王俊 趙輝

隨著CT肺癌篩查的普及，早期肺癌的發(fā)現(xiàn)率逐年升高。手術(shù)是目前早期非小細胞肺癌最有可能治愈的治療方式，公認的早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）的標準手術(shù)方式是根治性肺葉切除加淋巴結(jié)清掃。但隨著醫(yī)學技術(shù)和治療理念的進步，近年來肺癌的治療日趨規(guī)范化和個體化，在完整切除腫瘤病灶的前提下，最大限度地保存患者的正常肺組織，減少手術(shù)創(chuàng)傷成為外科手術(shù)追求的發(fā)展方向，對于肺功能差的患者具有更大的現(xiàn)實意義。由此亞肺葉切除治療早期肺癌的微創(chuàng)優(yōu)勢獲得了胸外科學者的重視，相關(guān)的研究逐漸升溫。本文針對早期肺癌亞肺葉切除的一些焦點問題的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 亞肺葉切除對比肺葉切除的循證醫(yī)學證據(jù)

目前胸外科領(lǐng)域?qū)τ谠缙诜伟┑男g(shù)式選擇依舊存在不小的爭議。早在1995年Ginsberg領(lǐng)導的美國肺癌研究組（Lung Cancer Study Group, LCSG）完成了迄今唯一一項肺葉切除與亞肺葉切除治療≤3 cm早期NSCLC的前瞻性多中心隨機對照研究。研究結(jié)果顯示雖然亞肺葉切除術(shù)術(shù)后遠期生存率與肺葉切除相近，但其局部復發(fā)率高于肺葉切除術(shù)，尤其是肺楔形切除術(shù)局部復發(fā)率更高，因此仍推薦肺葉切除治療早期非小細胞肺癌[1]。這項研究鞏固了肺葉切除在早期肺癌手術(shù)中的金標準地位，亞肺葉切除仍舊為高?；颊叩摹巴讌f(xié)”性術(shù)式。然而自此20余年來，這項研究在研究結(jié)論、研究設(shè)計甚至樣本量計算等方面廣受質(zhì)疑。最大的爭議在于“時過境遷”。這項研究的入組階段為1982年-1988年，當時尚采用胸片進行術(shù)前分期，臨床分期的準確性差；研究的入組條件界定于3 cm，“周圍型”標準以氣管鏡界定，這些研究設(shè)計在當前看來，無一不是亞肺葉切除局部復發(fā)率的高危因素[2]。因此，這一研究結(jié)果非但未能平復亞肺葉切除與肺葉切除孰優(yōu)孰劣的話題爭議，反而讓這一話題成為20余年的臨床研究熱點?？傮w而言，從研究結(jié)果上看，日本的研究結(jié)果多提示亞肺葉切除與肺葉切除的效果相近[3]，而美國的大數(shù)據(jù)結(jié)果則更支持肺葉切除的生存優(yōu)勢[4,5]，相似結(jié)論是肺癌越早期、患者越高危，兩種術(shù)式的效果越接近，共性問題是研究證據(jù)級別低，研究異質(zhì)性差，前瞻性研究較少，因此難有說服力[6]。目前有兩項正在進行的亞肺葉切除前瞻性隨機對照臨床試驗美國CALBG 140503和日本JCOG0802/WJOG4607L，都在比較腫瘤大小≤2 cm的周圍型早期肺癌亞肺葉切除和肺葉切除間總生存期、無病生存期、局部和全身復發(fā)的風險[2]，希望這兩項研究能夠為亞肺葉切除治療早期肺癌的地位這一爭議話題提供蓋棺定論的高水平臨床證據(jù)。

2 楔形切除還是肺段切除？

亞肺葉切除包括楔形切除與亞肺葉切除，兩種亞肺葉切除術(shù)式的適應(yīng)證選擇，LCSG的前瞻性研究楔形切除比例過高就曾受到過質(zhì)疑，在臨床上并無定論。一般而言，肺段切除與楔形相比，其優(yōu)勢在于依照肺癌引流區(qū)域的解剖性切除和更為全面的淋巴結(jié)評估，但其劣勢是手術(shù)相對復雜，并發(fā)癥風險更高。楔形切除與肺段切除的遠期效果比較，目前存在的爭議較多，缺少足夠的研究。一項美國SEER數(shù)據(jù)庫的大樣本回顧性分析，對3,525例Ia期NSCLC行亞肺葉切除患者的生存資料進行了分析，發(fā)現(xiàn)肺段切除術(shù)總生存率和肺癌特異性生存率均明顯優(yōu)于肺楔形切除術(shù)，且這種生存優(yōu)勢在根據(jù)病變性質(zhì)、腫瘤最大徑≤2 cm和年齡＞70歲等分層因素進行匹配后依然存在[7]。2014年Reveliotis等[8]回顧過去25年間的45個臨床研究，認為肺段切除術(shù)的局部復發(fā)率和腫瘤相關(guān)死亡率均優(yōu)于肺楔形切除，建議行肺段切除?？傮w而言，目前更多的證據(jù)提示肺段切除術(shù)治療早期肺癌療效優(yōu)于楔形切除，雖然這些研究的證據(jù)數(shù)量和質(zhì)量還不充分。然而，臨床上開展亞肺葉切除手術(shù)時，應(yīng)如何選擇兩種手術(shù)的適應(yīng)證，至少目前鮮有證據(jù)。這將成亞肺葉切除治療早期肺癌的一個焦點問題。

3 腫瘤直徑還是切緣距離

1994年Warren[9]首先發(fā)現(xiàn)亞肺葉切除對于直徑＜2 cm肺癌的治療效果更佳，提示腫瘤直徑是影響亞肺葉切除的治療效果的重要預后因素。后續(xù)研究關(guān)于亞肺葉切除的適應(yīng)征選擇更為嚴謹，集中在直徑＜2 cm的早期肺癌。多項對照研究也證實直徑＜2 cm的早期肺癌行肺葉和亞肺葉切除的生存率并無統(tǒng)計學差異。因此，直徑＜2 cm成為現(xiàn)階段亞肺葉切除手術(shù)適應(yīng)證的最重要指標。對于更大直徑（2 cm-3 cm）的早期肺癌，目前的臨床研究存在著爭議，Nakamura[10]的meta分析和Schuchert[11]的回顧性分析結(jié)果提示對于I期肺癌行亞肺葉切除生存率較肺葉切除并未降低。Okada的研究雖然指出了對于2 cm-3 cm的肺癌，肺葉對于亞肺葉組存在生存優(yōu)勢，但根據(jù)其結(jié)果肺葉組和肺段組并無差異，差異主要體現(xiàn)在楔形組[12]。因此，直徑2 cm-3 cm的早期肺癌，一般不選擇亞肺葉切除手術(shù)。

但實際上，有證據(jù)顯示切緣距離才是影響亞肺葉切除手術(shù)復發(fā)、轉(zhuǎn)移的根本原因。早在2007年，El-Sherif等[13]便提出亞肺葉切除保留足夠切緣距離的重要性，作者回顧了81例接受亞肺葉切除（楔形及肺段）的早期NSCLC患者資料，其中41例切緣＜1 cm、40例切緣＞1 cm。在對無病生存和局部復發(fā)的分析中兩組表現(xiàn)出統(tǒng)計學差異。切緣小于1 cm中14.6%（6/41）發(fā)生了局灶復發(fā)，而大于1 cm中7.5%（3/40）復發(fā)。2014年Mohiuddin等[14]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對于最大徑≤2 cm的NSCLC，切緣增加到10 mm相對于5 mm切緣能降低45%的局部復發(fā)率，15 mm的切緣似是最佳距離，切緣繼續(xù)增加并未使局部復發(fā)率繼續(xù)降低。但是，2015年Maurizi等[15]的研究認為，不論切緣距離是否小于1 cm，介于1 cm和2 cm，以及大于2 cm，在疾病的復發(fā)和總的生存率均沒有統(tǒng)計學差異。目前采用＞1 cm切緣的綜述分別發(fā)表在權(quán)威的《Semin Thorac Cardiovasc Surg》和《Eur Respir J》雜志上；腫瘤最大徑和≥2 cm標準則分別被CALGB140503、JCOG0802研究和NCCN非小細胞肺癌治療指引采用。

然而，新的研究提示亞肺葉切除復發(fā)轉(zhuǎn)移不僅僅與直徑和切緣有關(guān)。2015年Kadota[16]對于肺癌氣腔傳播的回顧性研究顯示，直徑≤2 cm的I期肺癌中，38%存在氣腔傳播，氣腔傳播是局限性切除術(shù)后復發(fā)的風險因素。這一研究給我們提出了新的警示，如何權(quán)重腫瘤直徑、切緣距離，如何評估氣腔傳播，已成為亞肺葉切除治療早期肺癌的一個焦點問題。

4 老年人早期肺癌是亞肺葉切除的優(yōu)選人群？

老年人群是肺癌的好發(fā)人群。美國監(jiān)測、流行病學與最終結(jié)果數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2005年-2009年間，70歲以上患者比例已高達71%，其中三分之一超過80歲。對于早期NSCLC，手術(shù)切除是首選治療，標準手術(shù)方式是肺葉切除。但是，高齡老年患者沿用這些來自年輕患者研究的原則，帶來了各種問題。即便是頂級的醫(yī)療機構(gòu)Mayo Clinic，老年患者肺葉切除的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率也高達48%，死亡率6.3%[17]。

對于手術(shù)風險相對較高的老年患者，包括肺段切除和楔形切除在內(nèi)的“妥協(xié)性”的亞肺葉切除可能有限地降低手術(shù)風險。匹茲堡大學醫(yī)學中心Kilic等[18]的研究則提示對于75歲以上的I期高齡老年NSCLC患者，肺段切除的生存率與肺葉切除相近，且圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率降低（29.5%vs50%），但局部復發(fā)率和總生存情況與肺葉切除類似。

對于預期壽命有限的老年患者，隨著年齡的增加，亞肺葉切除與肺葉切除對于早期NSCLC的遠期療效更加接近。SEER數(shù)據(jù)庫14,555例I期和II期NSCLC的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，肺葉切除相比亞肺葉切除的生存優(yōu)勢僅局限于71歲以下人群，而在71歲以上人群，肺葉切除與亞肺葉切除的生存率并無統(tǒng)計學差異[19]。來自日本的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，75歲以下Ia期NSCLC術(shù)后5年生存率亞肺葉切除組低于肺葉切除術(shù)組（平均年齡68歲vs64歲，5年生存率64.0%vs90.9%），但在75歲以上患者中兩種術(shù)式之間的生存率變得更為接近（平均年齡78歲vs77歲，5年生存率67.6%vs74.3%），不再有統(tǒng)計學差異[20]。所以亞肺葉切除術(shù)式可能是老年早期肺癌最為恰當?shù)母涡允中g(shù)方式。

為了明確亞肺葉切除在老年早期肺癌患者中的治療地位，我中心發(fā)起了一項“亞肺葉切除對比肺葉切除治療≥70歲cT1N0M0期NSCLC的多中心、隨機、開放III期臨床試驗”（STEPS研究）[21]。這是首個專注于老年患者這一肺癌主體人群的外科臨床試驗。我們希望通過這一研究，明確亞肺葉切除手術(shù)在老年早期肺癌患者的近期和遠期效果，實現(xiàn)老年肺癌手術(shù)患者的生存時間與生活質(zhì)量的最大獲益。