葉波 趙珩

目前世界各國(guó)臨床應(yīng)用的國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）TNM分期的目的是為了更好的指導(dǎo)臨床患者的預(yù)后，此次第八版肺癌TNM分期較第七版分期能夠更好的反映不同分期患者的預(yù)后。新的第八版肺癌分期修訂稿已發(fā)表于《Journal of Thoracic Oncology》[1-8]，并于2017年1月正式開始實(shí)施，本文對(duì)第八版分期修訂稿的具體內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)解讀。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源

國(guó)際協(xié)會(huì)肺癌研究會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）在1990年-2000年間評(píng)估了大約有8.1萬(wàn)名確診為肺癌患者，制定了第七版修訂的肺癌TNM分期[9-13]。而第八版肺癌TNM分期是IASLC的數(shù)據(jù)庫(kù)在1999年和2010年之間搜集了94,708新確診的肺癌患者，這些患者來(lái)源于16個(gè)國(guó)家的35個(gè)中心。其中歐洲貢獻(xiàn)了46,560例患者，亞洲41,705例患者，北美4,660例患者，澳大利亞1,593例患者和南美190例患者。經(jīng)過篩選后77,156例（70,967例非小細(xì)胞肺癌和6,189例小細(xì)胞肺癌）進(jìn)行分析。主要是針對(duì)預(yù)后進(jìn)行分析，從而制定TNM分期。其中第七版分期完全是建立在回顧性的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的，而第八版的數(shù)據(jù)則克服了這點(diǎn)，在已經(jīng)建立的TNM分期基礎(chǔ)上進(jìn)行前瞻性的分析，形成的第八版分期對(duì)于預(yù)后更加有指導(dǎo)作用。

2 第八版TNM分期變動(dòng)的主要內(nèi)容

在第七版分期的基礎(chǔ)上，第八版分期能夠更好地指導(dǎo)預(yù)后和臨床治療，表1和表2詳述了新的第八版TNM分期，表3比較了第六、七、八版TNM分期的內(nèi)容。

2.1 T分期 ①將T1細(xì)分為T1a（≤1 cm），T1b（＞1 cm至 ≤2 cm），T1c（＞2 cm至≤ 3 cm）；② T2細(xì)分為T2a（＞3 cm至≤4 cm）和T2b（＞4 cm至≤5 cm）；③重新分類＞5 cm且≤7 cm的腫瘤分為T3；④重新分類超過7 cm或更大的腫瘤為T4；⑤支氣管受累距隆突＜2 cm，但不侵犯隆突，和伴有肺不張/肺炎則歸為T2；⑥侵犯膈肌分為T4；⑦刪除縱隔胸膜浸潤(rùn)這一T分期術(shù)語(yǔ)。

2.2 N分期 繼續(xù)使用原 N分期方法。但提出了轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的位置：nN（單站與多站），存在和不存在跳躍式淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，pN1a，pN1b，pN2a1，pN2a2和pN2b可能對(duì)預(yù)后的評(píng)價(jià)更為精確。

表1 International Association for the Study of Lung Cancer（IASLC）第八版TNM分期修訂稿Tab 1 International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) Eighth Edition of the TNM Classification for Lung Cancer

表2 第八版TNM分期Tab 2 Eighth edition of the TNM classification

表3 肺癌第六、七、八版TNM分期比較Tab 3 IASLC-sixth, seventh, eighth edition of the TNM classification for lung cancer

2.3 M分期 將M分期進(jìn)一步細(xì)分為Mla，M1b和M1c，其中M1a與第七版定義一致，將M1b也細(xì)分，單器官轉(zhuǎn)移獨(dú)列為新的M1b，具體如下：①M(fèi)la局限于胸腔內(nèi)，包括胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié)）以及對(duì)側(cè)肺葉出現(xiàn)癌結(jié)節(jié)歸為Mla；②遠(yuǎn)處器官單發(fā)轉(zhuǎn)移灶為M1b；③多個(gè)或單個(gè)器官多處轉(zhuǎn)移為M1c。

2.4 TNM分期 ①Ia期分為Ia1，Ia2和Ia3；②T1a,bN1由IIa期改為IIb期；③T3N1由IIb期改為IIIa期；④T3N2由IIIa期改為IIIb期；⑤T3-4N3更新為IIIc期；⑥M1a和M1b更新為IVa， M1c更新為IVb。

3 第八版TNM分期修改部分的解讀

3.1 T分期

3.1.1 突出了腫瘤大小對(duì)預(yù)后的影響 簡(jiǎn)單的來(lái)說(shuō)，新的分期更加重視了腫瘤大小對(duì)于預(yù)后的影響。研究[2]發(fā)現(xiàn)腫瘤大小是影響肺癌患者預(yù)后的重要因素。原發(fā)腫瘤直徑≤1 cm，1 cm-2 cm，2 cm-3 cm，3 cm-4 cm，4 cm-5 cm，5 cm-6 cm，6 cm-7 cm這7個(gè)組別，其預(yù)后根據(jù)腫瘤的大小預(yù)后不同，腫瘤越大，預(yù)后越差。對(duì)于那些直徑≤5 cm的患者，腫瘤至今每增加1 cm，其預(yù)后明顯下降（P＜0.001），而對(duì)于腫瘤最大徑＞5 cm，≤7 cm的患者生存率變化不大，因此將其統(tǒng)稱為T3。由于腫瘤最大徑≤3 cm及＞3 cm生存差異很大（P＜0.001），因此將3 cm仍作為T1、T2的分界點(diǎn)，前三組T1又依次分為T1a、T1b、T1c，中間兩組T2分又為T2a及T2b，每個(gè)分期間隔為1 cm。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤最大徑＞7 cm患者預(yù)后與七版分期的T4患者生存率類似，因此新版將＞7 cm歸為T4。

3.1.2 主支氣管受累距隆突的距離不再作為T分期的依據(jù)第七版分期中將腫瘤累及主支氣管距離隆突≥2 cm歸為T2，累及主支氣管且距離隆突＜2 cm但未累及隆突者為T3。而研究卻發(fā)現(xiàn)，在所有的研究人群中，累及主支氣管且距離隆突≥2 cm與其他因素T2預(yù)后一致，生存差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而累及主支氣管且距離隆突＜2 cm但未累及隆突者，預(yù)后明顯好于其他因素T3，因此新版分期對(duì)于主支氣管受累，只要未侵犯隆突，無(wú)論距離隆突多遠(yuǎn)均歸為T2。

3.1.3 肺不張/阻塞性肺炎的范圍不再作為T分期依據(jù) 第七版TNM分期將腫瘤導(dǎo)致的部分肺不張或阻塞性肺炎歸為T2，若導(dǎo)致全肺不張則歸為T3。而在所有研究人群中發(fā)現(xiàn)，合并部分肺不張或阻塞性肺炎患者預(yù)后與其他因素T2預(yù)后一致，但合并全肺不張或阻塞性肺炎患者預(yù)后明顯好于其他因素T3，因此新版分期無(wú)論肺不張或阻塞性肺炎范圍大小、累及全肺與否均歸為T2。

3.1.4 侵犯膈肌及縱隔胸膜的T分期調(diào)整 第七版TNM分期將腫瘤直接侵犯膈肌及縱隔胸膜均歸為T3。最新研究發(fā)現(xiàn)膈肌浸潤(rùn)患者要比其他pT3患者預(yù)后更差，類似于pT4患者，因此新版TNM分期將侵犯膈肌歸為T4。對(duì)于縱隔胸膜浸潤(rùn)，研究者認(rèn)為需要進(jìn)行手術(shù)切除或胸腔鏡活檢后才能進(jìn)一步確認(rèn)，和壁層胸膜不同，縱隔胸膜受累沒有明顯征象，當(dāng)發(fā)現(xiàn)縱隔胸膜受累時(shí)往往腫瘤已越過胸膜侵犯到胸膜內(nèi)組織或臟器，而且病理界定有一定困難，在病理分期中極少見僅單獨(dú)縱隔胸膜受侵而沒有浸潤(rùn)到縱隔內(nèi)組織的情況，因此將縱隔胸膜浸潤(rùn)納入臨床分期并不可靠，故而在新版分期中刪除了縱隔胸膜受累的T分期因素。

3.2 關(guān)于N分期—增加了病理亞分期 由于以往不同N分期之間生存率差異已經(jīng)能夠很好地反映肺癌患者分期與預(yù)后的關(guān)系，因此新版分期建議繼續(xù)沿用原來(lái)第七版N分期。但研究卻發(fā)現(xiàn)對(duì)于同一級(jí)別的N分期中，臨床分期與病理分期生存率差異較大[3]，而病理分期往往更能夠反映真實(shí)的分期情況，研究發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移站數(shù)及是否存在跳躍性轉(zhuǎn)移對(duì)預(yù)后會(huì)產(chǎn)生重要影響，伴有多站轉(zhuǎn)移及存在跳躍性轉(zhuǎn)移患者預(yù)后明顯變差，因此推薦將原來(lái)的N1細(xì)分為N1a（單站轉(zhuǎn)移）和N1b（多站轉(zhuǎn)移）；N2分為N2a1（無(wú)N1轉(zhuǎn)移，直接跳躍到N2的淋巴結(jié)）、N2a2（有N1淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，同時(shí)發(fā)生單站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）和N2b（多站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。

3.3 M分期調(diào)整—將寡轉(zhuǎn)移引入肺癌分期 新版?zhèn)僊分期對(duì)第七版的M1b進(jìn)行了較大調(diào)整，使之更加細(xì)化，與第七版分期最大區(qū)別在于引入了遠(yuǎn)處寡轉(zhuǎn)移病例，其研究結(jié)果主要來(lái)自西德癌癥醫(yī)學(xué)中心Eberhardt等的研究[4]。他們對(duì)225例單一遠(yuǎn)處器官出現(xiàn)的單一轉(zhuǎn)移病灶、229例單一遠(yuǎn)處器官出現(xiàn)的多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶以及247例遠(yuǎn)處多個(gè)器官出現(xiàn)的多發(fā)轉(zhuǎn)移三組患者進(jìn)行預(yù)后分析，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處單個(gè)器官的單發(fā)轉(zhuǎn)移組中位生存時(shí)間為11.4個(gè)月，明顯好于其余兩組的6.3個(gè)月，顯示轉(zhuǎn)移灶數(shù)目與患者預(yù)后密切相關(guān)，而且轉(zhuǎn)移灶數(shù)目比轉(zhuǎn)移器官數(shù)更有預(yù)后價(jià)值。因此新版分期將轉(zhuǎn)移器官及轉(zhuǎn)移灶數(shù)目納入分期系統(tǒng)，七版的M1b重新調(diào)整為M1b（單個(gè)遠(yuǎn)處器官的單發(fā)轉(zhuǎn)移，即寡轉(zhuǎn)移）和M1c（單個(gè)器官多發(fā)轉(zhuǎn)移或多個(gè)器官多發(fā)轉(zhuǎn)移）。對(duì)于M1a，由于研究發(fā)現(xiàn)胸腔內(nèi)單發(fā)轉(zhuǎn)移與多發(fā)轉(zhuǎn)移預(yù)后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此仍然沿用原來(lái)的M1a分期。新的TNM分期中M1b的預(yù)后與M1a類似，明顯優(yōu)于M1c。

3.4 TNM分期更加細(xì)化 新版TNM分期將原來(lái)的Ia期進(jìn)一步細(xì)分為Ia1、Ia2及Ia3期，T1a,bN1由IIa期改為IIb期；T3N1由IIb期改為IIIa期；T3N2 由IIIa期改為IIIb期；T3-4N3更新為IIIc期；M1a和M1b更新為IVa，M1c更新為IVb，相對(duì)更復(fù)雜更細(xì)致的臨床分期使判斷預(yù)后更加準(zhǔn)確，對(duì)選擇合理的個(gè)體化治療更有針對(duì)性。

總之，修訂后的TNM分期能夠更好的顯示患者的預(yù)后，在當(dāng)前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的大背景下，新分期標(biāo)準(zhǔn)使肺癌的診斷、治療以及預(yù)后判斷更加精準(zhǔn)。

4 新版TNM分期的局限性

雖然第八版TNM分期較第七版更加全面，能夠更好的反映患者的預(yù)后，但仍然存在一些問題。

4.1 新版分期數(shù)據(jù)采集的局限性 新版分期雖然增加了亞洲人群比例，但主要為日本病例，中國(guó)作為肺癌大國(guó)，病例數(shù)較少，而且主要為上海和廣東病例，不具備代表性。另外雖然首次將南美病例納入研究，但仍然缺乏非洲、俄羅斯及印度患者的數(shù)據(jù)。同時(shí)由于歐亞人種的個(gè)體差異性較大，對(duì)治療的反應(yīng)及耐受性存在一定差異，其生存率也受到一定影響，例如研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于pN0分期的患者，5年生存率就存在明顯的地域性差異，亞洲患者預(yù)后最好，5年生存率高達(dá)79%，而歐洲患者預(yù)后最差，僅為54%，兩組之間相差了25個(gè)百分點(diǎn)，然而新的分期并沒有考慮到人群特征及地域性差異，也沒有進(jìn)行人群特征校正分析，更沒有在本次N分期中體現(xiàn)，雖然這種差異隨著pN分期的增加而最終消失，但是對(duì)于不同地域患者生存率及預(yù)后判斷可能存在一定偏差。

4.2 肺癌驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)及肺癌分子分型并未在新分期中體現(xiàn) 近年來(lái)肺癌分子遺傳學(xué)研究取得了明顯進(jìn)展，基于遺傳特征的分子分型廣泛應(yīng)用于臨床，使中晚期肺癌的治療步入了個(gè)體化分子靶向治療時(shí)代，大大改善了部分中晚期肺癌患者的預(yù)后，提高了患者遠(yuǎn)期生存率。然而體現(xiàn)靶向治療敏感性的肺癌驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)，如表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）、漸變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）及c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase,ROS1），程序性死亡分子1（programmed death 1,PD-1）表達(dá)水平等分子生物學(xué)標(biāo)志均未在第八版分期中有所體現(xiàn)。

4.3 新的TNM分期不能對(duì)現(xiàn)有的治療產(chǎn)生改變 盡管目前的對(duì)于肺癌的治療，主要是建立在分期的基礎(chǔ)上的，但是改變目前已有的治療體系，一定要建立在前瞻性的臨床研究的基礎(chǔ)上。因此可以針對(duì)新的TNM分期所產(chǎn)生變化的部分進(jìn)行前瞻性的臨床研究，以制定更好的治療方案。

總之，新版第八版分期變更的最主要內(nèi)容是對(duì)于T分期的變化，更加細(xì)化了腫瘤大小對(duì)于預(yù)后指導(dǎo)的重要性，與第七版相比有了明顯的改善和提高，更能夠適應(yīng)目前臨床的需求，更好地反映了不同分期肺癌患者的預(yù)后。