樊曉瑜 楊建堂 王 凱（遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000）

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IL-18與口腔扁平苔蘚的相關(guān)性研究進(jìn)展

樊曉瑜 楊建堂 王 凱*
（遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000）

【關(guān)鍵詞】IL-18；口腔扁平苔蘚

口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）是臨床常見病，多發(fā)病，在其發(fā)生發(fā)展過程中，由T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷起著重要作用[1]。炎性介質(zhì)的異?；蚴Ш庠斐蒓LP的免疫失調(diào)，細(xì)胞因子是炎性介質(zhì)的主要類型，核轉(zhuǎn)錄因子-κB及其相關(guān)細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-8等已被證實(shí)對(duì)OLP免疫環(huán)境下的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[2]。IL-18是近年來新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，在自身免疫性疾病中發(fā)揮著重要作用，本文對(duì)IL-18與OLP的相關(guān)性的研究進(jìn)展作綜述。

1 IL-18概述

IL-18是近年來新發(fā)現(xiàn)的前炎性細(xì)胞因子，由Okamura等[3]從熱滅活的丙酸桿菌中分離并克隆，對(duì)T細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)和自然殺傷具有增強(qiáng)作用，可調(diào)節(jié)機(jī)體的獲得性免疫和天然免疫，其結(jié)構(gòu)和IL-1類似，對(duì)干擾素γ（IFN-γ）有強(qiáng)效誘生作用，進(jìn)而發(fā)揮較強(qiáng)的抗腫瘤、抗感染等生物學(xué)活性，和變態(tài)反應(yīng)性疾病、腫瘤性疾病有著密切的關(guān)系[4]。

2 IL-18特征

IL-18為IL-1的家族成員之一，它的氨基酸序列相似于IL-1，在其命名中，IL-18屬于IL-1F4，由于分泌蛋白的信號(hào)肽缺乏，因此，多以前體形式在T細(xì)胞、B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞等表面表達(dá)[5]。

IL-18由于能顯著增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞分化產(chǎn)生IFN-γ，而以IFN-γ誘生因子命名，并有著與IL-1家族類似的結(jié)構(gòu)同源性，有人稱之為IL-1γ，后來發(fā)現(xiàn)IGIF的氨基酸序列與已知數(shù)據(jù)庫中的任何蛋白均不相同，并具有多種生物活性，于1996年正式命名為IL-18；作為IL-1家族成員中的促炎性細(xì)胞因子，它在形成時(shí)缺乏所必需的典型信號(hào)序列，并不具備活性，只有依靠IL-1β轉(zhuǎn)化酶的催化作用，前導(dǎo)氨基酸序列被水解去除才能活化，并在半胱天冬氨酸蛋白酶酶解作用下，產(chǎn)生一段18kd的多肽，IL-18才具有生物學(xué)活性[5]。

IL-18來源于急性免疫反應(yīng)中的巨噬細(xì)胞和未成熟樹突狀細(xì)胞，各種免疫或者非免疫細(xì)胞也可分泌產(chǎn)生，如T細(xì)胞、B細(xì)胞，上皮細(xì)胞、腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞等[6-7]。

3 IL-18的生物學(xué)功能

IL-18在炎性反應(yīng)和自身免疫性疾病中是一個(gè)多效性的細(xì)胞因子，它根據(jù)其周圍的細(xì)胞因子環(huán)境來分化及激活不同的Th細(xì)胞亞群。IL-18和IL-12類似，在誘導(dǎo)T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ以及驅(qū)動(dòng)Th1細(xì)胞的衍化顯示出了強(qiáng)大的誘導(dǎo)能力；在IL-12與IL-18二者共同誘導(dǎo)Th1細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ[8]。

在缺少IL-12的情況下，IL-18可以支持Th2的分化，誘導(dǎo)T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生Th2型細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等。因此IL-18被視為Th1和Th2之間免疫應(yīng)答的平衡因素，從而在免疫狀態(tài)的調(diào)制中起關(guān)鍵作用，另外，IL-18還參與了DCs在炎癥區(qū)域的增生以及髓系DCs的成熟過程，介導(dǎo)免疫反應(yīng)[9]。

4 IL-18與口腔扁平苔蘚

IL-18是造成慢性炎癥性疾病的持久性的重要因素，其血清中的水平與疾病的嚴(yán)重程度以及許多炎癥和自身免疫疾病的療效密切相關(guān)。有研究表明，IL-18的mRNA表達(dá)在口腔扁平苔蘚的病變黏膜上與正常的黏膜沒有明顯差別，但I(xiàn)L-18的血清蛋白標(biāo)志物表達(dá)水平在扁平苔蘚患者的血清以及唾液中有明顯升高，而且，扁平苔蘚患者血清及唾液中的IL-18的濃度與疾病的嚴(yán)重程度成正相關(guān)性，血清及唾液中的IL-18濃度可能是預(yù)測(cè)本病預(yù)后的重要指標(biāo)[10-11]。許雋永等[12]研究發(fā)現(xiàn)OLP患者外周血中，Th2是一種優(yōu)勢(shì)免疫應(yīng)答，通過向Th2漂移達(dá)到Th1/Th2的平衡，而抑制了機(jī)體的細(xì)胞免疫應(yīng)答。提示控制IL-18的血清濃度水平可能可以調(diào)Th1/Th2之間的免疫應(yīng)答平衡，控制炎癥的發(fā)生發(fā)展。

IL-18為一種強(qiáng)烈的TNF-α誘導(dǎo)因子。研究表明：在口腔扁平苔蘚免疫發(fā)病機(jī)制環(huán)節(jié)中，都有TNF-α的參與，TNF-α不僅參與了活化T淋巴細(xì)胞、細(xì)胞毒性的誘導(dǎo)，而且還參與了T淋巴細(xì)胞向上皮組織浸潤(rùn)的介導(dǎo)，角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)；通過激活NF-κB，使IL-8與TNF-α表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致了口腔扁平苔蘚慢性遷延性病程[13-14]。扁平苔蘚皮損中TNF-α的表達(dá)程度與基底細(xì)胞液化有一定關(guān)系，基底細(xì)胞液化處的表皮角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮淺層淋巴細(xì)胞的TNF-α表達(dá)明顯增加[15]。IL-18的分泌還可通過TNF-α對(duì)單核-巨噬細(xì)胞正反饋通路的刺激，大量產(chǎn)生炎性細(xì)胞，在細(xì)胞免疫介導(dǎo)作用下，組織發(fā)生炎癥性損傷[16]，這提示在扁平苔蘚的炎性反應(yīng)中，IL-18發(fā)揮著重要作用。調(diào)節(jié)IFN-γ的產(chǎn)生，IL-18起著重要作用，并通過Fas途徑增強(qiáng)NK細(xì)胞和T細(xì)胞的毒性。潘燕等[17]發(fā)現(xiàn)，IFN-γ在OLP上皮下結(jié)締組織中表達(dá)增多，可能是導(dǎo)致局部組織炎癥的主要因素之一。遺傳在OLP的發(fā)病中起著重要作用，He等[18]研究發(fā)現(xiàn)，IL-18單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（rs2115763、rs1834481）與OLP的發(fā)病有一定關(guān)系，二者可以通過血漿高水平的IL-18來解釋2.9%的遺傳變異。IL-18-607C/A位點(diǎn)中的C等位基因頻率在病例組及糜爛型OLP（eOLP）組中顯著增高，提示C等位基因可能增加OLP的易感性；另外值得注意的是，IL-18基因啟動(dòng)子區(qū)（即137G/G）的多態(tài)性與更為嚴(yán)重的侵蝕性亞型有統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，IL-18-37G/C位點(diǎn)中G等位基因可能是OLP炎性反應(yīng)加重的危險(xiǎn)因子，并且對(duì)OLP患者血清蛋白中的IL-18產(chǎn)生發(fā)揮積極作用，表明在OLP患者體內(nèi)對(duì)IL-18的產(chǎn)生的正向調(diào)控的遺傳易感性，可能參與OLP的發(fā)病機(jī)制[19]。

綜上所述，IL-18的濃度及其基因多態(tài)性與口腔扁平苔蘚的發(fā)病機(jī)制及病情嚴(yán)重程度有較大的關(guān)聯(lián)，是導(dǎo)致OLP炎癥加重的危險(xiǎn)因子，對(duì)IL-18的進(jìn)一步研究，有望從細(xì)胞和分子水平，揭示口腔扁平苔蘚發(fā)病機(jī)制，為其診斷、治療及預(yù)后提供新的檢測(cè)指標(biāo)。鑒于IL-18在調(diào)節(jié)IFN-γ及TNF-α產(chǎn)生的重要作用，因此針對(duì)IL-18的基因治療有可能是OLP一個(gè)新治療方向。

參考文獻(xiàn)

[1] Thornhill MH.Immune mechanisms in oral lichen planus[J].Acta Odontol Scand,2001,59(3):174-177.

[2] Georgakopoulou EA,Achtari MD,Achtaris M,et al.Oral lichen planus as a preneoplastic inflammatory model[J].J Biomed Biote chnol,2012,2012:759626.

[3] Okamura H,Tsutsi H,Komatsu T,et al.Cloning of a new cytokine that induces IFN -γ production by T cells[J].Nature,1995,378 (6552):88-91.

[4] 張明,孟和寶力高,郭蘭英,等.白細(xì)胞介素-18的研究進(jìn)展(文獻(xiàn)綜述)[J].放射免疫學(xué)雜志,2012,25(5):535-536.

[5] 王韻.白細(xì)胞介素-18與皮膚炎癥的研究進(jìn)展[J].重慶醫(yī)學(xué),2010, 39(18):2518-2520.

[6] Smith DE.The biological paths of IL-1 family members IL-18 and IL-33[J].J Leukoc Biol,2011,89(2): 383-392.

[7] Boraschi D,Dinarello CA.IL-18 in autoimmunity: review[J].Eur Cytokine Netw,2006,17(4):224-252.

[8] Orozco A,Gemmell E,Bickel M,et al.Interleukin18 and periodontal disease[J].J Dent Res,2007,86(1):586-593.

[9] 高斌,嚴(yán)玉霖,高洪.白細(xì)胞介素18特征及生物學(xué)活性研究[J].醫(yī)學(xué)綜述,2003,9(11):648-650.

[10] Piccinni MP,Lombardelli L,Logiodice F,et al.Potential pathogenetic role of Th17,Th0,and Th2 cells in erosive and reticular oral lichen planus[J].Oral Dis,2014,20(2):212-218.

[11] Zhang Y,Liu W,Zhang S,et al.Salivary and serum interleukin-18 in patients with oral lichen planus: a study inan ethnic Chinese population[J].Inflammation,2012,35(2):399-404.

[12] 許雋永,曾娟,劉夏斐,等.口腔扁平苔蘚患者Th1/Th2失衡表達(dá)的研究[J].口腔生物醫(yī)學(xué),2011,2(4):188-191.

[13] Asarch A,Gottlieb AB,Lee J,et al.Lichen planus-like eruptions: an emerging side effect of tumor necrosis factor-alpha antagonists[J].J Am Acad Dermatol,2009,61(1):104-111.

[14] Zhou G,Xia K,Du GF,et al.Activation of nuclear factor-kappa B correlates with tumor necrosis factor-alpha in oral lichen planus: a clinicopathologic study in atrophic-erosive and reticular[J].J Oral Pathol Med,2009,38(7):559-564.

[15] 丁政云,李鑫.腫瘤壞死因子-α在扁平苔蘚皮損中的表達(dá)[J].中華皮膚科雜志,2005,38(12):763.

[16] 劉鈞.急性結(jié)膜炎患者治療前后血清hs-CRP、IL-6、IL-10、IL-18檢測(cè)的臨床意義[J].放射免疫學(xué)雜志,2007,20(6):515-516.

[17] 潘燕,包琪.γ-干擾素、白細(xì)胞介素-10在口腔扁平苔蘚上皮下結(jié)締組織中的表達(dá)[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2010,48(1):138-141.

[18] He M,Cornelis MC,Kraft P,et al.Genome-wide associationstudy identifies variants at the IL18-BCO2 locus associated with interleukin-18 levels[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2010,30(4): 885-890.

[19] Bai J,Zhang Y,Lin M,et al.Interleukin-18 gene polymorphisms and haplotypes in patients with oral lichen planus: a study in an ethnic Chinese cohort[J].Tissue Antigens,2007,70(5):390-397.

中圖分類號(hào)：R78

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1671-8194（2016）11-0037-02

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