胡彬 李強(qiáng)

美國肺癌研究組（Lung Cancer Study Group, LCSG）于1995年報(bào)道了比較肺葉切除與亞肺葉切除治療非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的前瞻性多中心隨機(jī)對照研究，并發(fā)癥、死亡率和術(shù)后肺功能等方面亞肺葉切除術(shù)與肺葉切除術(shù)相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，復(fù)發(fā)率亞肺葉切除術(shù)是肺葉切除術(shù)的3倍，肺葉切除術(shù)因此被確立為治療T1N0M0，Ia期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[1]。該研究病例入組時(shí)間是1982年-1988年，當(dāng)時(shí)沒有應(yīng)用電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）術(shù)前做X線檢查評估病情，也沒有正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（positron emission tomography, PET）作為術(shù)前分期檢查；入組太多的楔形切除病例（32.8%），解剖性肺段切除的病例是否具有優(yōu)勢未得到分析；腫瘤直徑＞2 cm的病例較多，影響復(fù)發(fā)率的準(zhǔn)確性等方面存在明顯的局限性。近年來，隨著低劑量螺旋計(jì)算機(jī)斷層掃描在肺癌高危人群篩查中的應(yīng)用，越來越多的早期肺癌被發(fā)現(xiàn)[2]。目前許多研究致力于早期周圍型小病灶肺癌亞肺葉切除術(shù)能否取代標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式肺葉切除術(shù)，以及如何制定個(gè)體化治療策略。

1 亞肺葉切除術(shù)的手術(shù)方式

亞肺葉切除術(shù)包括解剖性肺段切除術(shù)和楔形切除術(shù)。研究[3-7]認(rèn)為肺段切除術(shù)優(yōu)于楔形切除術(shù)，I期NSCLC解剖性肺段切除術(shù)在復(fù)發(fā)率及生存率方面具有優(yōu)勢。肺段切除術(shù)腫瘤切緣距離更合理，更有可能徹底地切除段及段間引流的淋巴管，此淋巴管被認(rèn)為是腫瘤復(fù)發(fā)的重要來源[8]。El-Sherif等[3]回顧性了81例NSCLC亞肺葉切除術(shù)的臨床資料，發(fā)現(xiàn)行肺楔形切除術(shù)的腫瘤距離切緣超過1 cm僅39%（21/55），而肺段切除術(shù)達(dá)到73%（19/26），楔形切除術(shù)的局部復(fù)發(fā)率高于肺段切除術(shù)。Schuchert等[9]回顧了182例I期NSCLC患者行解剖性肺段切除術(shù)的臨床資料，平均腫瘤距離切緣1.82 cm，32例在術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（平均14.3個(gè)月），其中14例為局部復(fù)發(fā)，18例為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者中，86%的患者切緣距離≤2 cm，切緣距離與腫瘤直徑的比值大于1的患者復(fù)發(fā)率要遠(yuǎn)低于比值小于1的患者。Raviaro等[10]于1993年首次報(bào)道胸腔鏡肺段切除術(shù)。Ia期NSCLC胸腔鏡下解剖性肺段切除術(shù)與肺葉切除術(shù)相比，淋巴結(jié)切除、局部復(fù)發(fā)率、生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，同時(shí)胸腔鏡手術(shù)微創(chuàng)的優(yōu)勢對患者更為有利[9]。

2 亞肺葉切除術(shù)的適應(yīng)征

目前研究總結(jié)的亞肺葉切除術(shù)適應(yīng)征主要包括：高齡、心肺功能差以及患有不能耐受肺葉切除術(shù)的合并癥；臨床診斷為周圍型Ia期NSCLC，腫瘤直徑≤2 cm；影像診斷為磨玻璃密度樣（ground-glass opacity, GGO）的結(jié)節(jié)；病理診斷為原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS）或微浸潤肺腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA）。

2.1 高齡、心肺功能差的NSCLC患者肺部手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)相對較高 多項(xiàng)研究[11-15]表明與肺葉切除術(shù)相比，亞肺葉切除術(shù)治療心肺功能差的高齡早期NSCLC患者，肺功能損傷小，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，5年生存率及局部復(fù)發(fā)率等方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 腫瘤大小 腫瘤直徑的大小與患者的預(yù)后密切相關(guān)，多項(xiàng)回顧性臨床研究已經(jīng)證實(shí)亞肺葉切除術(shù)用于≤2 cm和＞2 cm的腫瘤會(huì)產(chǎn)生不同的預(yù)后。2005年Okada[16]回顧了1,272例早期患者NSCLC的臨床資料，肺段切除術(shù)和肺葉切除術(shù)在≤2 cm的腫瘤中5年DFS沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，分別為84.6%和87.4%。Carr等[17]回顧了429例Ia期NSCLC患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑≤2 cm的患者5年無病生存（disease free survival, DFS）為86%，而＞2 cm的患者為75%（P=0.027）。Nomori等[18]近期回顧了179例周圍型cT1N0M0 NSCLC肺段切除術(shù)，術(shù)中快速病理來確認(rèn)切緣距離腫瘤至少2 cm以上，腫瘤直徑≤2 cm和2.1 cm-3.0 cm的患者5年生存率分別為94%和81%（P=0.006）。目前一些針對≤2 cm的亞肺葉切除術(shù)對比肺葉切除術(shù)的III期隨機(jī)臨床對照研究正在進(jìn)行中。

2.3 GGO病變及特殊病理類型 隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，越來越多的GGO病變被胸部薄層CT發(fā)現(xiàn)。GGO病變通常傾向于AIS或MIA，手術(shù)切除臨床獲益大[2]。目前研究表明這一類患者亞肺葉切除術(shù)有可能替代作為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式的肺葉切除。Tsutani等[19]分析了239例GGO臨床Ia期肺腺癌患者臨床資料，其中有90例肺葉切除術(shù)、56例肺段切除術(shù)、93例肺楔形切除術(shù)，術(shù)后3年DFS分別為96.4%、96.1%和98.7%，三者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.44）。Sugi等[20]報(bào)道腫瘤直徑＜1.5 cm、GGO成分占比＞75%的周圍型肺癌，胸腔鏡肺楔型切除手術(shù)的5年DFS可達(dá)到100%，而腫瘤直徑在1.5 cm-2 cm之間者，行胸腔鏡解剖性肺段切除聯(lián)合縱隔淋巴結(jié)采樣術(shù)的5年DFS為90.5%。近期Nakao等[21]一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，26例＜2 cm的外周型NSCLC患者行亞肺葉切除術(shù)后，5年的復(fù)發(fā)率為0。外周小病灶非黏液型BAC患者亞肺葉切除術(shù)DFS可達(dá)到100%[22]。

3 亞肺葉切除術(shù)式個(gè)體化選擇與術(shù)中冰凍病理指導(dǎo)

亞肺葉切除術(shù)適用于高齡、心肺功能差以及患有不能耐受肺葉切除術(shù)的患者，這類適應(yīng)征屬于風(fēng)險(xiǎn)較高的患者手術(shù)設(shè)計(jì)的被動(dòng)選擇。手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對低的患者根據(jù)腫瘤直徑大小，影像診斷GGO及其實(shí)變比例，組織病理學(xué)類型為原位或微浸潤肺腺癌，腫瘤離切緣距離，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等適應(yīng)征選擇亞肺葉切除術(shù)式屬于手術(shù)方式主動(dòng)選擇，根據(jù)病變情況制定個(gè)體化治療策略[23-25]。目前亞肺葉切除術(shù)治療早期肺癌的優(yōu)勢，以及遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)與生存期不劣于肺葉切除術(shù)的主要證據(jù)有力支持亞肺葉切除術(shù)治療早期肺癌的適應(yīng)癥。但是臨床實(shí)際運(yùn)用過程中，適應(yīng)征的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)尚不嚴(yán)格，學(xué)術(shù)界對亞肺葉切除手術(shù)方式的選擇還存在爭議。其中一個(gè)重要原因是從胸外科嘗試亞肺葉切除術(shù)治療早期NSCLC開始到現(xiàn)在一個(gè)相當(dāng)長的時(shí)間里，都是通過影像學(xué)資料對早期肺癌進(jìn)行臨床診斷和制定手術(shù)策略，只能通過術(shù)后病理診斷來反映手術(shù)方式選擇的正確性。這樣的情形不利于主動(dòng)性適應(yīng)征個(gè)體化術(shù)式的準(zhǔn)確選擇、設(shè)計(jì)和實(shí)施。術(shù)中冰凍病理診斷是否能提供準(zhǔn)確的早期肺癌分型分期、腫瘤大小、腫瘤與切緣邊界，以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況來實(shí)時(shí)精確指導(dǎo)亞肺葉切除術(shù)式的選擇，從而讓患者最大限度獲益。最近，國際國內(nèi)的研究已經(jīng)開始揭示術(shù)中冰凍病理（frozen section, FS）對早期NSCLC亞肺葉切除術(shù)個(gè)體化治療的可靠性和指導(dǎo)意義[18,23,26]。2016年Liu等[23]報(bào)道的研究對FS診斷早期NSCLC的敏感性和特異性做出評價(jià)。803例I期周圍肺腺癌患者術(shù)中FS診斷指導(dǎo)亞肺葉切除術(shù)策略。亞肺葉切除手術(shù)是否需要擴(kuò)展為肺葉切除術(shù)主要是基于FS。該研究中的早期病變主要分為非典型腺瘤性增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH）、AIS、MIA和浸潤性腺癌。術(shù)后病理（final pathology, FP）用于評估FS的診斷準(zhǔn)確性。FS和FP之間的一致性達(dá)到84.4%。在AAH，AIS和MIA的復(fù)發(fā)低危組，一致率達(dá)到95.9%，主要的不一致性在于AIS和MIA病例被FS低估。腫瘤直徑≤1 cm和＞1 cm，F(xiàn)S對腫瘤的診斷準(zhǔn)確度分別為79.6%和90.8%；與之相似，2012年Walts等[26]的研究中腫瘤直徑≤1 cm和＞1 cm，F(xiàn)S對腫瘤的診斷準(zhǔn)確度分別為68%和84.3%。腫瘤＞1 cm FS診斷更準(zhǔn)確的主要原因在于，如果腫瘤小，采樣代表性差，容易出現(xiàn)采樣誤差。腫瘤直徑＞2 cm多為浸潤性腺癌，F(xiàn)S多次采樣有助于提高診斷準(zhǔn)確性。該組病例AIS/MIA，5年無復(fù)發(fā)生存率為100%，而浸潤性腺癌患者為74.1%（P＜0.01）。術(shù)中FS將使早期周圍型肺腺癌患者獲得更為精準(zhǔn)安全的手術(shù)結(jié)果，患者恢復(fù)更快；基于精準(zhǔn)冰凍病理結(jié)果的亞肺葉切除術(shù)能達(dá)到與肺葉切除術(shù)相同的治療效果，復(fù)發(fā)率低，使手術(shù)創(chuàng)傷和治療效果的平衡更為合理。

4 小結(jié)

目前多數(shù)支持亞肺葉切除術(shù)的研究針對Ia期患者，因此術(shù)前必須確保分期的準(zhǔn)確性，必要時(shí)可行PET/CT、縱隔鏡或支氣管鏡超聲檢查以輔助進(jìn)行縱隔淋巴結(jié)分期，更精準(zhǔn)的亞肺葉手術(shù)策略應(yīng)基于術(shù)中快速冰凍病理診斷，確定患者手術(shù)切除范圍。若術(shù)中冰凍病理為浸潤型腺癌患者，行肺葉切除術(shù)和縱隔淋巴結(jié)清掃。若病理示良性結(jié)節(jié)、轉(zhuǎn)移性肺癌，或是不典型腺瘤樣增生、原位癌、微浸潤腺癌等復(fù)發(fā)低危患者，則不需要進(jìn)行肺葉切除。同時(shí)腫瘤直徑＜2 cm，腫瘤與切緣距離＞2 cm或大于腫瘤直徑，淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移等有利于亞肺葉切除術(shù)的重要預(yù)后影響因素也可以通過術(shù)中冰凍病理確認(rèn)。對于Ia期復(fù)發(fā)低危的NSCLC患者，最大程度地保留了其肺功能；對于復(fù)發(fā)高危的浸潤性腺癌患者，肺葉切除則最大程度保證了手術(shù)治療效果。術(shù)中冰凍病理結(jié)果可以作為一種輔助手段，其診斷結(jié)果與最終病理報(bào)告符合度非常高，將使早期NSCLC個(gè)體化治療向前邁進(jìn)重要一步，對于未來早期肺癌選擇精準(zhǔn)的手術(shù)策略具有重要意義[27]。目前，相關(guān)研究大多是回顧性，更為準(zhǔn)確的隨機(jī)對照前瞻性研究目前正在進(jìn)行中，待研究結(jié)果公布后，關(guān)于亞肺葉切除術(shù)的選擇，我們會(huì)有一個(gè)更加可信的答案。