醫(yī)藥產(chǎn)品評論

中藥在內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽手術(shù)治療膽囊結(jié)石中應用專家共識（2016版）

中藥在內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽手術(shù)治療膽囊結(jié)石中應用專家共識（2016版）于2016年9月經(jīng)中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)鏡醫(yī)師分會微創(chuàng)保膽委員會常委會討論通過。

1 膽囊的作用及內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)背景

膽囊是人體重要的器官之一，具有貯存和濃縮膽汁的功能，還有復雜的化學和免疫功能。肝臟產(chǎn)生的膽汁在膽囊內(nèi)貯存和濃縮，在進食后，膽囊受激素調(diào)節(jié)，排出膽汁，而膽汁對食物脂肪的消化和吸收具有重要意義。

膽囊結(jié)石是一種常見病、多發(fā)病。我國膽囊結(jié)石的發(fā)病率達8%～10%［1］，且隨著年齡的增長，發(fā)病率呈進行性上升趨勢。任何影響膽固醇與膽汁酸濃度比例改變和造成膽汁淤滯的因素都可能導致結(jié)石形成。膽囊結(jié)石的成分為膽固醇或以膽固醇為主的混合性結(jié)石和膽色素結(jié)石。常見臨床表現(xiàn)為膽絞痛、上腹隱痛、膽囊積液和黃疸等。

膽囊結(jié)石常以切除膽囊來進行治療，且人們認為切除膽囊，對人體整體功能影響不大。其理由：①膽汁可以直接排入腸道參與消化功能；②機體消化功能可通過代償而適應。但是事實卻并非如此。切除膽囊后，常會引起消化不良、返流性胃炎及膽囊切除術(shù)后綜合征，可增加膽總管結(jié)石及結(jié)腸癌的發(fā)生率［2-4］；膽囊切除術(shù)也有一定膽管損傷的幾率。

隨著對膽囊功能的逐漸重視及現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)的提高，內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)越來越受到人們的重視。內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)在膽道鏡的直視下取出膽囊結(jié)石，既保留膽囊及其功能，又取凈結(jié)石，消除了臨床癥狀，維護了人體的正常生理功能。

但和膽囊切除術(shù)一樣，在膽囊急性炎癥、膽囊壁水腫的情況下，內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)操作難度加大，術(shù)后膽漏風險增大。《內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽手術(shù)指南（2015版）》明確將膽囊壁厚度大于5 mm作為手術(shù)相對禁忌證。膽囊炎急性發(fā)作后膽囊壁的炎癥水腫可逐漸消退，通常需1個月左右，而恢復過程中，若患者膽囊炎再次發(fā)作，則恢復時間更長。如何經(jīng)適當?shù)刂委煟A防膽絞痛反復發(fā)作，加快膽囊炎癥水腫的吸收恢復過程，從而為內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽手術(shù)創(chuàng)造條件，是目前臨床亟待解決的問題之一。

內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)后常需要口服一些調(diào)節(jié)肝臟分泌膽汁成分或調(diào)節(jié)膽囊功能的藥物來預防結(jié)石的復發(fā)。尋求更有效地預防結(jié)石復發(fā)的方案，是目前臨床亟待解決的另一個問題。

目前除牛磺熊去氧膽酸等化學藥物外，中藥膽寧片亦發(fā)現(xiàn)有良好作用。

2 膽寧片的藥效、藥理和安全性

膽寧片（國藥準字Z10910040，上海和黃藥業(yè)生產(chǎn)，0.36 g/片）是根據(jù)中醫(yī)“膽病從肝論治”的理論，結(jié)合現(xiàn)代藥理和臨床研究而研發(fā)成功的中成藥制劑。

2.1膽寧片的藥效

膽寧片組方由大黃、虎杖、青皮、陳皮、郁金、山楂、白茅根七味藥組成［5］，具有疏肝利膽、清熱通下的作用。用于肝郁氣滯、濕熱未清所致的右上腹隱隱作痛、食入作脹、胃納不香、噯氣、便秘以及慢性膽囊炎、膽石癥見上述證候者［6-7］。

2.2膽寧片的藥理作用

膽寧片具有利膽、消炎、防石、抗肝臟脂肪變性的作用。在臨床上廣泛應用于慢性膽囊炎、膽石癥和非酒精性脂肪肝等的治療［8］。

2.2.1利膽 動物實驗顯示，膽寧片能顯著提高肝Na-K-ATP酶活性，增強肝細胞膜鈉泵功能，提高膽汁中膽汁酸含量，使肝細胞分泌膽汁量增加，具有促進膽汁分泌的利膽作用［9］。

2.2.2消炎 通過對模型肝膽組織的病理與超微結(jié)構(gòu)的電鏡觀察，發(fā)現(xiàn)膽寧片能使豚鼠膽囊炎癥減輕，膽囊上皮細胞基本恢復正常，細胞吞飲活動增強，膽囊上皮功能增強［9］。

2.2.3預防結(jié)石 研究證實，膽寧片能夠有效地調(diào)節(jié)膽汁中膽固醇、磷脂和總膽鹽的含量及比例，從而抑制膽石形成［10］。膽汁中促成核因子的增加或者促成核因子與抑制成核因子間比例失調(diào)是膽固醇性結(jié)石形成的關(guān)鍵［11］，33.5 kD泡蛋白是迄今為止文獻報道中最具病理學意義的促成核因子［12］。膽寧片能降低血清和膽汁中的33.5 kD泡蛋白的含量，改變膽汁中膽固醇的成石趨勢，具有預防膽固醇性結(jié)石的作用［13］。動物實驗證實，膽寧片對膽固醇結(jié)石的形成具有顯著的抑制作用，并且優(yōu)于熊去氧膽酸［14］。

動物實驗證實，膽寧片能明顯降低肝臟、膽汁中?-葡萄糖醛酸酶的活力，降低膽汁中游離膽紅素和鈣離子含量，從而逆轉(zhuǎn)成石趨勢，使實驗動物成石率由86.66%下降至28.66%（P ＜0.01），具有預防膽色素型結(jié)石形成的作用［9］。

2.2.4抗肝臟脂肪變性 膽寧片能使變性的肝細胞超微結(jié)構(gòu)恢復正常，肝臟的脂肪變性率由92.31%下降至35.72%（P ＜0.01），有非常明顯的抗脂變能力，其可能機制之一是通過提高肝超氧化物歧化酶的活力，降低過氧化脂質(zhì)，減少分子間的聚合反應［15-16］。動物實驗表明，膽寧片對肝損傷具有明顯的保護作用［17］。

2.3膽寧片的安全性

在小鼠急性毒性試驗中，小鼠單次口服膽寧片的最大給藥量為15.2 g/kg（約為人每公斤體重日常用劑量的169倍）時，未觀察到明顯的毒性反應。在大鼠長期毒性試驗（用藥6個月）中，未觀察到毒性作用劑量為1.35 g/kg，相當于人每公斤體重臨床日常用量的15倍。

膽寧片上市20多年來，進行了大量的安全性研究，證實了長期應用膽寧片的安全性［18］。

3 膽寧片在內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)前及術(shù)后的應用

3.1膽寧片在內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)前的應用

3.1.1控制膽囊結(jié)石及慢性膽囊炎癥狀，減少急性膽囊炎及膽絞痛的風險 對于膽囊結(jié)石伴慢性膽囊炎患者，術(shù)前應用膽寧片治療，能夠顯著控制右上腹隱痛、腹脹等癥狀［19］。膽寧片能夠舒張膽道及Oddi括約肌，預防膽絞痛的發(fā)作。

3.1.2加快急性膽囊炎患者膽囊炎癥水腫的消退 急性膽囊炎患者膽囊炎癥水腫，屬保膽手術(shù)的禁忌證。膽寧片的應用可減輕膽囊炎癥水腫，加快膽囊水腫的消退，使部分無保膽手術(shù)適應證的急性膽囊炎患者的膽囊炎癥水腫減輕，具備了內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)的適應證。

3.2膽寧片在內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)后的短期應用

3.2.1松弛膽道括約肌，預防膽絞痛及膽漏膽寧片具有松弛膽道括約肌及Oddi括約肌的療效，內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)后應用膽寧片，有助于減低膽道壓力，防止膽囊過度地強烈收縮引起膽漏，預防膽絞痛的發(fā)生。

3.2.2加快術(shù)后膽囊創(chuàng)傷性炎癥的恢復，促進術(shù)后膽囊功能的恢復 無論是開腹的還是腹腔鏡下的內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)，均需切開膽囊，取凈結(jié)石后縫合膽囊。術(shù)后膽囊短期內(nèi)必然會出現(xiàn)創(chuàng)傷性炎癥。膽寧片的應用，有利于減輕膽囊的炎癥水腫，進而加快了膽囊的愈合過程。內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)后短期內(nèi)膽囊功能尚未完全恢復，一些患者B超顯示膽囊內(nèi)膽汁粘稠，絮狀物沉積，出現(xiàn)類似膽囊切除術(shù)后綜合征的癥狀，術(shù)前及術(shù)后應用膽寧片，有助于控制上述癥狀［20］。

3.3膽寧片在內(nèi)鏡微 創(chuàng)保膽取石術(shù)后的長期應用可預防結(jié)石復發(fā)

文獻報道膽寧片對膽固醇及膽色素結(jié)石的形成具有抑制作用，保膽取石術(shù)后長期應用膽寧片可起到降低結(jié)石復發(fā)率的作用［21］。

4 膽寧片在內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)治療膽囊結(jié)石中應用的建議

術(shù)前、術(shù)后應用膽寧片對膽囊結(jié)石及急、慢性膽囊炎均有一定的治療作用，能夠提高內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)的成功率。膽寧片為復方中藥制劑，應用膽寧片需辨證施治。膽寧片主要用于肝郁氣滯、濕熱未清的膽石癥、膽囊炎患者。

內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)前應用膽寧片，建議應用1～3個月，至臨床癥狀、體征和影像學隨訪復查提示適宜手術(shù)時。術(shù)后短期應用，一般建議服藥3～6個月。需術(shù)后長期用藥者，則建議至少服用膽寧片9個月以上。

膽寧片具有清熱通下的作用，部分患者應用膽寧片可出現(xiàn)大便次數(shù)增多，甚至腹瀉。故膽寧片用量應個體化。若患者平時大便干燥、舌苔黃膩，可直接應用處方最高劑量，1.8 g，3次/d。若患者平時大便正常，可先應用1.08 g，3次/d，然后根據(jù)大便情況，逐漸加量。

［1］ 吳階平， 裘法祖. 黃家駟外科學［M］. 第6版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社， 2000: 1290-1291.

［2］ SIDDIQUI A A， KEDIKA R， MAHGOUB A， et al. A previous cholecystectomy increases the risk of developing advanced adenomas of the colon［J］. South Med J， 2009， 102（11）: 1111-1115.

［3］ SCHERNHAMMER E S， LEITZMANN M F， MICHAUD D S， et al. Cholecystectomy and the risk for developing colorectal cancer and distal colorectal adenomas［J］. Br J Cancer， 2003， 88（1）: 79-83.

10.3969/j.issn.1007-1989.2016.10.028

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2016-09-30