張國(guó)俊　于莉莉　宋向鳳

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室；河南省分子診斷與醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，新鄉(xiāng)453003)

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HMGB1 與脂肪組織炎癥①

張國(guó)俊于莉莉宋向鳳

(新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)教研室；河南省分子診斷與醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心，新鄉(xiāng)453003)

①本文受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81500675)、河南省教育廳科學(xué)技術(shù)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(14A310016)和新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院重點(diǎn)領(lǐng)域招標(biāo)課題項(xiàng)目(2013ZD106)等資助。

高遷移率族蛋白 B1(High mobility group box 1，HMGB1)是20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)的一種蛋白質(zhì)，因其在電泳時(shí)遷移率高而得名[1]。HMGB1是一種高度保守的單鏈多肽，含215個(gè)氨基酸殘基，分子量約30 kD，普遍存在于哺乳動(dòng)物細(xì)胞中。早期研究表明，HMGB1是一種非組蛋白核蛋白，在核內(nèi)能夠識(shí)別和結(jié)合DNA，參與DNA的轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、修復(fù)以及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)等[2]。近年來(lái)研究認(rèn)為，HMGB1還是一種重要的胞外損傷相關(guān)分子(Damage-associated molecular pattern，DAMP)，在細(xì)胞外發(fā)揮細(xì)胞因子的功能[3]，可以啟動(dòng)固有和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，參與神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、腫瘤和自身免疫病等急慢性炎癥的發(fā)生過(guò)程[4-6]。

近年來(lái)，全世界范圍內(nèi)肥胖及其相關(guān)疾病的發(fā)病率逐年增高。肥胖的發(fā)生是脂肪組織在機(jī)體皮下及內(nèi)臟組織過(guò)度積蓄導(dǎo)致的。脂肪組織不僅是能量?jī)?chǔ)存的重要器官，也是重要的內(nèi)分泌器官和免疫器官，在炎癥和免疫中發(fā)揮重要作用。脂肪組織或細(xì)胞可產(chǎn)生并釋放幾十種脂肪因子，包括HMGB1。這些脂肪因子廣泛參與調(diào)節(jié)糖類(lèi)和脂類(lèi)代謝，因此可以認(rèn)為是聯(lián)系肥胖和代謝紊亂的橋梁，尤其是糖尿病的發(fā)生，目前認(rèn)為和脂肪組織在內(nèi)臟器官的過(guò)量集聚有著密切的聯(lián)系。肥胖所誘導(dǎo)的脂肪組織局部甚至全身的慢性低度炎癥狀態(tài)已經(jīng)得到公認(rèn)，但其發(fā)生機(jī)制還未完全闡明。目前研究顯示脂肪細(xì)胞可以產(chǎn)生HMGB1，在炎癥的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。本文綜述近年來(lái)HMGB1與脂肪組織炎癥的研究進(jìn)展。

1　HMGB1的分布與釋放

HMGB1最初是作為一類(lèi)染色體相關(guān)核蛋白而被發(fā)現(xiàn)的，后來(lái)的研究認(rèn)為這種保守的蛋白質(zhì)幾乎存在于所有真核細(xì)胞中。在細(xì)胞核內(nèi)，HMGB1通過(guò)與DNA分子結(jié)合而參與DNA的重組和修復(fù)，從而維持和穩(wěn)定核小體的結(jié)構(gòu)，還可調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示HMGB1基因被敲除后出生的小鼠仍能存活，但很快就會(huì)死亡，因?yàn)樘瞧べ|(zhì)激素受體的失調(diào)，不能有效利用肝糖原，這說(shuō)明 HMGB1是動(dòng)物生存所必需的[7]。當(dāng)細(xì)胞受到損傷或者壞死后，HMGB1同樣可以釋放到細(xì)胞外環(huán)境中。研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1釋放到細(xì)胞外，主要通過(guò)兩種方式：一是激活的巨噬細(xì)胞主動(dòng)分泌，1999年 Wang等[8]用脂多糖(LPS)、TNFα、IL-1刺激巨噬細(xì)胞8～32 h，HMGB1從胞核內(nèi)進(jìn)入胞質(zhì)，隨后被乙?；M(jìn)入囊泡分泌到細(xì)胞外，從而發(fā)揮炎癥因子的作用；二是由壞死的細(xì)胞被動(dòng)釋放，當(dāng)細(xì)胞壞死后，HMGB1隨著細(xì)胞的裂解而被動(dòng)釋放，作為一種DAMP發(fā)揮生物學(xué)作用[3]。

2　HMGB1的受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

目前已鑒定的HMGB1受體有10個(gè)以上，如RAGE(Receptor for advanced glycation end products)、TLR2、TLR4、TLR9、TIM-3(T-cell immunoglobulin mucin domain-3)、CXCR4、CD24、Integrin等[3]，其中對(duì)RAGE和TLR家族的研究最為深入(圖1)。RAGE家族是第一個(gè)被鑒定的HMGB1受體，它是一類(lèi)跨膜蛋白，在正常組織中低表達(dá)，與配體結(jié)合后會(huì)聚集表達(dá)[9]。RAGE與HMGB1的結(jié)合力較其他配體高7倍，與RAGE結(jié)合后不僅可以通過(guò)影響NF-κB、AP-1等轉(zhuǎn)錄因子的活性來(lái)直接影響炎癥因子的表達(dá)與釋放，還能通過(guò)促進(jìn)免疫細(xì)胞的成熟和遷移間接調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[10]。在狼瘡性自身免疫病中，組織壞死和損傷導(dǎo)致HMGB1的釋放，可以與血清中包含DNA的免疫復(fù)合物結(jié)合，通過(guò) RAGE 和TLR9識(shí)別而導(dǎo)致自身反應(yīng)性B細(xì)胞的擴(kuò)展和促進(jìn)漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞干擾素的分泌，參與自身免疫的發(fā)生發(fā)展[11]。TLR家族在HMGB1信號(hào)通路中起著重要作用。TLR不僅可以識(shí)別病原相關(guān)分子模式(PAMP)，也能識(shí)別警報(bào)素家族。TLR2可識(shí)別脂蛋白、脂肽、磷壁酸(LTA)及酵母多糖，主要參與細(xì)菌和真菌引起的炎癥，TLR4 是LPS的受體，TLR9位于胞內(nèi)器室膜上，其配體為非甲基化的CpG DNA[12]。研究顯示，TLR2、TLR4可以與細(xì)胞內(nèi)外的HMGB1結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用。TLR2/TLR4 可以通過(guò)MAPK調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子 NF-κB 的活性而發(fā)揮效應(yīng)。壞死的細(xì)胞分泌HMGB1通過(guò) Cys106 激活 TLR4而誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生；而凋亡的細(xì)胞釋放的 HMGB1中Cys106處于氧化狀態(tài)，TLR4不能被激活，因此不能誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[13]。TIM-3是Ⅰ型膜受體，主要表達(dá)在終末分化的Th1細(xì)胞上，在其他的固有免疫細(xì)胞(如樹(shù)突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞等)上也有表達(dá)[14]。實(shí)際上DC表面的 TIM-3 被認(rèn)為是一個(gè)關(guān)鍵的固有免疫識(shí)別受體，在核酸/疫苗介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，可負(fù)向調(diào)節(jié)Th1型免疫應(yīng)答[15]。

3　HMGB1的生物學(xué)作用

起初發(fā)現(xiàn)HMGB1的主要生物學(xué)功能是在細(xì)胞核內(nèi)與DNA結(jié)合，參與核小體的穩(wěn)定與釋放、DNA復(fù)制和修復(fù)、基因轉(zhuǎn)錄、VDJ基因重組等過(guò)程，在細(xì)胞分化成熟等基本生命活動(dòng)中發(fā)揮重要的作用[16]。Tang等[17]的研究發(fā)現(xiàn)HMGB1在各種應(yīng)激條件下，如細(xì)胞因子、趨化因子、低氧等，可以從胞核轉(zhuǎn)位到胞漿中，作為一種自噬的正調(diào)控因子而發(fā)揮作用。胞漿的HMGB1與Beclin-1結(jié)合誘導(dǎo)自噬發(fā)生以降解受損的細(xì)胞器和未使用的蛋白質(zhì)。目前研究發(fā)現(xiàn)HMGB1可以通過(guò)兩種方式釋放到細(xì)胞外，即炎癥細(xì)胞在信號(hào)的刺激下主動(dòng)分泌和壞死細(xì)胞的被動(dòng)釋放。這些釋放到細(xì)胞外的HMGB1可以發(fā)揮多種生物學(xué)作用，在機(jī)體的細(xì)胞分化、細(xì)胞遷移、組織再生、血管形成、細(xì)胞增殖、細(xì)胞死亡、細(xì)胞衰老等過(guò)程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用[18-20]。HMGB1也可以增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力，促進(jìn)中性粒細(xì)胞的趨化和吞噬作用，調(diào)控固有免疫應(yīng)答殺傷細(xì)菌，起到免疫防御的作用。HMGB1可以與RAGE結(jié)合調(diào)控樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟和遷移，進(jìn)而使初始T 細(xì)胞活化、增殖和分化，調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答[21，22]。

總之，HMGB1在機(jī)體正常的生理過(guò)程中發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用，除此之外，HMGB1與病理?xiàng)l件下不同組織不同疾病的發(fā)生發(fā)展也有著密切的關(guān)系[23-25]，如肥胖引起的脂肪組織炎癥及胰島素抵抗。

4　HMGB1在脂肪組織炎癥中的作用

4.1肥胖組織中HMGB1的表達(dá)肥胖是在機(jī)體皮下及內(nèi)臟組織周?chē)^(guò)多地集聚脂肪組織，集聚的脂肪組織可產(chǎn)生及釋放多種脂肪因子，這些脂肪因子是聯(lián)系肥胖與代謝紊亂的橋梁。2010年Lappalainen等[26]首先報(bào)道，在人類(lèi)皮下脂肪組織中，HMGB1基因表達(dá)與FTO(Fat mass and obesity-associated gene)表達(dá)呈顯著正相關(guān)，提示HMGB1與肥胖之間有潛在的關(guān)聯(lián)。2013年，Gunasekaran等[27]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)肥胖者與正常體重的個(gè)體相比，脂肪組織內(nèi)HMGB1的表達(dá)高出2倍多，與BMI(Body mass index)呈正相關(guān)。Wang等[28]同樣發(fā)現(xiàn)肥胖個(gè)體血清中的HMGB1水平升高，而且在糖尿病患者中，肥胖者與非肥胖者相比血清中HMGB1的水平也有顯著的差別，這提示脂肪組織的多少可以影響HMGB1的水平。Arrigo等[29]的研究顯示肥胖兒童血清中HMGB1的水平是正常組兒童的5倍多，且HMGB1的水平與BMI呈正相關(guān)，獨(dú)立于肥胖相關(guān)的炎癥因子IL-6之外，因此可作為肥胖及相關(guān)的代謝性疾病的診斷標(biāo)記。最近，Guzmán-Ruiz等[30]的報(bào)道中顯示肥胖者血液中HMGB1的濃度是正常個(gè)體的1.6倍，且與BMI、腰圍和CRP呈正相關(guān)，與內(nèi)臟脂肪素和胰島素敏感性呈負(fù)相關(guān)。隨著肥胖的發(fā)生，HMGB1在脂肪細(xì)胞中的定位也由細(xì)胞核主動(dòng)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞漿。

4.2脂肪組織HMGB1的來(lái)源利用體外原代培養(yǎng)人體脂肪組織模型檢測(cè)HMGB1的產(chǎn)生，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)狀態(tài)下脂肪組織可分泌低水平的 HMGB1，而用LPS處理后，HMGB1表達(dá)水平升高，炎癥因子IL-6和MCP-1的表達(dá)同時(shí)顯著升高，但時(shí)間上先于HMGB1。進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)HMGB1的升高不是由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生，而是脂肪組織基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生，且這種產(chǎn)生是由炎癥引起而非組織細(xì)胞壞死釋放，因乳酸脫氫酶(LDH)并無(wú)變化[27]。乳酸脫氫酶是機(jī)體能量代謝過(guò)程中重要的酶，此酶存在于幾乎所有的組織中，當(dāng)組織壞死發(fā)生時(shí)，該酶即被釋放入血，因此檢測(cè)LDH的含量可以反映組織細(xì)胞壞死的程度。進(jìn)一步用免疫熒光檢測(cè)發(fā)現(xiàn)脂多糖刺激的脂肪組織基質(zhì)細(xì)胞內(nèi)可見(jiàn)HMGB1核轉(zhuǎn)位現(xiàn)象，從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移至細(xì)胞質(zhì)，這提示脂多糖誘導(dǎo)HMGB1 表達(dá)水平的增高是一個(gè)主動(dòng)分泌的過(guò)程。另一研究報(bào)道則顯示成熟的脂肪細(xì)胞被MCM-LPS刺激后能主動(dòng)釋放HMGB1，是對(duì)照組的3.1倍，HMGB1從胞核轉(zhuǎn)位到胞漿，但前脂肪細(xì)胞則不能產(chǎn)生HMGB1[30]。

4.3HMGB1與胰島素抵抗胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官(肝臟、肌肉和脂肪組織)對(duì)胰島素作用的敏感性降低，導(dǎo)致葡萄糖的攝取和利用效率下降。產(chǎn)生胰島素抵抗的機(jī)制目前尚未完全闡明，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肥胖尤其是中心性肥胖(即脂肪組織在內(nèi)臟器官如肝臟、肌肉和胰腺等的沉積)是導(dǎo)致胰島素抵抗的主要原因之一，其可能的機(jī)制是脂肪組織局部的炎癥導(dǎo)致多種免疫細(xì)胞募集，包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CD4+Th1 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、B細(xì)胞、DC細(xì)胞、肥大細(xì)胞等，這些細(xì)胞產(chǎn)生和分泌炎癥性細(xì)胞因子如TNFα，干擾胰島素受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而產(chǎn)生對(duì)胰島素的低反應(yīng)性。同時(shí)，當(dāng)炎癥發(fā)生時(shí)，細(xì)胞可能主動(dòng)分泌HMGB1或被動(dòng)死亡導(dǎo)致HMGB1的釋放[31，32]。反過(guò)來(lái)，高濃度的胰島素又可通過(guò)增加胞外HMGB1的濃度而促進(jìn)細(xì)胞的凋亡[33]。這可能會(huì)形成一個(gè)惡性循環(huán)，進(jìn)一步加重炎癥的發(fā)生。

4.4干預(yù)HMGB1對(duì)肥胖的影響HMGB1在急性和慢性炎癥中發(fā)揮著重要的作用，以HMGB1及其受體為靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)來(lái)調(diào)節(jié)炎癥性疾病的發(fā)生發(fā)展越來(lái)越引起人們的重視[34]。目前的研究發(fā)現(xiàn)HMGB1與肥胖有著密切的關(guān)系，那么以HMGB1為靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)會(huì)對(duì)肥胖產(chǎn)生什么樣的影響呢？Montes等[35]對(duì)C57BL/6小鼠每周腹腔注射抗HMGB1抗體同時(shí)給予高脂飲食16周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠體重的增加低于對(duì)照組，附睪脂肪組織的重量也顯著低于對(duì)照組，肝臟組織中炎癥因子TNF-α和MCP-1的表達(dá)明顯減少，但對(duì)脂肪組織的炎癥沒(méi)有改善。RAGE是HMGB1的一個(gè)主要受體，為了探討RAGE在高脂飲食誘導(dǎo)肥胖及相關(guān)性疾病的作用，有研究將RAGE基因敲除，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RAGE的敲除能抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖，腹腔注射可溶性的sRAGE(100 mg/d)也可抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠肥胖，這提示高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖是RAGE依賴型的。進(jìn)一步的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其機(jī)制可能是通過(guò)對(duì)巨噬細(xì)胞極化的影響，RAGE的敲除可以抵抗巨噬細(xì)胞向炎癥性表型的轉(zhuǎn)變[36]。肥胖是心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因子之一，肥胖的人群有較高的冠狀動(dòng)脈疾病的發(fā)生率和死亡率。內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)是動(dòng)脈粥樣硬化一個(gè)早期的事件，但不清楚肥胖是怎樣引起內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)的。肥胖過(guò)程中，脂肪組織可以產(chǎn)生多種脂肪因子，內(nèi)臟脂肪素(簡(jiǎn)稱內(nèi)脂素)是其中之一。高脂飲食所誘導(dǎo)的肥胖小鼠發(fā)現(xiàn)內(nèi)脂素是增高的，引起HMGB1的釋放，進(jìn)一步引起血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥應(yīng)答，且這種改變是通過(guò)RAGE 而不是TLR4起作用。在用HMGB1的抑制劑glycyrrhizin處理后則可阻止內(nèi)脂素誘導(dǎo)的單層內(nèi)皮細(xì)胞連接蛋白的破壞[37]。Kanellakis等[38]用高脂飲食對(duì)ApoE-/-小鼠飼養(yǎng)，同時(shí)給予HMGB1抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HMGB1抗體可以減少動(dòng)脈粥樣硬化的形成達(dá)55%，其機(jī)制是抑制巨噬細(xì)胞聚集，減少VCAM-1和MCP-1的表達(dá)，同時(shí)CD4+細(xì)胞和CD11c+的樹(shù)突狀細(xì)胞也明顯減少。

5　小結(jié)和展望

HMGB1作為一種核蛋白和DAMP，在生理和病理?xiàng)l件下的細(xì)胞內(nèi)外均發(fā)揮重要的調(diào)控作用。近幾年的研究提示，HMGB1與肥胖、胰島素抵抗及其他相關(guān)代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系，目前的研究雖然取得了一定的成果，但仍然存在許多未解決的問(wèn)題：肥胖如何導(dǎo)致局部甚至全身慢性低度炎癥的發(fā)生？在脂肪組織中HMGB1誘導(dǎo)產(chǎn)生的分子機(jī)制是什么？其發(fā)揮作用的受體是什么？有無(wú)組織特異性？干預(yù)或抑制HMGB1或其受體及信號(hào)通路能否在一定程度上來(lái)預(yù)防或治療肥胖及相關(guān)疾病？因此，HMGB1距離將其作為相關(guān)疾病的診斷靶標(biāo)和干預(yù)治療的手段應(yīng)用于臨床仍任重而道遠(yuǎn)。

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[收稿2016-03-16修回2016-05-18]

(編輯倪鵬)

10.3969/j.issn.1000-484X.2016.08.034

R392.11R364.5G353.11文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

1000-484X(2016)08-1233-04

張國(guó)俊(1980年-)，男，碩士，講師，主要從事炎癥與免疫方向的研究，E-mail：zgj003@126.com。

及指導(dǎo)教師：宋向鳳(1970年-)，女，博士，教授，主要從事代謝與免疫方向的研究， E-mail：xfsong@xxmu.edu.cn。