賀強 張?zhí)?張強 丁樹哲

1華東師范大學“青少年健康評價與運動干預”教育部重點實驗室（上海 200241）

2華東師范大學體育與健康學院

脂肪組織在胰島素抵抗中的作用及其運動調控

賀強1，2張?zhí)?，2張強1，2丁樹哲2

1華東師范大學“青少年健康評價與運動干預”教育部重點實驗室（上海 200241）

2華東師范大學體育與健康學院

脂肪組織為調節(jié)能量代謝穩(wěn)態(tài)的主要器官之一，一方面，脂肪組織可通過脂肪合成、脂肪動員儲存或釋放能量，應對進食、運動、饑餓等代謝應激；另一方面，脂肪組織可通過分泌脂肪因子調控攝食行為、能量消耗、胰島素敏感性等。脂肪組織對健康與疾病起雙向調控作用，隨著內臟脂肪含量的增加，胰島素抵抗、糖尿病、動脈粥樣硬化等風險相應地提高。本文通過氧化應激、慢性炎癥、表觀遺傳學等視角剖析脂肪組織與胰島素抵抗的關系，總結脂肪組織對運動訓練的積極應答和相關機制。

運動適應；胰島素抵抗；脂肪組織；慢性炎癥；表觀遺傳學

脂肪組織一直被認為主要是一個能量儲存器官，輔助機體對進食、饑餓、運動等不同應激下的能量代謝波動作出應答，然而，隨著對脂肪組織的深入研究，這一認識顯然已經不能準確地概括脂肪組織的功能。一方面，不同類型的脂肪功能區(qū)別很大，相對于白色脂肪，棕色脂肪的氧化代謝十分活躍，對調控能量代謝平衡和胰島素敏感性等極為重要；不同部位的白色脂肪功能又大不相同，皮下脂肪的增加可改善機體代謝穩(wěn)態(tài)，相反，內臟脂肪增加提高胰島素抵抗和肥胖相關疾病風險[1-3]。另一方面，蛋白質組學研究發(fā)現脂肪組織為強大的內分泌器官，能分泌多達上百種脂肪因子，調節(jié)能量消耗、攝食行為、胰島素敏感性等[4]。脂肪組織在肥胖相關的胰島素抵抗中扮演著重要的角色，脂肪組織釋放的游離脂肪酸（FFA）、炎癥因子、脂肪因子的變化影響骨骼肌胰島素信號、胰島β細胞胰島素分泌等[5，6]。運動為哺乳動物保持健康的一個必要條件，長期運動訓練引起機體多個組織產生積極適應，運動適應的一個核心價值就是建立能量代謝穩(wěn)態(tài)，能量代謝紊亂為造成肥胖、超重乃至糖尿病、代謝綜合征等慢性病的主要因素。骨骼肌作為主要的運動能量代謝器官，對調控能量代謝穩(wěn)態(tài)貢獻固然突出，但脂肪組織的作用不容忽視。脂肪細胞體積減小、脂滴中甘油三酯下降、線粒體數量增加、白色脂肪棕色化等均提示脂肪組織對運動產生積極應答[7]。運動中脂肪動員的FFA除了氧化供能，還同脂肪因子一樣有著十分廣泛的信號調節(jié)作用，對細胞、組織、器官乃整個機體的運動適應起關鍵調控作用[8，9]。

1 脂肪組織概述

哺乳動物主要具有白色和棕色兩種脂肪細胞。白色脂肪細胞胞漿存在一個大脂滴，線粒體數量較少，有氧代謝能力較差，主要調節(jié)能量儲存。白色脂肪簡單劃分為皮下和內臟脂肪，普通人群脂肪總量85%左右為皮下脂肪，內臟脂肪含量很少，然而肥胖人群內臟脂肪大量增加，成為胰島素抵抗的高風險因子。相反，皮下脂肪增加可提高胰島素敏感性，內臟脂肪脂聯(lián)素、瘦素的分泌和胰島素敏感性均要顯著低于皮下脂肪，卻分泌更多的炎性脂肪因子[10]。棕色脂肪細胞胞漿存在多個小脂滴和小室，線粒體數量豐富，氧化代謝十分活躍，FFA為產熱主要能量底物，棕色脂肪細胞還大量氧化血糖[11]和血漿甘油三酯[3]，棕色脂肪的適應產熱對抵御寒冷和調節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)非常重要。棕色脂肪常見于新生兒肩胛、腎周等部位，成人頸部同樣存在棕色脂肪，隨身體質量指數、年齡的增加減少[12，13]。

不同類型和不同部位脂肪功能與脂肪細胞數量、非脂肪細胞群（免疫細胞、血管內皮細胞等）和微血管、神經末梢豐度密切相關，但脂肪細胞的起源更為關鍵。棕色脂肪細胞同骨骼肌一樣分化于表達生肌因子5（Myf5+）的間充質前體細胞，因此同骨骼肌一樣，線粒體有氧代謝活躍，不同的是，棕色脂肪豐富表達解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）。UCP1為棕色脂肪適應產熱的分子開關，解偶聯(lián)線粒體氧化磷酸化反應，氧化產生的化學能無法固定到AMP形成ATP，轉化為熱能散失[14]。白色脂肪細胞默認分化于尚未可知的Myf5-前體細胞，新的證據表明部分白色脂肪細胞同樣分化于Myf5+前體細胞，只是不同部位白色脂肪Myf5+、Myf5-兩種來源脂肪細胞比例不同，根本上決定著內臟和皮下脂肪在胰島素敏感性、脂肪水解、脂肪因子分泌等方面的差異[15]。腎上腺素、過氧化物酶體增殖受體（PPARγ）激動劑處理都會增加白色脂肪UCP1蛋白含量[16]。白色脂肪UCP1蛋白增加的機制主要存在兩種猜想：1）白色脂肪中存在一些棕色脂肪細胞，給予正向刺激可大量增殖或分化；2）白色脂肪中存在一種類棕色脂肪細胞，給予正向刺激可大量表達UCP1。最終證實皮下脂肪中存在一種新的脂肪細胞，米色脂肪細胞基礎狀態(tài)下UCP1表達水平極低，表型同白色脂肪細胞相似，激活狀態(tài)下又同棕色脂肪細胞一樣豐富表達UCP1，燃燒脂肪產熱[17]。不過皮下脂肪UCP1依賴的產熱密度只有肩胛棕色脂肪的20%左右，貢獻產熱的線粒體數量只有大約1/3，產熱能力只有10%左右[18]?？梢?，米色脂肪細胞的存在同樣為皮下脂肪和內臟脂肪功能差異的重要原因。

2 脂肪組織與運動能量代謝

能量代謝為運動和生理適應的一個核心鏈接機制。一次急性運動顯著提高骨骼肌對氧氣、葡萄糖、游離脂肪酸的需求，長時間低到中等強度運動中血漿FFA成為主要供能底物，60%～65% 最大攝氧量（VO2max）強度運動中骨骼肌FFA的氧化達到峰值。提高FFA氧化對實現糖節(jié)省化、延長運動時間和推遲運動疲勞非常有意義。運動中血漿FFA主要來自脂肪細胞水解，40%～50%VO2max運動30分鐘時脂肪水解速率提高2～3倍左右，4小時時脂肪水解速率提高到5倍左右，前90分鐘里脂肪組織FFA釋放和骨骼肌FFA氧化存在密切的偶聯(lián)，隨著運動時間的延長，大于120分鐘時FFA釋放速率超過骨骼肌氧化速率，血漿FFA水平逐步升高，主要與FFA再酯化下降有關[19]。動靜脈差異比較、微透析技術的研究證據指出，運動中血漿FFA主要來自皮下脂肪，僅很小一部分來自內臟脂肪，可能與內臟脂肪絕對含量較少有關。事實上，脂肪水解對運動應激非常敏感，低強度運動（25%VO2max）脂肪水解提高約2.5倍，隨著運動強度的提高，脂肪水解速率僅少量增加或不變。然而，骨骼肌FFA氧化在60%～65%VO2max運動中才達到峰值，提示其它部位脂肪或骨骼肌儲存的肌內甘油三酯彌補了骨骼肌對FFA的需求。

自主神經-腎上腺素信號為運動調節(jié)脂肪水解的關鍵機制。運動提高機體自主神經活性，血漿腎上腺素水平在40%～45%VO2max強度運動中提高大約3倍[20]。腎上腺素通過β腎上腺素能受體相關信號活化脂肪細胞腺苷酸環(huán)化酶（AC），分解ATP產生的環(huán)磷腺苷（cAMP）通過蛋白激酶A（PKA）提高三酰甘油脂肪酶（ATGL）、激素敏感脂肪酶（HSL）、單酰甘油脂肪酶（MGL）活性，逐步水解脂滴中的甘油三酯釋放出FFA和甘油，肌肉和脂肪組織缺乏甘油激酶不能直接氧化甘油，甘油主要經肝糖異生合成葡萄糖參與氧化供能。運動調節(jié)脂肪水解還依賴其它途徑，阻斷β腎上腺素能受體的情況下運動依然提高脂肪組織水解[21]。一次長時間耐力運動顯著提高心肌細胞心鈉素（ANP）分泌[22]，ANP通過環(huán)鳥腺苷（cGMP）依賴的蛋白激酶G（PKG）磷酸化激活HSL，啟動脂肪水解。肥胖時脂肪組織出現腎上腺素、ANP抵抗，對腎上腺素、ANP敏感性顯著下降[23，24]。肥胖人群最大強度或次大強度運動結束時血漿腎上腺素水平遠低于普通人群，因為自主神經活性下降[25]。生長激素、炎癥因子、肌肉因子等都可能參與運動調節(jié)脂肪水解過程，這里不再詳細贅述。

3 脂肪組織與胰島素抵抗

脂肪組織同骨骼肌、肝臟一樣為機體重要的胰島素效應組織。餐后胰島素分泌增加，提高了葡萄糖轉運子4（GLUT4）依賴的葡萄糖轉運和脂肪酸轉運酶（FAT/CD36）依賴的脂肪酸轉運，將多余血糖和FFA轉化為甘油三酯儲存到脂肪細胞，對調節(jié)能量代謝穩(wěn)態(tài)發(fā)揮重要作用。雖然，脂肪組織對胰島素降血糖效應的貢獻只有10%左右，脂肪細胞GLUT4基因特異性敲除小鼠出現糖代謝紊亂，提示脂肪組織糖代謝障礙足夠影響整個機體的糖代謝穩(wěn)態(tài)[26]。缺乏運動時機體富余能量轉化為甘油三酯儲存到脂肪細胞，隨著脂肪細胞體積變大，脂肪組織功能紊亂，出現胰島素抵抗、脂肪水解增加、炎癥因子分泌增加等多種病理特征，脂肪組織功能紊亂與胰島素抵抗、2型糖尿病、動脈粥樣硬化的發(fā)生密切相關[27]。

慢性炎癥為肥胖和胰島素抵抗的關鍵鏈接機制。肥胖動物脂肪組織的基質血管組分中M1型巨噬細胞、肥大細胞、中性粒細胞、NK細胞等促炎的免疫細胞數量增加；相反，抗炎的M2型巨噬細胞、嗜酸性粒細胞數量下降[28]。M1型巨噬細胞為慢性炎癥的主要效應細胞，分泌的腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素1β （IL-1β）等炎癥因子破壞脂肪組織、骨骼肌的胰島素信號通路，促進胰島素抵抗。脂肪細胞胰島素信號的破壞導致脂肪合成能力下降，血漿FFA水平提高，骨骼肌線粒體代謝超負荷和脂質不完全氧化，累積的代謝產物神經酰胺（Ceramide）可激活蛋白磷酸酶2A（PP2A）去磷酸化抑制蛋白激酶B（PKB/Akt），破壞胰島素信號通路[29]。飽和脂肪酸為一種重要的炎癥介質，通過結合Toll樣受體（TLR2/TLR4）途徑激活脂肪組織巨噬細胞轉錄因子核因子κB（NF-κB），提高炎癥和胰島素抵抗水平[30]。

隨著脂肪細胞肥大，脂肪組織氧分壓下降，在飽和脂肪酸刺激下脂肪細胞的解偶聯(lián)呼吸提高，對氧氣的需求不降反增，引起脂肪細胞相對缺氧。研究發(fā)現，缺氧為脂肪功能紊亂的一個重要機制。低氧誘導因子（HIF-1α）激活為低氧應答的主要機制，脂肪細胞HIF-1α基因特異性敲除的小鼠可抵抗肥胖相關炎癥和胰島素抵抗；相反，脂肪細胞HIF-2α基因特異性敲除加劇胰島素抵抗和脂肪組織炎癥。HIF-1α和HIF-2α對L-精氨酸代謝的作用截然相反，HIF-1α提高誘導型一氧化氮合酶（iNOS）表達，催化L-精氨酸產生一氧化氮（NO），NO為重要的炎癥介質；HIF-2α提高精氨酸酶（ARG）表達，分解精氨酸，抑制NO產生，具有抗炎作用[31]。缺氧同樣通過HIF-1α激活脂肪組織巨噬細胞，提高炎癥水平，通過HIF-2α降低脂肪組織炎癥[32]。

肥胖還提高了脂肪組織氧化應激水平，NADPH氧化酶（NOX）為脂肪細胞氧化應激的主要來源，NOX氧化NADPH產生的過氧化氫（H2O2）激活了炎癥信號通路，提高脂肪細胞炎癥因子表達，NOX抑制劑能有效改善糖尿病動物代謝紊亂[33]。氧化應激還提高了脂質過氧化，產生的不飽和醛4-HNE與蛋白質半胱氨酸、賴氨酸殘基發(fā)生不可逆的羰基化反應，影響蛋白質功能。4-HNE的清除主要依賴脂肪醛脫氫酶（FALDH）和谷胱甘肽-S轉移酶A4（GSTA4）。4-HNE誘導脂肪細胞胰島素受體底物羰基化，破壞胰島素信號通路，提高FALDH表達，能改善脂肪細胞胰島素抵抗[34]；肥胖小鼠脂肪組織GSTA4表達下降，GSTA4-/-脂肪細胞基礎狀態(tài)下脂肪水解提高約50%，大約20%線粒體蛋白質發(fā)生羰基化，線粒體呼吸功能下降，ATP合成下降50%左右，活性氧（ROS）增加[35]。

DNA甲基化為目前研究最深入的表觀遺傳學修飾，通過改變DNA構象和穩(wěn)定性、DNA與蛋白質作用等方式抑制基因表達，與肥胖、2型糖尿病發(fā)生密切相關。DNA甲基化對脂肪細胞發(fā)育起重要作用，人類前體脂肪細胞和成熟脂肪細胞全基因組分析比較后發(fā)現，脂肪細胞分化前后上千基因發(fā)生了DNA甲基化修飾[36]。PPARγ為調節(jié)脂肪細胞分化的重要轉錄因子，肥胖小鼠皮下、內臟脂肪PPARγ啟動子甲基化水平顯著提高，PPARγ mRNA下降[37]。脂肪組織總體DNA甲基化水平影響著脂肪分布和糖代謝。肥胖人群內臟脂肪組織總體DNA甲基化水平顯著高于皮下脂肪[38]。減肥前后皮下脂肪肥胖基因的DNA甲基化水平發(fā)生顯著變化，空腹血糖與HDAC4、SLC37A3等基因DNA甲基化存在相關性[39]。

4 運動對脂肪組織生物學的影響和分子機制

長期規(guī)律運動對脂肪組織生物學產生積極的影響。12周游泳訓練降低大鼠脂肪細胞的體積和脂滴甘油三酯含量，葡萄糖攝取和氧化增強，對胰島素敏感性提高，因為小的脂肪細胞表達更多的胰島素受體[40]。不過停訓9天大鼠脂肪細胞體積又增大到訓練前水平，胰島素敏感性隨之下降[41]。4周自主跑輪運動降低脂肪細胞體積、脂滴甘油三酯含量的同時，脂肪細胞數量、脂肪總含量下降[42]。運動訓練還提高了GLUT4、過氧化物酶體增殖受體γ共激活因子1α（PGC-1α）等代謝相關蛋白表達，蘋果酸脫氫酶（MDH）等有氧代謝酶活性提高[1，43，44]。運動訓練引起的脂肪細胞代謝適應多數為普遍性的，同時發(fā)生在皮下脂肪、內臟脂肪，然而，運動訓練也引起不同部位脂肪的特異性應答（皮下脂肪表型的變化）。

4.1 運動誘導皮下脂肪棕色化

提高白色脂肪中米色脂肪細胞數量的過程被稱為棕色化（browning）。腹股溝部位的皮下脂肪棕色化尤為顯著，內臟脂肪最不明顯。冷環(huán)境、β3腎上腺素受體激動劑、運動訓練都可提高皮下脂肪棕色化。3周自主跑輪運動顯著提高小鼠皮下脂肪UCP1、PRDM16等棕色脂肪標志基因表達[45]。基礎狀態(tài)下小鼠皮下脂肪PRDM16 mRNA表達為肩胛棕色脂肪的50%左右，經過11天自主跑輪運動皮下脂肪PRDM16 mRNA表達達到肩胛棕色脂肪水平，UCP1、Cidea、Elov3、Dio2和Tbx1等基因表達同樣顯著提高，免疫熒光染色發(fā)現皮下脂肪米色脂肪細胞數目增加。白色脂肪棕色化對調控能量代謝穩(wěn)態(tài)有重要意義，長期運動訓練小鼠的皮下脂肪移植到肥胖小鼠，有效改善了糖耐量和胰島素敏感性[1]。運動誘導皮下脂肪棕色化機制尚不清楚，有一種假說認為長期運動訓練降低脂肪含量，導致機體隔熱下降，散熱增加，米色脂肪的增加成為一種產熱補償機制。這一假說是站不住腳的，因為一次急性運動足以提高小鼠腹股溝皮下脂肪UCP1的表達[46]。自主神經-腎上腺素信號才是運動訓練誘導皮下脂肪棕色化的主要機制。白色脂肪棕色化效應同樣不是一蹴而就，需要一次次運動的不斷累積。其它組織釋放的一些信號分子對調控皮下脂肪棕色化同樣非常重要，運動訓練刺激骨骼肌收縮分泌多種肌肉因子，irisin、Metrnl、BAIBA、FGF21、Myostatin等參與了運動調節(jié)白色脂肪棕色化[47-50]。運動誘導的白色脂肪棕色化同脂肪組織M2型巨噬細胞和嗜酸性粒細胞有關，骨骼肌分泌的Metrnl通過提高皮下脂肪嗜酸性粒細胞表達Th2型細胞因子IL-4、IL-13，IL-4/IL-13激活M2型巨噬細胞釋放兒茶酚胺類激素，提高米色脂肪細胞UCP1表達。下丘腦分泌的腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）同樣也參與了運動誘導的白色脂肪棕色化[51]。

4.2 運動誘導脂肪組織線粒體積極應答

線粒體不但為細胞能量代謝的中心，更是細胞信號轉導的中心，線粒體的積極適應為骨骼肌運動適應的一個重要環(huán)節(jié)[52]。脂肪組織線粒體對運動訓練同樣產生積極適應，一次2小時急性運動使皮下脂肪和內臟脂肪線粒體生物發(fā)生核心調控因子PGC-1α mRNA表達提高。自主神經-腎上腺素信號為運動調節(jié)脂肪組織線粒體生物發(fā)生的一個機制，β受體阻斷劑抑制了運動誘導的內臟脂肪PGC-1α mRNA表達，對皮下脂肪PGC-1α mRNA表達沒有影響，表明運動調節(jié)不同部位脂肪組織PGC-1α表達的機制并不一樣[43]。內皮一氧化氮合酶（eNOS）及下游的NO為重要的PGC-1α調控因子，運動通過eNOS/NO信號提高心肌線粒體PGC-1α、線粒體轉錄因子（TFAM）、核呼吸因子（NRF1）蛋白含量，促進線粒體生物發(fā)生[53]。eNOS/NO信號對運動誘導皮下脂肪組織線粒體生物發(fā)生同樣重要，30天的游泳訓練顯著提高了野生小鼠皮下脂肪PGC-1α、TFAM、NRF1蛋白含量和線粒體DNA含量。相反，運動訓練對eNOS-/-小鼠皮下脂肪PGC-1α、TFAM、NRF1蛋白含量無顯著影響，eNOS-/-小鼠運動訓練誘導的皮下脂肪棕色化效應消失，提示皮下脂肪棕色化與線粒體數量、活性有關[54]。

5 脂肪組織與運動整合生物學

將病理生理現象從宏觀到微觀還原到單個系統(tǒng)、器官、組織、細胞、分子水平探索機制的還原論思維長期主導著生理科學研究，然而科學家們愈來愈清楚地認識到這種隔離式思維對勘破人體這樣龐大的生理系統(tǒng)局限性較大；整合生理學認為機體不同器官、組織之間不是孤立的，相反存在豐富的聯(lián)系。骨骼肌通過肌肉因子與肝臟、腦、脂肪之間的聯(lián)系進一步豐富了運動適應的信號理論[47]。脂肪組織作為一個重要的能量代謝器官和強大的內分泌器官，對運動健康適應的貢獻一直都被低估或忽略。運動訓練提高脂肪組織瘦素、脂聯(lián)素等有益脂肪因子分泌，瘦素能通過作用于下丘腦調節(jié)攝食行為、能量消耗等；脂聯(lián)素調節(jié)骨骼肌、肝臟葡萄糖氧化，提高胰島素敏感性，其余脂肪因子不再一一列舉[55]。

脂肪水解的FFA可結合多種核受體調節(jié)基因轉錄表達，PPARδ、PPARα豐富表達于骨骼肌、心肌、肝臟等氧化代謝組織，調節(jié)氧化磷酸化、底物運輸、脂肪酸氧化等相關基因表達。PPARδ主要調節(jié)骨骼肌能量代謝和線粒體活性，還與肌纖維類型轉化有關，骨骼肌PPARδ過表達能提高小鼠的運動能力[56]。運動過程中FFA通過PPARδ提高非收縮肌血管生成素樣因子4 （ANGPTL4）表達，ANGPTL4可抑制脂蛋白脂肪酶（LPL），降低非收縮肌對血漿甘油三酯的氧化利用。相反，收縮肌中AMPK的活化提高FFA的氧化，降低了ANGPTL4的表達和對血漿甘油三酯的氧化利用[9]。脂肪水解釋放的C16：1n7棕櫚油酸刺激心肌細胞的生長，參與耐力訓練誘導的心肌肥大，脂肪組織ATGL基因特異性敲除小鼠因為運動時脂肪細胞甘油三酯水解障礙，血漿FFA水平下降，運動性心肌肥大被顯著抑制[8]。

6 小結與展望

脂肪組織對運動調控代謝穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性非常重要。一方面，運動動員脂肪組織水解，為骨骼肌、心肌、肝臟等氧化代謝組織提供能量底物；另一方面，脂肪組織釋放的游離脂肪酸、脂肪因子可激活相關信號通路，調節(jié)能量代謝和胰島素信號通路。然而，目前對運動適應中脂肪因子、游離脂肪酸的認識可能只是冰山一角，隨著生物信息學和轉基因動物研究在體育生物學中的發(fā)展和應用，有望進一步了解脂肪組織對運動健康適應的作用，豐富和完善運動適應的分子機制。脂肪細胞運動生理適應的分子機制尚不清楚，錢帥偉等[57]總結了骨骼肌運動適應中起主要作用的關鍵信號分子（AMPK、p53、SIRT1等），它們是否調控脂肪細胞運動適應尚不清楚，需要進一步研究。

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2016.03.30

國家自然科學基金面上項目（項目編號：31671241）

丁樹哲，Email：szding@tyxx.ecnu.edu.cn