楊 臻，田曉琳，王建英，許亞梅

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野生型p53誘導的磷酸酶1與腫瘤發(fā)生發(fā)展及耐藥關系的研究進展

楊 臻，田曉琳，王建英，許亞梅

【摘要】野生型p53誘導的磷酸酶1(Wip1)屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶，是PP2C家族成員。Wip1基因是一種原癌基因，可協(xié)同其他癌基因及致癌信號通路促進腫瘤形成，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本文從抑制DNA損傷應答、抑制INK4a/ARF信號通路及調控腫瘤細胞侵襲、轉移和凋亡相關蛋白表達等方面闡述Wip1基因促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制，指出Wip1基因促進腫瘤發(fā)生發(fā)展過程涉及的相關信號轉導分子，分析Wip1基因在腫瘤細胞化療耐藥、放療抵抗中的作用。

1997年，Fiscella 等[1]在尋找p53靶基因時發(fā)現了野生型p53誘導的磷酸酶1(Wip1)，其由人染色體17q23/q24區(qū)域的PPM1D基因編碼，屬于絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶，是PP2C(protein phosphatase type 2C)家族成員。Wip1基因是一種原癌基因，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Wip1基因敲減的腫瘤細胞系表現出生長受抑、侵襲和遷移力下降、細胞周期阻滯、增殖減少、凋亡增加[2-6]，Wip1基因缺失小鼠腫瘤發(fā)生風險降低或延遲[7-8]。

Wip1基因能協(xié)同其他癌基因及致癌信號通路促進腫瘤形成。2002年，Bulavin等[9]證實乳腺癌存在Wip1基因擴增和過表達，同時發(fā)現Wip1基因可與癌基因Ras、HER2和Myc協(xié)同轉化小鼠胚胎成纖維細胞(MEFs)，但Wip1基因不能獨立轉化MEFs。體內外研究顯示，Wip1基因協(xié)同HER2促進小鼠乳腺腫瘤發(fā)生[10]，協(xié)同BRCA1轉化人乳腺上皮細胞[11]。對181例乳腺癌患者檢測發(fā)現，PPM1D擴增與HER2過表達以及HER2、TOP2A、CCND1擴增顯著相關[12]。Hedgehog-GLI(HH-GLI)信號通路在胚胎發(fā)育和組織器官形成等過程中具有重要作用，參與人類多種惡性腫瘤的形成。Wip1是HH信號通路的正向調控因子,通過增加GLI1的轉錄活性、核定位和蛋白穩(wěn)定性促進GLI1功能，維持腫瘤細胞生長以及HH信號通路誘導的腫瘤干細胞自我更新[2]。在人類多種惡性腫瘤組織中也檢測到了Wip1基因擴增或Wip1 mRNA和蛋白的過表達，包括乳腺癌[13-15]、卵巢癌[16]、神經母細胞瘤[17]、髓母細胞瘤[18-19]、星形細胞瘤[20]、多形性膠質母細胞瘤[21]、室管膜瘤[22]、鼻咽癌[3]、涎腺腺樣囊性癌(SACC)[23]、甲狀腺癌[24-25]、非小細胞肺癌[26-27]、胰腺癌[28]、胰腺神經內分泌腫瘤[29]、肝細胞癌[30]、胃癌[31-32]、大腸癌[33]、腎透明細胞癌[5]、前列腺癌[6]及膀胱癌[34]。為更好地了解Wip1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用，對Wip1促進腫瘤細胞增殖及耐藥的研究進展進行評述。

1Wip1基因促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制

1.1抑制DNA損傷應答基因組完整性對維持細胞自身穩(wěn)定十分重要，其使細胞繼承正確的遺傳信息，保持正常的生理功能。在生命的進程中，細胞不斷受到由各種因素引起的內源性和外源性DNA損傷，而細胞相應地通過活化細胞周期檢查點、引發(fā)細胞衰老、細胞凋亡以及DNA損傷修復應對損傷，而這一系列反應統(tǒng)稱為DNA損傷應答。基因組的不穩(wěn)定性是惡性腫瘤細胞的普遍特征之一，DNA損傷應答則是防止腫瘤形成的“屏障”，如果DNA損傷應答基因功能變異或受損，導致基因組失去完整性，可能增加細胞基因突變的風險，進而促進惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。變異的DNA損傷應答不僅導致過早的腫瘤發(fā)病傾向，同時還改變腫瘤對化療藥物的敏感性，引發(fā)耐藥[35]。

Wip1是DNA損傷應答網絡中的關鍵分子之一，在DNA損傷應答中由p53誘導，對DNA損傷應答發(fā)揮抑制作用。通過去磷酸化p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)、p53、ATM、Chk1、Chk2、MDM2和MDM4，使停滯的細胞周期得以繼續(xù)進行；通過去磷酸化與感知和修復DNA損傷直接相關的蛋白，如ATM、γ-H2AX、Chk2、UNG2、XPA和XPC，抑制DNA修復進程[36-37]?；谶@種特性，Wip1對腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要的促進作用。

1.1.1p53Wip1能直接去磷酸化p53的Ser15位點使其失活。p53處于DNA損傷應答的中心地位，在非應激狀態(tài)的細胞中，由于MDM2介導的泛素化和降解，p53維持在較低水平；當細胞面對基因毒性應激損傷，p53被迅速磷酸化，其與MDM2之間的相互作用被打破，p53活性增強，進而引起細胞周期阻滯、DNA損傷修復和細胞凋亡一系列應答反應。對乳腺癌患者腫瘤組織的檢測分析顯示，Wip1基因擴增的原發(fā)乳腺癌大部分為p53野生型[13]。運用干擾RNA抑制BT-474、MCF7和ZR-75-1乳腺癌細胞系中Wip1基因的表達，發(fā)現Wip1基因下調使p53野生型MCF7和ZR-75-1細胞增殖顯著減少，但p53突變的BT-474細胞增殖未減少[38]。神經母細胞瘤細胞系p53的突變狀態(tài)決定其對Wip1抑制劑的敏感性[39]。以上研究說明，沉默Wip1基因的抗增殖作用依賴于p53。動物實驗表明，Wip1基因在APCMin/+小鼠腸道干細胞中高表達，Wip1基因缺失APCMin/+小鼠p53依賴的腸道干細胞凋亡增加，從而抑制腸道干細胞轉化為腫瘤細胞，延長小鼠壽命[40]。胰腺神經內分泌腫瘤中Wip1基因擴增、Wip1 mRNA和蛋白過表達，p53信號通路受抑[29]。

1.1.2p38MAPKDNA損傷應答中，p38MAPK磷酸化p53的Ser15、Ser33、Ser46和Ser392位點，增強p53的活性。而Wip1通過在Thr180位點去磷酸化p38MAPK，抑制p38MAPK活性，使得下游p53 的Ser33和Ser46位點磷酸化過程受阻，p53失活。Wip1基因過表達能減少p53在Ser33和Ser46位點的磷酸化，抑制Ras誘導的細胞凋亡[9]。通過MKK6激活p38MAPK能抑制Wip1對HER2驅動的乳腺腫瘤形成的促進作用[10]。BRCA1-IRIS通過上調Wip1基因表達進而失活p38MAPK和/或p53，抑制致死劑量短波紫外線、高劑量依托泊苷或H2O2誘導的細胞凋亡，使細胞在基因或細胞毒性應激后繼續(xù)增殖[11]。人乳腺腫瘤組織和細胞系中Wip1基因過表達與磷酸化的p38MAPK呈負相關[41]。在肺癌細胞中Wip1基因表達增加，且Wip1-p38MAPK-p53信號通路失衡[42]。

1.1.3Chk1與Chk2檢查點激酶Chk1和Chk2在調控DNA損傷應答中發(fā)揮至關重要的作用。Wip1使Chk1和Chk2去磷酸化而失活，進而抑制其對Cdc25C的激酶活性，使阻滯的細胞周期得以繼續(xù)進行。過表達的Wip1基因抑制G2/M和S期檢查點活化，同時低表達的Wip1基因增強G2/M和S期檢查點的活性[43]。在功能性活化Chk2的HCT15結腸癌細胞中，Wip1基因過表達通過其去磷酸化作用抑制Chk2對G2/M DNA損傷檢查點的活化[44]。在胃癌患者腫瘤組織和Wip1基因過表達MKN-74胃癌細胞中，Chk2對細胞周期的調控機制被破壞[31]。

1.1.4MDM2MDM2(人的同源基因為HDM2)是一種E3泛素連接酶，能特異性降解p53，而Wip1去磷酸化并穩(wěn)定MDM2，從而加強MDM2與p53的相互作用，增加p53泛素化，促進p53蛋白降解。研究發(fā)現，Wip1表達增加的髓母細胞瘤細胞HDM2表達亦增加；HDM2敲減或以HDM2抑制劑處理，能抑制Wip1表達增加的髓母細胞瘤細胞的生長；Wip1敲減或Wip1抑制劑處理后，HDM2表達亦減少；Wip1和HDM2抑制劑聯(lián)合使用比單獨使用Wip1抑制劑能更有效地抑制Wip1高表達髓母細胞瘤細胞生長[45]。該研究表明，HDM2加強Wip1對髓母細胞瘤細胞生長的促進作用，與Wip1通過穩(wěn)定MDM2促進p53蛋白降解的作用一致。

1.1.5ATMATM激酶是關鍵的腫瘤抑制因子，在DNA雙鏈斷裂時能迅速激活，活化的ATM磷酸化多種不同的效應分子，誘導細胞周期阻滯、DNA修復和細胞凋亡。Wip1是ATM激酶的抑制因子，能調控ATM/p53對Myc誘導B細胞淋巴瘤的抑制作用，Wip1缺失小鼠淋巴瘤癥候出現明顯延遲[8]。

1.1.6γ-H2AXγ-H2AX在招募DNA損傷修復因子前往損傷位點進行精確的DNA修復中具有重要作用。Wip1能去磷酸化γ-H2AX并減弱DNA損傷應答，Wip1加強且過早的去磷酸化γ-H2AX，使得重要的DNA修復因子向DNA損傷位點的募集發(fā)生障礙，延遲DNA的修復。Wip1異常表達顯著減少電離輻射和紫外線照射后γ-H2AX的水平；通過E1A和Ras轉化MEFs，發(fā)現Wip1-/-的E1A/Ras MEFs較野生型E1A/Ras MEFs具有更高的γ-H2AX水平[46]。Wip1對γ-H2AX的去磷酸化，可能是Wip1促進基因組不穩(wěn)定性、促進細胞轉化及促進腫瘤發(fā)生的機制之一。

1.1.7PPM1D基因突變Wip1磷酸酶由PPM1D基因編碼，乳腺癌或卵巢癌患者血細胞中存在PPM1D蛋白質截短突變(PTVs)，該突變增強Wip1對p53的抑制作用，且與乳腺癌和卵巢癌易患性相關[47]。對人類腫瘤細胞系的檢測亦發(fā)現，功能獲得性PPM1D外顯子6的突變導致C末端截短Wip1的表達，并抑制p53依賴的G1期檢查點[48]。國內學者對腦干膠質瘤患者進行外顯子測序，識別出腦干膠質瘤體細胞功能獲得性PPM1D外顯子6基因突變，并發(fā)現該突變增強Wip1對Chk2的抑制作用[49]。非小細胞肺癌患者血細胞PPM1D突變發(fā)生頻率與卵巢癌類似，截短突變Arg458X導致Wip1對p53的ser15位點去磷酸化活性增強[50]。上述研究表明，PPM1D基因突變使其編碼分子對p53信號通路的抑制作用增強，且與腫瘤易患性相關，進一步支持Wip1在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的重要作用。

1.2抑制INK4a/ARF信號通路人細胞周期依賴性激酶抑制基因(CDKN2A)定位于染色體9p21，編碼2種抑癌蛋白，即p16INK4a、p14ARF(人)/p19ARF(鼠)。p16INK4a為細胞周期依賴性蛋白激酶4(CDK4)和CDK6的抑制因子，能阻止CDK4和CDK6與cyclin D結合，從而抑制視網膜母細胞瘤蛋白(pRb)磷酸化和轉錄調節(jié)因子E2F釋放，促進細胞周期阻滯。p14ARF則通過抑制MDM2與p53的相互作用，減少p53蛋白降解，進而引起腫瘤細胞周期阻滯，誘導細胞衰老或凋亡。

研究證實，抑制p38MAPK可降低p16INK4a和p19ARF蛋白表達，而失活的Wip1通過活化p38MAPK，激活p16INK4a-p19ARF通路，抑制腫瘤形成[51]。Wip1缺失后，MEFs表現出更明顯的對癌基因轉化的抵抗，與Wip1+/+MEFs相比，Wip1-/-MEFs p53和p16INK4a、p19ARF表達增加，Wip1-/-MEFs p38MAPK磷酸化增加；破壞CDKN2A基因(編碼p16INK4a和p19ARF)，使Wip1缺失的MEFs重新開始細胞轉化。對人乳腺腫瘤組織和細胞系的檢測結果顯示，Wip1通過抑制p53和p38MAPK活化以及降低p16蛋白表達促進人乳腺癌的惡性進展[41]。乳頭狀甲狀腺癌組織中Wip1高表達與p38MAPK、p53、p16表達呈負相關，提示甲狀腺癌中存在p16/p53/p38MAPK/Wip1通路異常[25]。髓母細胞瘤患者腫瘤組織中Wip1和CDK6蛋白水平增加，可能與p53和RB1腫瘤抑制通路相關[18]。原發(fā)膠質瘤Wip1過表達與p53/p14ARF通路破壞有關[20]。以上研究表明，Wip1對INK4a/ARF信號通路的抑制作用是其促進腫瘤形成的另一項重要機制。

1.3調控腫瘤細胞侵襲、轉移和凋亡相關蛋白表達敲減Wip1能降低人鼻咽癌細胞CNE-2和5-8F的侵襲能力，且與基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)mRNA和蛋白表達的下調有關[4]。沉默Wip1能降低MMP-9以及血管內皮生長因子-C(VEGF-C)mRNA和蛋白表達水平，減少SACC癌細胞的轉移和浸潤，MMP-9或VEGF-C過表達又能恢復Wip1敲減細胞的轉移和浸潤，且Wip1表達與SACC組織中MMP-9或VEGF-C水平亦呈正相關[23]。說明Wip1通過誘導MMP-9和VEGF-C表達促進SACC的轉移和侵襲。在Wip1高表達的高侵襲性髓母細胞瘤細胞中，趨化因子受體4(CXCR4)表達上調，刺激其配體基質細胞衍生因子1α(SDF-1α)激活PI3K信號轉導，通過p53依賴途徑促進Wip1高表達髓母細胞瘤細胞的生長和侵襲[52]。研究發(fā)現，Wip1可與Bax直接作用并使蘇氨酸172、174和186位點去磷酸化，使Bax蛋白不能有效移動至線粒體，從而抑制γ射線損傷應答中Bax誘導的前列腺癌細胞凋亡[53]。通過干擾RNA沉默人膠質瘤母細胞U251的Wip1基因，發(fā)現U251細胞增殖能力下降，抗凋亡蛋白Bcl-2下調[54]。

2Wip1基因在腫瘤細胞中表達的調控

2.1雌激素受體α(ERα)Wip1表達受ERα調節(jié)，ERα能直接與Wip1基因啟動子結合，異常表達ERα的MCF-7細胞Wip1表達增加[55]。Wip1基因擴增和過表達與ER或HER2陽性乳腺癌具有相關性[12,14]。Wip基因過表達的乳腺原發(fā)腫瘤患者中有相當的比例伴ERα高表達[41]。

2.2核因子κB(NF-κB)NF-κB是Wip1的正向轉錄調控因子，NF-κB家族在介導炎性反應、促進惡性腫瘤的發(fā)生和進展中發(fā)揮重要作用，其活化常增強細胞存活和細胞生長重要相關基因的轉錄。NF-κB通過與Wip1基因啟動子區(qū)域相關位點結合，增強Wip1基因啟動子的活性，促進乳腺癌細胞中Wip1基因的轉錄，使Wip1 mRNA和蛋白水平表達增加[56]。

2.3E2F1E2F1屬轉錄因子E2F家族成員，在p53基因缺失的人肺腺癌細胞H1299中，E2F1可使Wip1基因的表達上調[57]。miR-17-5p通過激活p38MAPK，增加熱休克蛋白27(HSP27)的磷酸化促進肝癌細胞轉移。在miR-17-5p過表達的人肝癌細胞Huh-7中，E2F1和Wip1蛋白表達下降，進一步研究發(fā)現，轉錄因子E2F1依賴的Wip1下調參與miR-17-5p-p38-HSP27信號通路的激活，促進腫瘤細胞轉移[58]。

2.4微小RNA(miRNA)miR-16能特異性作用于Wip1 mRNA，負調控Wip1的表達[59]。肺腺癌細胞株A549中miR-16低表達，通過負調控Wip1抑制肺腺癌細胞的增殖及促進細胞的早期凋亡[60]。miR-29c在人肝癌細胞中的表達減少，并可能通過抑制Wip1 mRNA的表達，進而抑制HepG2細胞增殖、誘導細胞凋亡[61]。

2.5c-Jun在紫外線照射誘導的損傷應答中，c-Jun直接與Wip1基因啟動子結合并將其活化。在應激和非應激狀態(tài)A549細胞中，p53反應元件(p53RE)或c-Jun序列位點突變均降低Wip1基因啟動子活性，體外研究結果顯示，Wip1可由JNK-c-Jun和p38MAPK-p53兩條信號通路活化，在經常發(fā)生p53突變的人類腫瘤中，JNK-c-Jun是誘導Wip1表達的主要信號通路[62]。

2.6p21p21可能通過正調控Wip1，導致γ-H2AX去磷酸化，抑制DNA損傷修復。運用免疫熒光法檢測人類腫瘤細胞系γ-H2AX水平，發(fā)現γ-H2AX水平和Wip1核積累之間呈負相關[63]。

2.7BRCA1-IRIS和HIPK2BRCA1-IRIS能誘導mRNA結合蛋白HuR的表達和細胞質定位，穩(wěn)定Wip1 mRNA，增加Wip1表達[11]。同源結構域相互作用蛋白激酶2(HIPK2)是潛在的腫瘤抑制因子和DNA損傷相關激酶，其通過磷酸化反應作用于不同的下游靶點激活凋亡進程。在膀胱癌細胞系中，敲減HIPK2增加Wip1 mRNA表達水平，而過表達HIPK2則顯著降低Wip1 mRNA的表達，膀胱癌患者HIPK2與Wip1表達亦呈負相關，說明HIPK2負調控Wip1表達[64]。

3Wip1與腫瘤耐藥

3.1化療耐藥近年研究表明，Wip1高表達與化療耐藥密切相關。Belova等[65]將能完全抑制Wip1活性的化合物用于乳腺癌細胞系，導致細胞存活率下降30%～50%，同時增強阿霉素的促凋亡作用。依托泊苷干預髓母細胞瘤細胞系，發(fā)現Wip1拮抗p53介導的細胞凋亡[19]。在口腔/喉鱗狀細胞癌細胞系中，Wip1基因表達增加導致的DNA損傷應答信號缺陷與順鉑耐藥有關[66]。隨后研究發(fā)現，Akt通過穩(wěn)定Wip1表達進而抑制Chk1和p53活化，減少順鉑誘導的細胞凋亡，使卵巢癌和宮頸癌細胞對順鉑產生耐藥[67-68]。HIPK2通過負調控Wip1表達使耐藥膀胱癌細胞RT4-CisR對順鉑敏感[64]。沉默Wip1基因表達可增加結腸癌細胞的化療敏感性[69]、增強替莫唑胺對膠質瘤細胞增殖的抑制作用[70]。與單用阿霉素或卡鉑相比，聯(lián)合選擇性Wip1抑制劑處理野生型p53神經母細胞瘤細胞系，細胞死亡增加[39]。

另外，有研究顯示，對不具有野生型p53的腫瘤細胞，Wip1基因擴增或過表達能通過調控Bax/Bcl-xl比率增加腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的敏感性，促進細胞凋亡[71]。

3.2放療抵抗Wip1使Bax去磷酸化是腫瘤細胞放療敏感性下降的重要調控機制。耐輻射人前列腺癌細胞在γ射線照射后表現出Wip1表達水平顯著升高及Bax向線粒體移動受損，并可被Wip1抑制劑逆轉；在Bax缺失的細胞中，過表達Wip1和Bax則使細胞凋亡顯著減少[53]。

4總結

自Wip1被發(fā)現以來，其致癌作用機制的研究取得很大進步，對以p53為中心的DNA損傷應答和INK4a/ARF信號通路的抑制作用是Wip1促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要機制。但Wip1與不同癌基因之間的相互作用以及Wip1表達上調的原因仍未完全明確，更好地了解Wip1在腫瘤細胞中的表達調控有助于開發(fā)更有效的抗腫瘤治療方法。Wip1與腫瘤易患性相關，但對于白血病、淋巴瘤等疾病的作用仍有待系統(tǒng)研究。另外，國內外多數研究結果顯示，Wip1高表達與腫瘤患者不良預后及腫瘤分化程度、轉移和侵襲、臨床分期有關[3,5-6,17,21-24,27-28,32-33,52]，但也有研究顯示Wip1高表達與腫瘤分期及預后無相關性[12,15,25-26]。對抗腫瘤藥物的研究發(fā)現，三氧化二砷通過抑制Wip1基因表達增加Chk2和p38MAPK誘導的人急性早幼粒細胞白血病細胞凋亡[72]，Wip1能否成為新的抗腫瘤治療靶點，值得進一步探索。

本文檢索策略：

計算機檢索PubMed、Springer、中國知網，檢索關鍵詞為“Wip1”“PPM1D”，時間限定1997年1月至2015年5月，語種限定為中、英文；文獻納入標準：(1)有關Wip1的發(fā)現及致癌特性的文獻；(2)有關Wip1促進腫瘤發(fā)生發(fā)展的機制及其在腫瘤細胞中表達的調控的文獻；(3)有關Wip1與腫瘤耐藥的關系的文獻。

作者貢獻：楊臻進行資料收集整理、撰寫論文、成文；田曉琳、王建英協(xié)助進行資料翻譯及校對；許亞梅對文章進行質量控制及審校；楊臻、許亞梅對文章負責。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

【關鍵詞】Wip1基因；腫瘤形成過程；基因,p53；DNA損傷；基因調控網絡；抗藥性,腫瘤

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Research Progress of the Role of Wild-type p53-induced Phosphatase in Regulating Tumorigenesis and Drug ResistanceYANGZhen,TIANXiao-lin,WANGJian-ying，etal.DepartmentofOncologyandHematology,DongzhimenHospital,BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China

【Abstract】The wild-type p53-induced phosphatase 1(Wip1) is a serine/threonine phosphatase and belongs to the protein phosphatase type 2C(PP2C) family.Wip1 is an oncogene,and it can promote tumorigenesis through the coordination with other oncogenes and oncogenic signaling pathways and play an important role in the development of tumors.In the article,the mechanism of Wip1 in promoting the development of tumors was discussed from the aspects of the inhibition of DNA damage response,INK4a/ARF signaling pathway,the regulation of tumor cell invasion,metastasis and apoptosis related protein expression.The related signal transduction molecules involved in the promotion of tumor development by Wip1 were pointed out.And the role of Wip1 in the chemotherapy resistance and radiation resistance of tumor cells was discussed.

【Key words】Wip1 gene；Neoplastic processes；Genes,p53；DNA damage；Gene regulatory networks；Drug resistance,neoplasm

(收稿日期：2015-08-28；修回日期：2015-12-08)

【中圖分類號】R 730.231

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.05.027

通信作者：許亞梅，100700北京市，北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院血液腫瘤科；E-mail：xuyamei@sina.com

基金項目：北京市自然科學基金資助項目(7152092)
作者單位：100700北京市，北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院血液腫瘤科