)境刺激的情緒和認(rèn)知加工功能, 繼而作用于抑郁。目前尚無研究直接考察“BDNF基因–腦–抑郁”的作用通路。未來研究可憑借影像遺傳學(xué)技術(shù), 重點(diǎn)考察BDNF基因是如何通過作用于大腦相關(guān)區(qū)域而影響抑郁的。然后在獲得較為可靠結(jié)論的基礎(chǔ)上,進(jìn)一步引入歸因方式、認(rèn)知加工偏向、情緒刺激的偏差加工和面孔表情反應(yīng)等心理變量, 深入探查BDNF基因是如何通過作用于大腦神經(jīng)系統(tǒng)而改變個(gè)體情緒和認(rèn)知加工功能, 進(jìn)而影響個(gè)體抑郁的。

5 小結(jié)

BDNF基因是抑郁遺傳基礎(chǔ)研究的重要候選基因。鑒于研究設(shè)計(jì)、測(cè)量方法、被試群體等方面的差異, 已有關(guān)于 BDNF基因與抑郁關(guān)系的研究結(jié)論仍存在分歧。目前也未有研究考察 BDNF基因與環(huán)境作用于抑郁的具體神經(jīng)生物機(jī)制。多基因–環(huán)境設(shè)計(jì)與影像遺傳學(xué)技術(shù)手段的運(yùn)用等,能夠有力推進(jìn)抑郁發(fā)生機(jī)制的研究。

陳楚僑, 楊斌讓, 王亞. (2008). 內(nèi)表型方法在精神疾病研究中的應(yīng)用.心理科學(xué)進(jìn)展, 16(3), 378–391.

廖成菊, 馮正直. (2010). 抑郁癥情緒加工與認(rèn)知控制的腦機(jī)制.心理科學(xué)進(jìn)展, 18(2), 282–287.

劉耀中, 柳昀哲, 林碗君, 何振宏, 張丹丹, 關(guān)青, 羅躍嘉.(2015). 抑郁障礙的核心腦機(jī)制—基于 fMRI元分析的證據(jù).中國(guó)科學(xué): 生命科學(xué), 45(12), 1214–1223.

王美萍, 張文新. (2010). CHRM2基因rs1824024多態(tài)性與青少年早期抑郁的關(guān)系.心理學(xué)報(bào), 42(8), 853–861.

張璠, 陳杰, 李新影. (2015). BDNF Val66Met基因多態(tài)性和溫暖的教養(yǎng)方式對(duì)青少年抑郁的影響.中國(guó)臨床心理學(xué)雜志, 23(1), 52–55.

Briley, M., & Moret, C. (2000). Present and future anxiolytics.IDrugs: The Investigational Drugs Journal, 3(7), 695–699.

Bronfenbrenner, U. (1979).The ecology of human development:Experiments by nature and design. Cambridge, MA:Harvard University Press.

Carver, C. S., Johnson, S. L., Joormann, J., LeMoult, J., & Cuccaro,M. L. (2011). Childhood adversity interacts separately with 5-HTTLPR and BDNF to predict lifetime depression diagnosis.Journal of Affective Disorders,132(1-2), 89–93.

Chen, J., Li, X., & McGue, M. (2012). Interacting effect of BDNF Val66Met polymorphism and stressful life events on adolescent depression.Genes, Brain and Behavior,11(8), 958–965.

Chen, J., Li, X. Y., & McGue, M. (2013). The interacting effect of the BDNF Val66Met polymorphism and stressful life events on adolescent depression is not an artifact of gene-environment correlation: Evidence from a longitudinal twin study.Journal of Child Psychology and Psychiatry,54(10), 1066–1073.

Chen, Z. Y., Patel, P. D., Sant, G., Meng, C. X., Teng, K. K.,Hempstead, B. L., & Lee, F. S. (2004). Variant brain- derived neurotrophic factor (BDNF) (Met66) alters the intracellular trafficking and activity-dependent secretion of wild-type BDNF in neurosecretory cells and cortical neurons.The Journal of Neuroscience, 24(18), 4401–4411.

Comasco, E., Aslund, C., Oreland, L., & Nilsson, K. W. (2013).Three-way interaction effect of 5-HTTLPR, BDNF Val66Met,and childhood adversity on depression: A replication study.European Neuropsychopharmacology, 23(10), 1300–1306.

Compas, B. E., Ey, S., & Grant, K. E. (1993). Taxonomy,assessment, and diagnosis of depression during adolescence.Psychological Bulletin, 114(2), 323–344.

Cruz-Fuentes, C. S., Benjet, C., Martínez-Levy, G. A., Pérez-Molina, A., Briones-Velasco, M., & Suárez-González, J.(2014). BDNF Met66 modulates the cumulative effect of psychosocial childhood adversities on major depression in adolescents.Brain and Behavior, 4(2), 290–297.

Duman, R. S., & Monteggia, L. M. (2006). A neurotrophic model for stress-related mood disorders.Biological Psychiatry, 59(12), 1116–1127.

Duncan, L. E., Hutchison, K. E., Carey, G., & Craighead, W.E. (2009). Variation in brain-derived neurotrophic factor(BDNF) gene is associated with symptoms of depression.Journal of Affective Disorders, 115(1-2), 215–219.

Egan, M. F., Kojima, M., Callicott, J. H., Goldberg, T. E.,Kolachana, B. S., Bertolino, A., ... Weinberger, D. R.(2003). The BDNF val66met polymorphism affects activitydependent secretion of BDNF and human memory and hippocampal function.Cell, 112(2), 257–269.

Elfving, B., Buttensch?n, H. N., Foldager, L., Poulsen, P. H.P., Andersen, J. H., Grynderup, M. B., ... Mors, O. (2012).Depression, the Val66Met polymorphism, age, and gender influence the serum BDNF level.Journal of Psychiatric Research, 46(9), 1118–1125.

Gatt, J. M., Nemeroff, C. B., Dobson-Stone, C., Paul, R. H.,Bryant, R. A., Schofield, P. R., ... Williams, L. M. (2009).Interactions between BDNF Val66Met polymorphism and early life stress predict brain and arousal pathways to syndromal depression and anxiety.Molecular Psychiatry,14(7), 681–695.

González-Castro, T. B., Nicolini, H., Lanzagorta, N., López-Narváez, L., Genis, A., Pool García, S., & Tovilla-Zárate,C. A. (2015). The role of brain-derived neurotrophic factor(BDNF) Val66Met genetic polymorphism in bipolar disorder: A case-control study, comorbidities, and metaanalysis of 16,786 subjects.Bipolar Disorders, 17(1), 27–38.

Grabe, H. J., Schwahn, C., Mahler, J., Appel, K., Schulz, A.,Spitzer, C., ... V?lzke, H. (2012). Genetic epistasis between the brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism and the 5-HTT promoter polymorphism moderates the susceptibility to depressive disorders after childhood abuse.Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 36(2), 264–270.

Gujral, S., Manuck, S. B., Ferrell, R. E., Flory, J. D., & Erickson,K. I. (2014). The BDNF Val66Met polymorphism does not moderate the effect of self-reported physical activity on depressive symptoms in midlife.Psychiatry Research,218(1-2), 93–97.

Gutiérrez, B., Bellón, J. á., Rivera, M., Molina, E., King, M.,Marston, L., ... Cervilla, J. (2015). The risk for major depression conferred by childhood maltreatment is multiplied by BDNF and SERT genetic vulnerability: A replication study.Journal of Psychiatry & Neuroscience,40(3), 187–196.

Hashmi, A. M., Butt, Z., & Umair, M. (2013). Is depression an inflammatory condition? A review of available evidence.Journal of the Pakistan Medical Association, 63(7),899–906.

Hwang, J. P., Tsai, S. J., Hong, C. J., Yang, C. H., Lirng, J. F.,& Yang, Y. M. (2006). The Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic-factor gene is associated with geriatric depression.Neurobiology of Aging, 27(12),1834–1837.

Jeon, W. J., Dean, B., Scarr, E., & Gibbons, A. (2015). The role of muscarinic receptors in the pathophysiology of mood disorders: A potential noveltreatment?.Current Neuropharmacology, 13(6), 739–749.

Jiang, R., Brummett, B. H., Babyak, M. A., Siegler, I. C., &Williams, R. B. (2013). Brain-derived neurotrophic factor(BDNF) Val66Met and adulthood chronic stress interact to affect depressive symptoms.Journal of Psychiatric Research, 47(2), 233–239.

Kaufman, J., Yang, B. Z., Douglas-Palumberi, H., Grasso, D.,Lipschitz, D., Houshyar, S., ... Gelernter, J. (2006). Brainderived neurotrophic factor-5-HTTLPR gene interactions and environmental modifiers of depression in children.Biological Psychiatry, 59(8), 673–680.

Kim, J. M., Stewart, R., Kim, S. W., Yang, S. J., Shin, I. S., Kim,Y. H., & Yoon, J. S. (2007). Interactions between life stressors and susceptibility genes (5-HTTLPR and BDNF)on depression in Korean elders.Biological Psychiatry,62(5), 423–428.

Kim, J. M., Stewart, R., Kim, S. W., Yang, S. J., Shin, I. S., Kim,Y. H., & Yoon, J. S. (2008). BDNF genotype potentially modifying the association between incident stroke and depression.Neurobiology of Aging, 29(5), 789–792.

Lavebratt, C., Aberg, E., Sj?holm, L. K., & Forsell, Y. (2010).Variations in FKBP5 and BDNF genes are suggestively associated with depression in a Swedish population-based cohort.Journal of Affective Disorders,125(1-3), 249–255.

Lee, K. Y., Jeong, S. H., Kim, S. H., Ahn, Y. M., Kim, Y. S.,Jung, H. Y., ... Joo, E. J. (2014). Genetic role of BDNF Val66Met and 5-HTTLPR polymorphisms on depressive disorder.Psychiatry Investigation,11(2), 192–199.

Lee, Y., Lim, S. W., Kim, S. Y., Chung, J. W., Kim, J.,Myung, W., ... Kim, D. K. (2013). Association between the BDNF Val66Met polymorphism and chronicity of depression.Psychiatry Investigation, 10(1), 56–61.

Lépine, J. P., & Briley, M. (2011). The increasing burden of depression.Neuropsychiatric Disease and Treatment,7(Suppl 1), 3–7.

Liu, X. H., Xu, Y. F., Jiang, S. D., Cui, D. H., Qian, Y. P., & Jiang,K. D. (2009). Family-based association study between brain-derived neurotrophic factor gene and major depressive disorder of Chinese descent.Psychiatry Research, 169(2),169–172.

Ludmer, J. A., Levitan, R., Gonzalez, A., Kennedy, J., Villani,V., Masellis, M., ... Atkinson, L. (2015).DRD2andSLC6A3moderate impact of maternal depressive symptoms on infant cortisol.Psychoneuroendocrinology, 62, 243–251.

MacQueen, G., & Frodl, T. (2011). The hippocampus in major depression: Evidence for the convergence of the bench and bedside in psychiatric research?.Molecular Psychiatry,16(3), 252–264.

Miyajima, F., Ollier, W., Mayes, A., Jackson, A., Thacker, N.,Rabbitt, P., ... Payton, A. (2008). Brain-derived neurotrophic factor polymorphism Val66Met influences cognitive abilities in the elderly.Genes, Brain and Behavior,7(4),411–417.

Montag, C., Weber, B., Fliessbach, K., Elger, C., & Reuter,M. (2009). The BDNF Val66Met polymorphism impacts parahippocampal and amygdala volume in healthy humans:Incremental support for a genetic risk factor for depression.Psychological Medicine, 39(11), 1831–1839.

Mullins, N., Power, R. A., Fisher, H. L., Hanscombe, K. B.,Euesden, J., Iniesta, R., ... Lewis, C. M. (2016). Polygenic interactions with environmental adversity in the aetiology of major depressive disorder.Psychological Medicine,46(4), 759–770.

Nederhof, E., Bouma, E. M. C., Oldehinkel, A. J., & Ormel,J. (2010). Interaction between childhood adversity,brain-derived neurotrophic factorval/metand serotonin transporter promoter polymorphism on depression: The TRAILS study.Biological Psychiatry, 68(2), 209–212.

Pei, Y., Smith, A. K., Wang, Y. J., Pan, Y. L., Yang, J., Chen,Q., ... Ma, X. (2012). The brain-derived neurotrophicfactor (BDNF) val66met polymorphism is associated with geriatric depression: A meta-analysis.American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics,159B(5), 560–566.

Perea, C. S., Paternina, A. C., Gomez, Y., & Lattig, M. C.(2012). Negative affectivity moderated by BDNF and stress response.Journal of Affective Disorders, 136(3),767–774.

Rybakowski, J. K., Borkowska, A., Skibinska, M., Szczepankiewicz,A., Kapelski, P., Leszczynska-Rodziewicz, A., ... Hauser, J.(2006). Prefrontal cognition in schizophrenia and bipolar illness in relation to Val66Met polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene.Psychiatry and Clinical Neurosciences, 60(1), 70–76.

Schumacher, J., Jamra, R. A., Becker, T., Ohlraun, S., Klopp,N., Binder, E. B., ... Cichon, S. (2005). Evidence for a relationship between genetic variants at the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) locus and major depression.Biological Psychiatry, 58(4), 307–314.

Sen, S., Nesse, R. M., Stoltenberg, S. F., Li, S., Gleiberman,L., Chakravarti, A., ... Burmeister, M. (2003). A BDNF coding variant is associated with the NEO personality inventory domain neuroticism, a risk factor for depression.Neuropsychopharmacology, 28(2), 397–401.

Suchanek, R., Owczarek, A., Kowalczyk, M., Kucia, K., &Kowalski, J. (2011). Association between C-281A and val66met functional polymorphisms of BDNF gene and risk of recurrent major depressive disorder in Polish population.Journal of Molecular Neuroscience,43(3),524–530.

Thapar, A., Collishaw, S., Pine, D. S., & Thapar, A. K.(2012). Depression in adolescence.The Lancet, 379(9820),1056–1067.

Wichers, M., Kenis, G., Jacobs, N., Mengelers, R., Derom, C.,Vlietinck, R., & van Os, J. (2008). The BDNF Val66Met ×5-HTTLPR × child adversity interaction and depressive symptoms: An attempt at replication.American Journal of Medical Genetics Part B: Neuropsychiatric Genetics,147B(1), 120–123.

Yang, C. X., Xu, Y., Sun, N., Ren, Y., Liu, Z. F., Cao, X. H.,& Zhang, K. R. (2010). The combined effects of the BDNF and GSK3B genes modulate the relationship between negative life events and major depressive disorder.Brain Research, 1355, 1–6.

Zhang, L. L., Li, Z., Chen, J., Li, X. Y., Zhang, J. X., &Belsky, J. (2016). The BDNF Val66Met polymorphism interacts with maternal parenting influencing adolescent depressive symptoms: Evidence of differential susceptibility model.Journal of Youth and Adolescence, 45(3), 471–483.

Zhang, W. X., Cao, Y. M., Wang, M. P., Ji, L. Q., Chen, L., &Deater-Deckard, K. (2015). The dopamine D2 receptor polymorphism (DRD2 TaqIA) interacts with maternal parenting in predicting early adolescent depressive symptoms: Evidence of differential susceptibility and age differences.Journal of Youth and Adolescence, 44(7),1428–1440.