郭　瑩　瞿　文　王一浩　邵宗鴻

(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院血液科，天津300052)

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microRNA在自身免疫性疾病中的研究進展①

郭瑩瞿文王一浩邵宗鴻②

(天津醫(yī)科大學總醫(yī)院血液科，天津300052)

①本文為國家自然科學基金(81170472，81370607)、天津市自然科學基金重點項目(12JCZDJC21500)、天津市抗癌重大專項攻關計劃(12ZCDZSY17900，12ZCDZSY18000)、天津市衛(wèi)生行業(yè)重點攻關項目(11KG135)、衛(wèi)生行業(yè)科研專項項目(201202017)、天津市衛(wèi)生局科技基金(2010KZ105)和天津醫(yī)科大學科學基金(2010ky20)。

microRNA(miRNA)是一類能夠調節(jié)基因表達的短單鏈內源非編碼RNA，人體30%編碼蛋白的RNA受miRNA調節(jié)，這種帶有莖-環(huán)結構的miRNA主要通過與互補的mRNA結合引起RNA降解或翻譯抑制，對基因的表達起調控作用[1]，進而調節(jié)細胞發(fā)育、增殖、分化、凋亡以及腫瘤的發(fā)生。近來研究發(fā)現(xiàn)miRNA在多種自身免疫性疾病中存在異常表達，提示miRNA與多種自身免疫性疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關[2]。本文就miRNA在自身免疫性疾病中對免疫細胞的調控研究進展作一綜述。

自身免疫性疾病(Autoimmune diseases,AID)是體液或細胞免疫功能異?？哼M攻擊傷害自身組織或器官，而引起機體異常免疫應答的疾病。T、B淋巴細胞的異常激活是引發(fā)免疫系統(tǒng)自穩(wěn)功能紊亂的關鍵所在。研究發(fā)現(xiàn)在自身免疫性疾病的T、B淋巴細胞中均存在miRNA的異常分布，在疾病發(fā)展的不同階段miRNA的表達譜也存在差異，并且越來越多的研究表明T、B淋巴細胞中miRNA的異常表達對AID的體液和細胞免疫調控發(fā)揮重要作用，它通過與互補的mRNA選擇性地結合而抑制蛋白的產生，進而對基因的表達起調控作用，廣泛參與T、B淋巴細胞的分化發(fā)育與功能發(fā)揮。

1　miRNA對AID中T細胞的調控作用

不同AID的T淋巴細胞中均存在miRNA的異常分布，它們通過不同的作用通路影響T細胞的分化與功能的發(fā)揮。Dai等[3]通過基因芯片技術篩選了系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)、免疫性血小板減少癥 (Immune thrombocyto-penia,ITP)患者及正常人T細胞中miRNA的表達譜，發(fā)現(xiàn)16個SLE相關miRNA和19個ITP相關miRNA，13個在SLE和ITP中共同表達，部分miRNA與疾病活動度相關。Jernas等[4]通過基因芯片技術發(fā)現(xiàn)ITP患者和正常對照組的T細胞中有22種miRNA的表達存在明顯差異，與疾病的嚴重程度存在相關性。包括miR-21、miR-146a/b、miR-148、miR-150、miR-155、miR-181a、miR-17～92等，此類差異性表達的miRNA對不同亞群的T淋巴細胞的分化與發(fā)育均有顯著調節(jié)功能，并與疾病的嚴重程度呈相關性，因此，篩選出不同AID的特異性miRNA標記分子，可以對疾病的發(fā)生、發(fā)展及預后起指導作用。

1.1miRNA對輔助性T細胞(Helper T cells,Th)的免疫調控輔助性T細胞參與T細胞調控或“輔助”其他淋巴細胞發(fā)揮功能。部分miRNA在CD4+T細胞中表達異常增多，通過抑制其負性調控蛋白的表達，導致其異常活化，并參與其分化過程與功能的發(fā)揮，最終引發(fā)機體自穩(wěn)系統(tǒng)發(fā)生免疫紊亂。Feng等[5]通過模擬急性哮喘的小鼠模型，檢測不同條件下小鼠脾臟中CD4+T細胞中miR-181a、miR-146a 和miR-146b的表達，發(fā)現(xiàn)在疾病的初始階段這3種miRNA與正常對照組相比均表達升高，治療后3種miRNA均表達減少，miR-146a降低尤為顯著，并且與氣道炎癥細胞肥大細胞、嗜酸性細胞及肺泡巨噬細胞的數(shù)量及炎癥因子IL-4的表達量呈正相關關系。由于在哮喘發(fā)病機制中Th2細胞占主導作用[6]，其分泌的IL-4、IL-5、IL-10等多種炎癥因子可以直接激活肥大細胞、嗜酸性細胞及肺泡巨噬細胞等多種炎癥細胞，因此這項研究提示miR-181a、miR-146a和miR-146b可能參與CD4+T細胞分化為Th2細胞的過程。Li等[7]也在免疫缺陷小鼠模型中miR-181a對CD4+的調節(jié)機制進行了深入研究，推測miR-181a可能通過抑制TCR信號通路中起負性調節(jié)作用的酪氨酸蛋白磷酸酶活性(如SHP2、PTPN22、DUSP5和DUSP6等)來增強的TCR的信號強度與敏感性，當miR-181a異常高表達時利于成熟T細胞與體內自身抗原的結合，促進自身免疫性疾病的發(fā)生。而miR-146a與miR-181的作用機制不同，它是通過靶向抑制CD4+T中的Fas相關凋亡結構域蛋白，使T細胞免于活化誘導細胞死亡，由此調節(jié)CD4+T細胞的活化[8]，對適應性免疫起調節(jié)作用。此外，某些miRNA還可以促進CD4+T細胞的低甲基化，加速疾病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)SLE患者和SLE小鼠模型CD4+T細胞中存在miR-21和miR-148a的異常高表達[9]，并且在SLE患者CD4+T細胞中這兩個miRNA的表達水平與疾病的活動性以及免疫相關的甲基化敏感基因的表達呈正相關。其機制為高表達的miR-21通過直接抑制 DNA甲基轉移酶1(DNA methyltransferase 1,DNMT1)上游信號分子RASGRP1而間接調控DNMT1的表達，miR-148a通過直接靶向DNMT1的編碼區(qū)來調控DNMT1的表達，加速細胞內低甲基化狀態(tài)，誘導自身免疫相關的甲基化敏感基因啟動子區(qū)域去甲基化，上調敏感基因的表達，介導疾病發(fā)生。通過使用這兩種miRNA特異性抑制劑對SLE病人T淋巴細胞進行免疫干預處理，發(fā)現(xiàn)能夠有效逆轉低甲基化狀態(tài)。提示miR-21和miR-148a有望成為調控SLE患者T淋巴細胞異常低甲基化的新靶點，改變SLE患者T淋巴細胞內的miR-21和miR-148a表達水平可作為潛在的干預治療手段。miRNA不僅干預CD4+T細胞的活化與甲基化狀態(tài)，還與疾病的進展過程密切相關，可以對疾病的發(fā)展階段和嚴重程度進行預測。miR-223是類風濕關節(jié)炎患者(Rheumatoid arthritis,RA)外周血CD4+T淋巴細胞中唯一可顯著上升的miRNA，其濃度與RA患者關節(jié)腫脹指數(shù)密切相關[10,11]。Du等[12]多位研究者發(fā)現(xiàn)，miR-326在多發(fā)性硬化癥(Multiple sclerosis,MS)患者的Th17細胞中表達顯著上調，并且與疾病的嚴重程度呈正相關，并在小鼠模型中得以證實。其機制可能為miR-236通過抑制Th17的負調控因子-E26轉錄因子-1(E26 transformation-specific-1,ETS-1)促進CD4+T細胞向Th17細胞的轉化，從而加速疾病的發(fā)生。miR-326通過調控Th17細胞的分化參與MS的發(fā)病，在藥物治療后其表達量也相應改變，提示miR-326可能成為診斷MS、判斷分期及觀察藥物療效的獨特性標志物。由此看來，miR-146、miR-181、miR-21、miR-148、miR-223對CD4+T細胞的分化及免疫調節(jié)功能起重要作用，但不同的miRNA對其調控的作用通路有所差異，并且不同的AID中有其獨特差異性表達的miRNA，并與疾病的嚴重程度相關，對疾病的發(fā)生、發(fā)展及預后具有十分重要的提示作用，但參與調控的細胞因子網(wǎng)絡繁多而復雜，因此，miRNA對CD4+T的調節(jié)作用仍需我們繼續(xù)探索。

1.2miRNA對調節(jié)性T細胞(regulatory T cells,Treg)的免疫調控許多AID中的Treg細胞中亦存在miRNA的異常表達，這些miRNA對Treg細胞中的轉錄因子Foxp3(Forkhead box protein3,Foxp3)和細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)的表達具有顯著抑制作用，這兩種蛋白是Treg細胞發(fā)揮抑制作用的關鍵分子，進而在轉錄水平對Treg細胞進行免疫調控。以往曾有研究證實將與miRNA成熟有關的Dicer酶敲除后， Treg細胞數(shù)量明顯減少，并且抑制功能下降，表明了miRNA對維持Treg細胞穩(wěn)態(tài)有重要作用[13]。但其作用通路尚未明確，為進一步探討miRNA對Treg細胞的作用機制，F(xiàn)ayyad-Kazan通過分離健康受試者的CD4+CD25+CD127lowTreg細胞，應用基因芯片技術研究其miRNA表達譜，發(fā)現(xiàn)miR-24、miR-210和miR-145表達相對較低，通過載體向Treg細胞中轉染這三種miRNA的前體來上調它們的表達并培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)上調miR-24和miR-210的Treg細胞中Foxp3的mRNA水平和蛋白表達水平均降低2倍，而上調miR-145的Treg細胞中CTLA-4的mRNA水平降低2倍，蛋白水平降低1.9倍[14，15]。根據(jù)以上研究結果可以推測miR-24和miR-210的作用機制可能是通過直接與Foxp3的結合位點結合，miR-145則是通過與CTLA-4的3′-UTR特異性結合，抑制了CTLA-4的表達。Foxp3和CTLA-4均為Treg細胞發(fā)育與功能發(fā)揮所必需的轉錄因子，因此，miR-21、miR-20、miR-145通過抑制它們的表達從而實現(xiàn)對Treg細胞的調控。此外，miR-10a是通過靶向不同細胞因子的mRNA來調節(jié)天然調節(jié)性T(nTreg)細胞和適應性調節(jié)性T細胞(iTreg)在免疫系統(tǒng)中的循環(huán)，對Treg細胞的數(shù)量及免疫功能起重要調節(jié)作用。Takahashi[16]在免疫缺陷小鼠模型中發(fā)現(xiàn)miR-10a在nTreg中高表達，并靶向抑制 Bcl-6的表達，由于 Bcl-6是濾泡輔助T細胞分化過程中的關鍵分子，從而抑制Treg細胞向濾泡輔助T細胞方向轉化，降低Treg細胞的多態(tài)分化性。而被維甲酸、TGF-β誘導產生的iTreg中miR-10a表達降低，通過上調Foxp3的蛋白表達水平來促進其免疫抑制功能，可以看出miR-10a在nTreg和iTreg細胞中的功能差異保證了Treg細胞功能的穩(wěn)態(tài)維持。此外，miR-146a、mir-155并非通過上調Foxp3的表達來增強Treg細胞的免疫抑制作用，而是通過激活STAT1/STAT5信號通路維持其免疫活性。Lu等[17]深入研究發(fā)現(xiàn)，miR-146a和miR-155均在Treg細胞中普遍表達，miR-155通過抑制SOCS1從而使IL-2/STAT5信號通路增強，對Treg細胞的穩(wěn)態(tài)和增殖活性起到重要作用[18]，對Treg細胞的抑制功能并無明顯影響。而miR-146a缺失會使STAT1信號通路過度激活，IFN-γ水平升高，引起T細胞異?；罨瑢е峦庵躎細胞免疫耐受喪失及 Treg細胞抑制功能異常引發(fā)AID。由此看來，不同的miRNA對Treg細胞的靶基因也有所差異，部分miRNA通過靶向抑制Foxp3和CTLA-4來削弱Treg細胞的免疫抑制作用，而部分miRNA則是通過激活STAT信號通路來增強其抑制作用，這些差異性表達的miRNA的功能互補共同維持了Treg細胞的免疫穩(wěn)態(tài)。

1.3 miRNA對細胞毒性T細胞(Cytotoxic T lymphocytes,CTL)的免疫調控miRNA亦可以影響CTL細胞的功能，主要是通過調節(jié)效應T細胞和記憶T細胞在免疫系統(tǒng)中的循環(huán)，誘導它們之間相互轉化，對機體免疫系統(tǒng)進行功能調控。在急性病毒感染的動物模型中，CD8+T細胞被抗原激活后miR-17～92表達增多，隨著活化T細胞的大量增殖，miR-17～92表達逐漸減少，在T細胞轉化為記憶階段后表達沉默[19]，在另一項研究中，Khan等[20]也證實了在CD8+T細胞中上調miR-17～92的表達則效應T細胞產生增多；抑制miR-17～92表達時，記憶細胞增多。這提示我們miR-17～92可能通過某種通路調節(jié)CD8+T細胞的細胞循環(huán)，其表達對CD8+T的快速增殖具有至關重要的作用。其機制可能為：效應性CD8+T細胞中miR-17～92簇通過抑制包括PTEN、PD1、B淋巴和T淋巴衰減因子(B-and T-lymphocyte attenuator,BTLA)等負調控PI3K-AKT-mTOR軸的轉錄本，解除對PI3K-AKT-mTOR軸的抑制，增強哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)的活性，促使細胞向終末效應細胞分化，抑制記憶細胞的形成，當下調miR-17～92簇時，有利于記憶性T細胞的形成。Tsai等[21]發(fā)現(xiàn)miR-155對CD8+T細胞的功能分化也具有同樣的作用，其在效應性CD8+T細胞中表達最高，其次為效應記憶性T細胞，在初始T細胞和中樞記憶性T細胞中低表達。其機制為miR-155缺失的CD8+T細胞通過誘導STAT1的磷酸化，使Ⅰ型干擾素信號通路極度活化，使得CD8+T細胞對于Ⅰ型干擾素的抗增殖作用更加敏感，細胞增殖受到抑制[22]。因此，miR-17～92和miR-155是在機體不同免疫狀態(tài)下介導效應T和記憶T細胞的相互轉化對CTL進行調控，維持CTL的效應功能。

1.4miRNA對記憶T細胞的免疫調控miRNA除了介導機體不同免疫狀態(tài)下效應T細胞和記憶T細胞的相互轉換外，還能調節(jié)TCR信號通路，誘導幼稚T細胞向記憶T細胞分化。Carissimi[23]研究發(fā)現(xiàn)miR-21在記憶T細胞中高表達，誘導TCR與幼稚T淋巴細胞結合，通過一系列信號傳導刺激幼稚T淋巴細胞的增殖與活化，最終引發(fā)NFET、AP-1、NF-κB以及轉錄因子的激活，導致mRNA及相關蛋白轉錄翻譯，使得靜止的幼稚T細胞向記憶T和效應T細胞分化。反過來抑制原始淋巴細胞中miR-21的活性，將導致IFN-γ表達增多并且原始淋巴細胞對TCR的活化反應增強，這表明miR-21是TCR信號轉導通路下游的負調控因子。由于記憶T細胞對抗原刺激十分敏感，亦被激活轉化為效應T細胞，因此，這項研究提示miR-21的高表達能夠抑制記憶T細胞對TCR的敏感性，避免了記憶T細胞受到亞刺激而過度活化，這一假說還有待于更多深入研究證實。

2　miRNA對AID中B淋巴細胞的調控作用

B細胞在AID的體液免疫中發(fā)揮主要作用，miR-146a、miR-150、miR-155和miR-181a在AID的B細胞中均有異常表達，通過激活生發(fā)中心B細胞(Germinal center B,GCB)，促進B細胞成熟，產生高親和力抗體及記憶性B細胞的形成，對B細胞的分化發(fā)育及功能發(fā)揮起關鍵作用，進而導致AID的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)miR-146a在前體B細胞和祖B細胞中表達很低，但在GCB中表達很高。miR-146可能作為一種新的負性調節(jié)因子，通過下調其靶基因腫瘤壞死因子受體相關因子6(Tumor necrosis factor-associated factor 6,TRAF6)和白介素1受體相關激酶1(Interleukin-1 receptor-associated kinase 1,IRAK1)來降低NF-κB的活性精確調節(jié)免疫反應[24]。NF-κB與miR-146a之間可能存在負反饋調節(jié)機制，一方面NF-κB的活化可以上調miR-146a；另一方面，miR-146a通過下調TRAF6和IRAK1來降低NF-κB活性。另一項研究[25]通過自身免疫性淋巴增生綜合征(Autoimmune lymphoproliferative syndr-ome,ALPS)轉基因小鼠研究模型發(fā)現(xiàn)在GCB細胞形成過程中miR-146a下調了的Fas表達，使淋巴細胞穩(wěn)態(tài)失衡而導致過度淋巴增生，最終導致轉基因小鼠形成ALPS病理表癥。這些研究提示miR-146a可能在GCB形成過程中特異性下調Fas的表達，并具有促進細胞穩(wěn)定增殖的特性。miR-155也同樣可以激活GCB，刺激B細胞產生高親和力抗體及類別轉換。Thai[26]通過敲除GCB的miR-155后，發(fā)現(xiàn)Fas凋亡受體缺失的狼瘡小鼠巨脾癥狀減輕、血清中IgG抗體減少、腎炎緩解。含SH2區(qū)域的肌醇5′磷酸酶1( SHIP-1) 是miR-155的直接靶標[27]，能夠抑制BCR激活和增殖，進而抑制B細胞的激活和抗體的產生。miR-155不僅可以靶向抑制B細胞中SHIP-1的表達，同時還促進ERK激酶信號通路的活化，進而導致SHIP-1的表達再次受到抑制，影響B(tài)細胞的活性。故可以推測miR-155僅在B細胞激活時被誘導，只能影響AID中激活的B細胞，敲除miR-155僅阻止有害的特異性抗體產生而不會影響保護性的自然抗體，因此靶向祛除miR-155可能不會對人體健康構成危險。在重癥肌無力患者B細胞中的miR-155表達亦上調，其機制可能為miR-155通過上調電鰻乙酰膽堿受體(T-AChR)來刺激B細胞產生特異性抗體。Wang[28]在體外培養(yǎng)的B細胞和重癥肌無力小鼠模型中給予與抗-CD20單克隆抗體結合的miR-155共軛抑制劑使miR-155基因沉默后，B細胞活化因子(BAFF)受體相關的信號通路傳導減弱并且NF-κB向細胞核內轉移及AChR特異性抗體減少，小鼠肌無力樣癥狀減輕，對疾病起到一定的治療作用。此外，還有部分miRNA對造血祖B細胞的分化成熟過程起調控作用，影響活化B細胞的數(shù)量。祖B細胞中存在miR-150的高表達，它通過作用于靶基因c-Myb抑制祖B淋巴細胞向前體B淋巴細胞的發(fā)育，從而導致成熟B1淋巴細胞數(shù)目下降[29]。而miR-181a在造血祖細胞中低表達，在分化成熟B淋巴細胞中高表達，而在Dicer酶缺陷的B細胞中B細胞發(fā)育完全阻斷[30]，淋巴組織中濾泡樹突細胞與B細胞相互作用，誘導miR-181a過表達，miR-181a反過來靶向抑制前凋亡蛋白Bim的表達，從而阻止B細胞的凋亡，增加B細胞的數(shù)量[31]。以上研究提示miR-150、miR-181a參與了B細胞的分化及成熟過程。由此看來，B細胞的分化發(fā)育過程的各個階段均有不同miRNA對其進行調控，提示B細胞異常激活及有害抗體的產生可能與某種miRNA的異常表達有關，研究AID中miRNA對B細胞的調節(jié)作用，對進一步揭示AID發(fā)病機制、發(fā)現(xiàn)新的AID標記物及對未來靶向治療提供理論基礎。

3　結語

綜上所述，各類miRNA在不同自身免疫性疾病中對T、B淋巴細胞均有調節(jié)作用，通過調控淋巴細胞數(shù)量及功能的異常，進而介導自身免疫性疾病的發(fā)生。隨著近年研究miRNA在復雜生物信號系統(tǒng)中對免疫細胞分化及激活中的調控作用，miRNA在自身免疫性疾病中的基因調控通路成為目前研究的熱點，不同的miRNA在不同免疫性疾病中表達有所差異，這一差異主要與參與自身免疫性疾病發(fā)病的細胞因子網(wǎng)絡不同有關，這也進一步體現(xiàn)出miRNA調控疾病特異性的特點，為自身免疫性疾病的發(fā)病機制提供了重要思路。學習和探索不同miRNA介導的淋巴細胞免疫紊亂的機制，不僅影響自身免疫性疾病的發(fā)生、進展和預后，還將為自身免疫性疾病的免疫靶向治療提供依據(jù)。

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[收稿2015-08-20修回2015-09-15]

(編輯倪鵬)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.08.035

R392文獻標志碼A

1000-484X(2016)08-1237-05

②，E-mail:shaozonghong@sina.com。

郭瑩(1987年-)，女，碩士，主要從事免疫相關性血小板減少癥發(fā)病機制方面的研究，E-mail:guoying8246@sina.cn。

通訊作者及指導教師：瞿文(1966年-)，女，主任醫(yī)師，碩士生導師，主要從事免疫相關性血小板減少癥發(fā)病機制方面的研究，E-mail:quwentj923@sina.com。