李綺云，李太東，陳思現(xiàn)，陳永鋒，林王美

(廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院腫瘤科，廣東 湛江 524002)

?

恩度聯(lián)合吉西他濱治療晚期肝細胞癌的遠期療效分析

李綺云，李太東，陳思現(xiàn)，陳永鋒，林王美

(廣東省農(nóng)墾中心醫(yī)院腫瘤科，廣東 湛江 524002)

[摘要]目的觀察重組人血管內皮抑素(恩度)聯(lián)合吉西他濱治療晚期肝細胞癌的遠期療效。方法將57例Ⅳ期肝細胞癌患者隨機分為2組，恩度組29例予恩度聯(lián)合吉西他濱方案治療，對照組28例予吉西他濱方案治療，2組患者均至少接受2周期化療，比較分析2組患者的1 a、2 a、3 a生存率及中位生存期。結果恩度組、對照組的中位生存期分別為8.3個月、6.1個月,1 a生存率分別為41.4%、25.0%，2 a生存率分別為31.0%、10.7%，3 a生存率分別為13.8%、0.0%，雖然恩度組具有一定優(yōu)勢，但差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。結論恩度聯(lián)合吉西他濱治療晚期肝細胞癌遠期療效較好，可能具有改善患者生存的作用，值得進一步研究。

[關鍵詞]晚期肝細胞癌；重組人血管內皮抑素；吉西他濱；遠期療效

肝細胞癌是常見的惡性程度高的惡性腫瘤之一，其發(fā)展迅速，預后差，主要原因是癌灶生長快，容易發(fā)生肝內和血行轉移，此與肝癌細胞有較強的誘導血管生成的能力有關[1]。而血管內皮抑素能通過抑制血管內皮細胞增殖，抑制腫瘤的生長與轉移[2]。本課題組前期研究[3]證實應用重組人血管內皮抑素(恩度)聯(lián)合吉西他濱治療晚期肝細胞癌患者的近期療效較好，本研究旨在觀察分析其遠期療效，并報道結果如下。

1資料與方法

1.1一般資料入組我院2009年10月至2013年12月收治的57例晚期肝細胞癌患者，其中男32例，女25例；年齡38~72歲，中位年齡51歲；KPS評分>70分，血常規(guī)及肝、腎、心功能等基本正常；均經(jīng)影像學、甲胎蛋白或病理組織學等檢查確診晚期肝細胞肝癌患者，且有臨床可客觀測量的病灶，預計生存期≥3個月。57例患者隨機分為恩度組(29例)和對照組(28例)，2組患者治療前的一般資料具有可比性(P>0.05)。見表1。

表1　2組患者一般資料比較

1.2治療方法恩度組：恩度7.5 mg·m-2，勻速緩慢靜脈滴注，d1～14；吉西他濱1 000 mg·m-2，靜脈滴注30 min，d5,12；每21 d為1周期。對照組：僅吉西他濱化療：吉西他濱1 000 mg·m-2，靜脈滴注30 min，d1,8；每21 d為1周期。各組患者根據(jù)具體情況治療2～4周期。

1.3隨訪情況治療結束后1 a內1~3個月隨訪1次，1 a后3~6個月隨訪1次，生存期自首次治療日至死亡或隨訪日止，截至2013年12月28日。全組病例隨訪率100.0%。

1.4統(tǒng)計學處理采用SPSS 13.00進行統(tǒng)計學處理，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，生存分析用Kaplan-Meier生存曲線和logrank檢驗，檢驗水準α=0.05。

2結果

對所有患者進行隨訪，直至2013年12月28日，其中死亡55例，存活2例。恩度組、對照組的中位生存期分別為8.3個月、6.1個月,1 a生存率分別為41.4%、25.0%，2 a生存率分別為31.0%、10.7%，3 a生存率分別為13.8%、0.0%，雖然恩度組具有一定優(yōu)勢，但差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見圖1。

圖1　2組患者生存曲線比較

3討論

目前我國肝細胞癌發(fā)病率較高，每年發(fā)病率約26~32/10萬，而死亡率亦極高，居惡性腫瘤第3位[4]。肝細胞癌早期癥狀不典型，確診時大多數(shù)患者已屬局部晚期，且發(fā)生遠處轉移，大部分失去手術及介入治療機會。全身化療是晚期肝細胞癌的治療手段之一，而多數(shù)傳統(tǒng)的細胞毒性藥物單藥有效率較低(<10%)。對于晚期肝癌的化療目前無標準方案。

有研究[5-6]表明吉西他濱可能是肝癌化療較理想的藥物之一。吉西他濱是嘧啶類周期特異性抗腫瘤藥，主要作用于G1/S期細胞，結合DNA后可抑制其合成，從而導致細胞凋亡。但吉西他濱單藥療效有限[7]。

眾所周知，肝細胞癌90%的血供來源于肝動脈，是一種富血管腫瘤[8]，其腫瘤的生長和轉移依賴于腫瘤的血管生成，切斷血管生成中的任一環(huán)節(jié)均有可能起到抗血管生成的作用[9]。而分子靶向藥物血管內皮抑素在晚期惡性腫瘤的治療中其主要作用為抗腫瘤血管生成,并已取得一定的療效[10-12]。恩度是該類抗腫瘤血管生成藥物，可抑制內皮細胞遷移和誘導其凋亡[13]，且誘導腫瘤休眠或退縮[14-15]?？寡苌伤幬锛饶芤种颇[瘤新生血管的形成，阻斷腫瘤的營養(yǎng)來源和轉移通路，又能促進腫瘤血管和腫瘤微環(huán)境的暫時性正常化，改善血液灌注，使化療藥物更易進入腫瘤細胞，從而提高化療療效[16]，同時使腫瘤組織內血管密度下降，血流減少，，導致腫瘤退縮[15]。研究[17]表明，恩度與吉西他濱聯(lián)合化療有協(xié)同作用。本課題組前期研究[3]發(fā)現(xiàn)，應用恩度聯(lián)合吉西他濱治療晚期肝細胞癌患者，有效率為51.7%,臨床受益率為82.8%，生活質量改善率為48.3%，明顯優(yōu)于吉西他濱單藥治療(P<0.05)；主要的毒副反應為骨髓抑制、胃腸道反應、肝功能異常，均在Ⅲ度以下，經(jīng)對癥治療后可緩解，患者耐受性好。這提示恩度聯(lián)合吉西他濱對晚期肝癌近期療效較好。

研究[18]表明，血管內皮抑制素在提高細胞毒藥物療效的同時，能延緩疾病進展時間。本研究結果顯示，恩度組、對照組的中位生存期分別為8.3個月、6.1個月,1 a生存率分別為41.4%、25.0%，2 a生存率分別為31.0%、10.7%，3 a生存率分別為13.8%、0.0%，雖然恩度組具有一定優(yōu)勢，但差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。這可能預示了恩度組有更優(yōu)的生存獲益。

總之，恩度聯(lián)合吉西他濱治療晚期肝細胞癌可能較吉西他濱單藥的遠期療效可更好，但因病例較少，尚有待更大樣本量的病例進一步臨床研究。

參考文獻：

[1]Molinari M,Kachura JR,Dixon E,et al.Transarterial chemoembolisation for advanced hepatocellular carcinoma:results from a North American cancer centre[J].Clin Oncol (R Coll Radiol)， 2006，18(9):684-692.

[2]姚宏亮，徐瑩,裴莉，等.恩度聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的療效[J]．南昌大學學報：醫(yī)學版，2013，53(12)：33-36.

[3]李綺云，李太東，陳思現(xiàn)，等. 恩度聯(lián)合吉西他濱治療晚期肝細胞癌臨床觀察[J].腫瘤基礎與臨床，2014，27(5)：397-399.

[4]Song P,Feng X,Zhang K,et al.Screening for and surveillance of high-risk patients with HBV-related chronic liver disease:promoting the early detection of hepatocellular carcinoma in China[J].Biosci Trends， 2013，7(1):1-6.

[5]Veltkamp SA,Pluim D,van Eijndhoven MA,et al.New insights into the pharmacology and cytotoxicity of gemcitabine and 2',2'-difluorodeoxyuridine[J].Mol Cancer Ther， 2008,7(8):2415-2425.

[6]陳濤，楮忠華，劉建平，等．體外化療藥物敏感實驗對指導原發(fā)性肝癌個體化療的臨床意義[J]．癌癥，2005，24(8)：1018-1022．

[7]Guan Z,Wang Y,Maoleekoonpairoj S,et al．Prospective randomised phase Ⅱ study of gemcitabine at standard or fixed dose rate schedule in unresectablehepatocellular carcinoma[J].Br J Cancer， 2003，89(10):1865-1869.

[8]王軍，劉德慧， 鄭江濤，等． 原發(fā)性肝癌臨床治療研究進展[J]．中國老年學雜志，2010，30(3)：429-430.

[9]李荔霞，鄭積華， 張為民．重組人血管內皮抑制素臨床應用進展 [J]．癌癥進展，2009，7(2)：175-178,165.

[10]劉秀峰，秦叔逵，王琳，等．恩度與化療聯(lián)合治療多種晚期惡性腫瘤的臨床觀察[J]．臨床腫瘤學雜志，2007，12(4)：241-245,250．

[11]謝可，張明，梁良，等.重組人血管內皮抑制素聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤的臨床觀察 [J]．臨床腫瘤學雜志，2009，14(5)：466-469.

[12]潘海霞，任 剛，鄧春美，等.重組人血管內皮抑素聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期大腸癌的臨床觀察 [J]．臨床腫瘤學雜志，2010，15(7)：655-657.

[13]Ziche M,Donnini S,Morbidelli L.Development of new drugs in angiogenesis[J].Curr Drug Targets， 2004,5(5):485-493.

[14]Huang X,Wong MK,Zhao Q,et al．Soluble recombinant endostatin purified from Escherichia coli:antiangiogenic activity and antitumor effect[J].Cancer Res， 2001,61(2):478-481.

[15]Li B,Wu X,Zhou H,et al．Acid-induced unfolding mechanism of recombinant human endostatin[J].Biochemistry， 2004,43(9):2550-2557.

[16]Wu J,Long Q,Xu S,et al．Study of tumor blood perfusion and its variation due to vascular normalization by anti-angiogenic therapy based on 3D angiogenic microvasculature[J].J Biomech， 2009,42(6):712-721.

[17]Folkman J.Antiangiogenesis in cancer therapy--endostatin and its mechanisms of action[J].Exp Cell Res， 2006，312(5):594-607.

[18]陳映霞，秦叔逵,劉秀峰，等.重組人血管內皮抑制素聯(lián)合化療治療轉移性結直腸癌的臨床觀察[J]．臨床腫瘤學雜志，2010，15(8)：728-732.

Long-term Efficacy of Endostar Combined with

Gemcitabine in the Treatment of Advanced Hepatocellular Carcinoma

Li Qiyun,Li Taidong,Chen Sixian,Chen Yongfeng,Lin Wangmei

(DepartmentofOncology,CentralHospitalofGuangdong

ProvincialAgriculturalReclamation,Zhanjiang524002，China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the long-term efficacy of recombinant human vascular endostatin (endostar)combined with gemcitabine in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma.MethodsFifty-seven patients with stage Ⅳ advanced hepatocellular carcinoma were randomly divided into two groups.The 29 patients in the treatment group received endostar plus gemcitabine regimen,and the other 28 patients in the control group were given with gemcitabine chemotherapy only.All the patients received at least 2 cycles of chemotherapy.The 1-year,the 2-year,the 3-year overall survival rates and median overall survival time were analyzed retrospectively.ResultsThe 1-year overall survival rate was 41.4%% in the treatment group,and was 25.0% in the control group (P>0.05).The 2-year overall survival rate was 31.0% in the treatment group,and was 10.7% in the control group (P>0.05).The 3-year overall survival rate was 13.8% in the treatment group,and was 0.0% in the control group (P>0.05).The median overall survival time was 8.3 months in the treatment group,and was 6.1 months in the control group (P>0.05).ConclusionEndostar combined with gemcitabine is effect in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma,the survival time may be prolonged by endostar combined with gemcitabine.

[Key words]advanced hepatocellular carcinoma; recombinant human endostatin; gemcitabine; long-term efficacy

收稿日期：(2015-02-12)

[中圖分類號]R735.7;R730.58

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5412(2015)06-0494-03

作者簡介：李綺云(1971-),女，學士，副主任醫(yī)師，主要從事消化系統(tǒng)腫瘤的臨床研究工作。E-mail：gdliqiyun@163.com

基金項目：廣東省醫(yī)學科學技術研究基金面上非資助項目(編號：A2010649)

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2015.06.011