杜青，馮珍

N-甲基-D-天冬氨酸受體與神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展①

杜青，馮珍

本文介紹N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的生物學(xué)特性，并對其與神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括腦外傷、腦缺血、癲癇、神經(jīng)病理性疼痛、抑郁癥和阿爾茨海默病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

N-甲基-D-天冬氨酸受體；神經(jīng)系統(tǒng)疾?。话l(fā)病機制；綜述

［本文著錄格式］杜青，馮珍.N-甲基-D-天冬氨酸受體與神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.中國康復(fù)理論與實踐，2016，22（10）：1180-1182.

CITEDAS：Du Q，F(xiàn)eng Z.Advance in relationship between NMDA receptorsand neurologicaldisease（review）［J］.Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian，2016，22（10）：1180-1182.

N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）是存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸受體，參與興奮性突觸傳遞、學(xué)習(xí)記憶及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)細(xì)胞存活、凋亡等多種生理過程。NMDA受體活性調(diào)節(jié)的失衡與神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病機制密切相關(guān)。不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病狀態(tài)下，NMDA受體的表達(dá)變化也不同。本文重點就NMDA受體與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1　NMDA受體的生物學(xué)特性

在神經(jīng)系統(tǒng)中，神經(jīng)細(xì)胞通過突觸聯(lián)系形成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性突觸主要以谷氨酸為遞質(zhì)，約占大腦整個神經(jīng)遞質(zhì)活動的60%。生理情況下，谷氨酸在腦的發(fā)育和功能的發(fā)揮中扮演重要的角色，促進(jìn)神經(jīng)元之間的信息傳遞，參與神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的形成以及作為一種能量儲備。NMDA受體是谷氨酸的主要受體，它的激活可以影響突觸連接和強度，維持機體正常的生理活動［1］。NMDA受體有三個編碼基因，分別編碼NRl、NR2、NR3亞單位，NMDA受體的亞單位常以受體復(fù)合物的形式存在。一般認(rèn)為，NMDA受體是由兩個NRl亞單位和兩個NR2亞單位構(gòu)成的異四聚體［2］。其中NR1是受體復(fù)合物的功能亞單元，是必需組分，廣泛分布于前額葉、海馬、丘腦、紋狀體、小腦及腦干［2］。NR2亞單位包括4個亞型（NR2A～D），決定通道的導(dǎo)電性和動力學(xué)特性以及對藥物的敏感性［3］。NR2A廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，NR2B主要分布在前腦區(qū)域，NR2C高表達(dá)于小腦，NR2D主要分布于前腦和腦干區(qū)域［4］。NR3由NR3A和NR3B兩個亞型組成，還待進(jìn)一步研究其生理學(xué)意義和藥理學(xué)功能。

2　NMDA受體與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.1腦外傷

腦外傷在臨床上具有高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率的特點，嚴(yán)重威脅著人類的健康。腦外傷的發(fā)生機制十分復(fù)雜，現(xiàn)認(rèn)為NMDA受體的神經(jīng)保護作用在腦外傷的病理生理機制中起重要作用，是腦外傷發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。Giza等發(fā)現(xiàn)腦外傷后興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞障礙可能主要是由于包含NR2A亞單位的NMDA受體的減少，最終導(dǎo)致突觸穩(wěn)定性的下降［5］。Biegon等研究表明，在腦外傷后1 h內(nèi)，NMDA受體明顯增高，但隨后呈現(xiàn)顯著性下降，且持續(xù)時間大于7 d。他們在腦外傷24 h和48 h后，給予NMDA受體激動劑，可顯著減輕神經(jīng)損害，并恢復(fù)認(rèn)知功能［6］。Yaka等發(fā)現(xiàn)應(yīng)用NMDA受體激動劑可顯著增加腦外傷大鼠海馬CA1區(qū)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BNDF）的表達(dá)，這對于海馬區(qū)NMDA受體功能形成一個正反饋調(diào)節(jié)［7］。

3　總結(jié)

綜上所述，NMDA受體活性與神經(jīng)系統(tǒng)疾病關(guān)系緊密。NMDA受體活性調(diào)節(jié)的失衡可能是腦外傷、缺血性腦損傷等許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)病的基礎(chǔ)。NMDA受體在腦外傷、AD動物模型中顯示出較好的神經(jīng)保護作用。在腦缺血動物模型中，適當(dāng)激活介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流的NMDA受體，有助于學(xué)習(xí)記憶及神經(jīng)元的存活等；但過度激活NMDA受體，則會引起神經(jīng)毒性作用導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。而在癲癇、神經(jīng)病理性疼痛、抑郁癥動物模型中，NMDA受體拮抗劑在一定程度上可以改善癥狀。今后應(yīng)對神經(jīng)系統(tǒng)疾病各種病理狀態(tài)下NMDA受體的表達(dá)變化進(jìn)行研究，以明確其發(fā)病機制，并對NMDA受體拮抗劑進(jìn)行探究。這將有助于我們對神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展過程的理解，有利于為神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物治療提供新的思路。

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Advance in Relationship between NMDAReceptorsand NeurologicalDisease（review）

DUQing，F(xiàn)ENG Zhen
Department of Rehabilitation Medicine，the First A ffiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang，Jiangxi 330006，China
Correspondence to FENG Zhen.E-mail：fengzhenly@sina.com

This article introduced the biological characteristics of N-methyl-D-aspartate（NMDA），and reviewed the relationship between NMDA receptorand neurologicaldisease，including cerebral trauma，cerebral ischemia，epilepsy，neuropathic pain，depression and Alzheimer disease.

N-methyl-D-aspartate receptor；neurologicaldisease；pathogenesis；review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.10.015

R741

A

1006-9771（2016）10-1180-03

1.國家自然科學(xué)基金項目（No.81260295）；2.江西省自然基金項目（No.20132BAB205063）。

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，江西南昌市330006。作者簡介：杜青（1991-），女，江西南昌市人，碩士研究生，主要研究方向：神經(jīng)康復(fù)。通訊作者：馮珍，女，江西南昌市人，教授，主任醫(yī)師，主要研究方向：神經(jīng)康復(fù)。E-mail：fengzhenly@sina.com。

2.2腦缺血

NMDA受體是一種離子型受體，可介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流，增強突觸可塑性，參與學(xué)習(xí)記憶、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及神經(jīng)元的存活。Dhawan等通過建立大腦中動脈閉塞模型，發(fā)現(xiàn)腦缺血大鼠NMDA受體下調(diào)，且其認(rèn)知功能受到損害；應(yīng)用NMDA受體激動劑環(huán)絲氨酸（D-cycloserine，DCS）可顯著改善大鼠軀體感覺功能及認(rèn)知功能［8］。Gould等發(fā)現(xiàn)阻斷出生1周之內(nèi)的大鼠NMDA受體的活性，可導(dǎo)致海馬神經(jīng)元顯著下調(diào)［9］。Adams報道NMDA受體1敲除的小鼠，丘腦腹側(cè)基底核區(qū)細(xì)胞廣泛凋亡［10］。在缺血性腦損傷后阻斷NMDA受體活性，可加速神經(jīng)元的死亡并抑制海馬齒狀回新生神經(jīng)元的存活［11-12］。有研究發(fā)現(xiàn)，缺血缺氧預(yù)處理后大鼠皮層神經(jīng)元或小腦顆粒細(xì)胞中，NMDA受體可通過激活細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）信號通路對抗神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，若阻斷ERK1/2活性，則可消除NMDA受體對神經(jīng)元的保護作用［13］。

另一方面，腦缺血后機體興奮性氨基酸劇增時，過度激活NMDA受體，使神經(jīng)元內(nèi)出現(xiàn)Ca2+超載，引起死亡從而產(chǎn)生神經(jīng)毒作用。近來翁啟芳等發(fā)現(xiàn)在NMDA誘導(dǎo)原代培養(yǎng)皮層神經(jīng)元興奮毒損傷模型中，NMDA受體過度激活后通過神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載造成活性氧（reactive oxygen species，ROS）和一氧化氮（nitric oxide，NO）增加，導(dǎo)致皮層神經(jīng)元產(chǎn)生毒性損傷［］。

2.3癲癇

癲癇是慢性反復(fù)發(fā)作短暫腦功能失調(diào)綜合征，是神經(jīng)科常見疾病之一。目前癲癇有關(guān)的具體發(fā)病機制尚不明確。研究表明，導(dǎo)致癲癇發(fā)作的一個重要原因是NMDA受體表達(dá)上調(diào)。在一些病理狀態(tài)下，細(xì)胞內(nèi)谷氨酸濃度增加，過度激活NMDA受體，內(nèi)源性Mg2+的阻滯作用被解除，大量神經(jīng)元的突觸后膜發(fā)生同步性去極化，使得神經(jīng)元出現(xiàn)持續(xù)性放電，并最終導(dǎo)致癲癇發(fā)作。Stafstrom等應(yīng)用NMDA誘發(fā)發(fā)育期大鼠癲癇，導(dǎo)致大鼠長時程學(xué)習(xí)的損害［15］。隨后，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)外源給予NMDA注入動物模型的腦內(nèi)可誘發(fā)癲癇，免疫組化結(jié)果顯示，NMDA受體顯著增加，通過膜片鉗技術(shù)記錄大鼠內(nèi)嗅皮層第五層神經(jīng)元，結(jié)果顯示大鼠發(fā)生癲癇后NMDA介導(dǎo)的突觸后膜的電流也隨之增加［16］。Chen等發(fā)現(xiàn)在化學(xué)點燃和毛果蕓香堿誘導(dǎo)癲癇模型上，選擇性阻斷含NR2A亞單位NMDA受體活性，可抑制癲癇發(fā)生及苔蘚纖維發(fā)芽，而選擇性阻斷含NR2B亞單位NMDA受體活性，在癲癇發(fā)生及苔蘚纖維發(fā)芽過程中不起作用；給予包含NR2A亞單位和NR2B亞單位NMDA受體拮抗劑可減少癲癇持續(xù)狀態(tài)誘發(fā)的神經(jīng)元死亡［17］。Eyo等利用海仁藻酸（kainateacid，KA）誘導(dǎo)的癲癇模型發(fā)現(xiàn)，可通過激活NMDA受體的活動來調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的形態(tài)變化［18］。

2.4神經(jīng)病理性疼痛

神經(jīng)病理性疼痛是由軀體感覺系統(tǒng)的疾病或損傷產(chǎn)生的慢性疼痛，疼痛表現(xiàn)為自發(fā)性疼痛、痛覺過敏、異常疼痛和感覺異常等臨床特征［19］。Garry等發(fā)現(xiàn)NMDA受體的亞基廣泛表達(dá)于脊髓神經(jīng)元，且他們采用NMDA受體拮抗劑也可有效控制神經(jīng)病理性疼痛［20］。Wilson等通過Western blotting及免疫組化法檢測神經(jīng)損傷后脊髓背角神經(jīng)元內(nèi)NMDAR受體亞基表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)NR1下降以及NR2B亞基顯著上調(diào)［21］。隨后Abe等將弗氏佐劑注射到NR2A和NR2D基因敲除大鼠的后肢背側(cè)來制作疼痛模型，發(fā)現(xiàn)大鼠脊髓灰質(zhì)后角神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)NMDA受體磷酸化的部位是NR2B亞基的1472位的酪氨酸（Tyr1472-NR2B）處，而運用NR2B亞基特異性拮抗劑（CP-101、CP-606）可以使Tyr1472-NR2B位點磷酸化水平下降，從而使大鼠的疼痛閾值顯著提高［22］。最近有研究表明，成年大鼠在外周神經(jīng)損傷情況下，從脊髓初級傳入中樞的釋放的谷氨酸調(diào)節(jié)突觸前包含NR2B亞單位的NMDA受體，同時Western blotting數(shù)據(jù)顯示，在大鼠脊髓損傷同側(cè)背角神經(jīng)元內(nèi)NR2B受體蛋白表達(dá)顯著增多［23］。由此可見，NMDA受體的NR2B調(diào)節(jié)亞基在神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生發(fā)展過程中起著重要作用。

2.5抑郁癥

抑郁癥是一種精神科常見的疾病。它的臨床特征以心境低落、快感缺失、負(fù)性思維和精力減退為核心，嚴(yán)重的可使患者的社會功能、職業(yè)功能下降，并給患者家庭、社會帶來沉重的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，但目前抑郁癥的確切發(fā)病機制尚不明確［24］。有研究表明，抑郁癥患者顳上回區(qū)域NMDA NR1受體下降，且NMDA受體結(jié)合力明顯減弱［25］。這可能是由于長期使用抗抑郁藥引起，也為NMDA受體與抑郁癥有關(guān)提供相關(guān)證據(jù)。NMDA受體在神經(jīng)元可塑性、情緒調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著重要作用［26］。大部分研究認(rèn)為，海馬神經(jīng)元損傷可能是抑郁癥發(fā)病的主要機制，而NR2B受體主要分布于海馬、紋狀體等前腦區(qū)域，且有研究表明氯胺酮干預(yù)后強迫游泳大鼠海馬組織中NR2B亞基的表達(dá)明顯減少，而NR2A亞基表達(dá)無明顯改變，提示氯胺酮的抗抑郁作用與NR2B受體亞型有關(guān)，而非NR2A［27］。Maeng等研究也發(fā)現(xiàn)，在大鼠抑郁模型中，給予NR2B受體特異性拮抗劑以及氯胺酮后，大鼠抑郁癥狀得到明顯改善［28］。

2.6阿爾茨海默?。ˋlzheimer'disease，AD）

癡呆包括AD、血管性癡呆等。AD是最常見的癡呆，首先由AloisAlzheimer描述。早期主要是近期記憶障礙，隨后出現(xiàn)遠(yuǎn)期記憶缺失，可出現(xiàn)時間及地點定向障礙、認(rèn)知障礙。晚期表現(xiàn)為可伴精神癥狀、肌陣攣、小便失禁等，一般無意識障礙［29］。Sze等認(rèn)為，AD患者海馬腦區(qū)NMDA受體明顯減少，這與認(rèn)知功能障礙及突觸前改變有關(guān)［30］。商秀麗等也發(fā)現(xiàn)通過降低海馬CA1區(qū)及CA3區(qū)NMDA受體磷酸化水平，可導(dǎo)致大鼠海馬區(qū)長時程增強（long-term Potentiation，LTP）形成減少和學(xué)習(xí)記憶功能減弱，最終形成與AD相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶障礙和癡呆狀態(tài)出現(xiàn)［31］。Tsai等研究表明，在神經(jīng)退行性疾病中，NR2B受體在正常受試者的海馬區(qū)大量存在，但在AD患者的海馬和內(nèi)嗅區(qū)減少［32］。Hynd等采用PT-PCR定量和Western blotting檢測顯示，AD患者腦中NR1、NR2B及NR2A受體轉(zhuǎn)錄水平明顯降低，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的丟失［33-34］?？梢奛MDA受體的活性下降與AD的發(fā)生密切相關(guān)。

（2016-06-23

2016-07-19）