佟丹江

甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病慢性期的療效觀察

佟丹江

目的觀察甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病(CML)慢性期的治療效果。方法對(duì)121例應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼治療的CML慢性期患者進(jìn)行療效觀察和評(píng)價(jià)。結(jié)果107例患者在中位治療2.6個(gè)月達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCyR),MCyR率88.43%。121例患者在中位治療0.6個(gè)月達(dá)到完全血液學(xué)緩解(CHR)。結(jié)論甲磺酸伊馬替尼可改善患者的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率和血液學(xué)緩解率,延長(zhǎng)無(wú)病進(jìn)展生存期。

慢性粒細(xì)胞白血??；甲磺酸伊馬替尼；慢性期

CML是造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病,bcr/abl融合基因是CML的發(fā)病基礎(chǔ)。甲磺酸伊馬替尼是酪氨酸激酶抑制劑,能夠競(jìng)爭(zhēng)性抑制bcr/abl酪氨酸激酶、血小板衍化生子因子受體,可選擇性對(duì)Ph染色體陽(yáng)性白血病致病基因產(chǎn)物進(jìn)行靶向管控,治療融合基因陽(yáng)性克隆性白血病,該藥于2001年在美國(guó)上市,從此開辟了治療CML的歷史。現(xiàn)將本院甲磺酸伊馬替尼治療CML情況報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年4月～2014年4月本院收治CML慢性期患者121例,其中男84例,女37例,年齡18～72歲,平均年齡44歲。病程0.7～82個(gè)月,平均病程14個(gè)月,白細(xì)胞計(jì)數(shù)(1.7～172.0)×109/L,平均8.4×109/L,血紅蛋白(Hb) 65～185 g/L,平均120 g/L,血小板計(jì)數(shù)(PLT)(46～2001)×109/L,平均372×109/L,脾肋下0～18cm,平均5cm。隨訪截止時(shí)間2015年5月。

1.2 治療方法 治療開始時(shí)每周復(fù)查患者血常規(guī),給予伊馬替尼300～600mg/d,然后根據(jù)伊馬替尼的血液毒性調(diào)整伊馬替尼的劑量,治療3個(gè)月后檢查骨髓細(xì)胞的形態(tài)學(xué)和染色體核型。以后每隔一段時(shí)間復(fù)查上述指標(biāo),如3個(gè)月后未達(dá)到MCyR,則加用伊馬替尼至600mg/d。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 細(xì)胞遺傳學(xué)療效評(píng)價(jià)：完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCyR)：骨髓中Ph陽(yáng)性細(xì)胞為0；MCyR：Ph陽(yáng)性細(xì)胞≤35%。CHR標(biāo)準(zhǔn)見參考文獻(xiàn)［1］：需要持續(xù)≥4周。

2 結(jié)果

107例患者在中位治療2.6(2～34)個(gè)月達(dá)到MCyR,MCyR率88.43%。121例患者在中位治療0.6(0.4～2.2)個(gè)月達(dá)到CHR。

3 討論

慢性粒細(xì)胞白血病是一種發(fā)生在造血干細(xì)胞的惡性骨髓增殖性疾病,發(fā)病率在1/105～2/105,平均發(fā)病年齡52歲,無(wú)性別差異,疾病發(fā)展緩慢,此病的外周血中晚粒幼紅細(xì)胞顯著增加,脾大,骨髓增生活躍,原粒細(xì)胞＜10%,以中晚幼粒細(xì)胞為主。臨床上此病可分為急性期、慢性期和加速期,慢性期患者的中位生存期為3～5年,如轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽?則短期內(nèi)死亡。當(dāng)前CML的治療目標(biāo)不是血液學(xué)的緩解,而是分子生物學(xué)緩解和細(xì)胞遺傳學(xué)的緩解,可爭(zhēng)取患者獲得較長(zhǎng)時(shí)間的無(wú)病生存期。CML的發(fā)病基礎(chǔ)是在病理?xiàng)l件下22號(hào)和9號(hào)染色體斷裂,平行易位形成ph染色體t(9,22)(q34,q11),形成融合基因bcr/abl,編碼p210蛋白,增強(qiáng)酪氨酸激酶活性和信號(hào)傳導(dǎo)途徑,致使細(xì)胞增殖調(diào)控周期失調(diào),阻止凋亡的發(fā)生。羥基脲屬于CML慢性期的一線治療藥物,然而其對(duì)急變期基本沒有治療效果,對(duì)加速期療效差,其為細(xì)胞周期非特異性治療藥物,可抑制核糖核甘酸還原酶,干擾脫氧核糖核酸的生成。羥基脲價(jià)格低廉、方便、安全可靠,治療起效快,無(wú)明顯不良反應(yīng),患者耐受性好,但羥基脲不能降低急變發(fā)生率,不能獲得細(xì)胞遺傳學(xué)的反應(yīng),屬于姑息性治療［2］。干擾素治療CML的作用機(jī)制復(fù)雜,主要有免疫調(diào)節(jié)、抗增殖、抗血管生成、抗病毒等作用,其與傳統(tǒng)的治療方法相比具有更長(zhǎng)期和更高的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率,有較長(zhǎng)的生存期和慢性期,延長(zhǎng)生存期,減緩急變,并且不良反應(yīng)輕微,主要有脫發(fā)、發(fā)熱、畏寒、胸悶、血象變化、肝腎功能損害等,患者對(duì)該藥的耐受性好,其治療效果隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸降低。甲磺酸伊馬替尼屬于特異性酪氨酸激酶抑制劑,不適用于移植治療和沒有適合骨髓移植CML患者的治療。2004年,NCCN指南提到,CML首選伊馬替尼治療［3］。大量臨床試驗(yàn)表明甲磺酸伊馬替尼是治療CML慢性期的良好藥物,其避免了肌肉痙攣、水腫、皮疹、肝功能受損等副作用,具有明顯的安全性和有效性,且耐受性好,但仍可能會(huì)出現(xiàn)病毒感染、咳嗽、骨骼疼痛、呼吸困難、胸腔積液等并發(fā)癥。當(dāng)前,甲磺酸伊馬替尼已是國(guó)際上公認(rèn)的治療CML慢性期的一線藥物,其開辟了分子靶向藥物治療CML的新世界,研究發(fā)現(xiàn),分子靶向藥物治療CML比造血干細(xì)胞移植具有更好的治療效果。我國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2007年正式批準(zhǔn)甲磺酸伊馬替尼為CML慢性期的一線治療藥物。IRIS試驗(yàn)60個(gè)月時(shí),MCyR率為89%,CHR率為97%,而本研究中,107例患者在中位治療2.6個(gè)月達(dá)到MCyR,MCyR率88.43%。121例患者在中位治療0.6個(gè)月達(dá)到CHR,與國(guó)內(nèi)其他報(bào)道基本一致［4,5］。伊馬替尼治療CML時(shí)出現(xiàn)Ph+細(xì)胞CE表明基因不穩(wěn)定,預(yù)示著疾病的發(fā)展,而Ph-細(xì)胞的意義不明確。江倩等［6］對(duì)CML慢性期100例患者隨訪觀察發(fā)現(xiàn),伊馬替尼治療CML時(shí),比例偏低、暫時(shí)出現(xiàn)Ph+細(xì)胞的CE未必預(yù)示著疾病的進(jìn)展,至少在短期內(nèi),Ph-細(xì)胞CE并不是預(yù)后不良的特征,但仍應(yīng)該關(guān)注Ph+或Ph-細(xì)胞細(xì)胞比例的變化趨勢(shì)。近些年,學(xué)者提出了CML早慢期和CML晚慢期,CML早慢期是指初診的CML患者,CML晚慢期表示對(duì)干擾素不耐受或耐藥的CML患者。研究表明,伊馬替尼對(duì)早慢期患者的療效優(yōu)于晚期患者。IRIS的研究也證實(shí),與IFN-α比較,伊馬替尼治療CML早慢性期患者耐受性好,且可提高患者的生存質(zhì)量［7］。

總之,對(duì)于CML慢性期患者,伊馬替尼可以獲得較為滿意的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率和血液學(xué)緩解率,延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。另外,達(dá)沙替尼也是屬于酪氨酸激酶移植劑,可占據(jù)bcr/abl基因的ATP結(jié)合位置,進(jìn)而發(fā)生底物磷酸化和自身的磷酸化,抑制Ph陽(yáng)性細(xì)胞的增生,其適用于對(duì)伊馬替尼不耐受或耐藥的CML加速期、慢性期和急變期,完成細(xì)胞遺傳學(xué)和血液學(xué)的緩解,療效持久滿意。

［1］江浩,陳珊珊,江濱,等.格列衛(wèi)治療54例.Ph陽(yáng)性慢性粒細(xì)胞白血病.中華血液學(xué)雜志,2003,24(6):281-285.

［2］肖志堅(jiān),錢林生.慢性粒細(xì)胞白血病的治療進(jìn)展.繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,2006,20(4):80-85.

［3］唐錦治,劉文勵(lì).血液病診療指南.北京: 科學(xué)出版社,2005: 116.

［4］陳智超,游泳,朱曉明,等.甲磺酸伊馬替尼治療120例慢性髓性白血病的臨床研究.中華內(nèi)科雜志,2007,46(12):1003-1006.

［5］王國(guó)蓉,趙耀中,錢林生,等.伊馬替尼治療 95例慢性粒細(xì)胞白血病的遠(yuǎn)期療效及其影響因素分析.中華血液學(xué)雜志,2008,29(1):18-22.

［6］江倩,陳姍姍,江濱,等.甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病慢性期100例追蹤觀察 .中華血液學(xué)雜志,2006,27(11): 721-726.

［7］牛家華,王椿.伊馬替尼耐藥慢性粒細(xì)胞白血病治療進(jìn)展.世界臨床藥物,2008,5(29):285-288.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.09.103

2016-01-13］

110016 沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院