關(guān)錄凡，李鄭武，袁淑杰，高晶哈藥集團(tuán)技術(shù)中心

貝伐珠單抗研究現(xiàn)狀及臨床應(yīng)用

關(guān)錄凡，李鄭武，袁淑杰，高晶哈藥集團(tuán)技術(shù)中心

貝伐珠單抗全稱為重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)單克隆抗體，該抗體能夠降低血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的活性并可以減少血管的生成，進(jìn)而對腫瘤細(xì)胞的繁殖進(jìn)行控制。目前，該單抗主要適應(yīng)癥為結(jié)直腸癌，卵巢癌以及肺癌等。

貝伐珠單抗；單克隆抗體；血管生成

貝伐珠單抗是一種重組的人類單克隆ⅠgG1抗體，通過抑制人類血管內(nèi)皮生長因子的生物學(xué)活性而起作用。也就是說貝伐珠單抗可結(jié)合ⅤEGF并防止其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體(Flt-1和KDR)結(jié)合，達(dá)到對ⅤEGF控制的作用，可以控制血管滲透能力和內(nèi)皮細(xì)胞活躍程度等，使得病灶處的血管生長得以控制。和化療藥物單獨(dú)給藥相比較，其與化療藥物共同用藥能夠取得更好的抗癌效果，據(jù)研究很有可能與貝伐珠單抗能夠使得腫瘤內(nèi)部壓力降低，增加化療藥物的內(nèi)滲能力。

1.作用機(jī)制

貝伐珠單抗作為一種重組人單克隆抗體，是目前被研究最多的抗血管生成藥物，其作用機(jī)制是通過與ⅤEGF結(jié)合，從而阻止ⅤEGF與其自然受體ⅤEGFR結(jié)合，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和活化，從而發(fā)揮抗血管生成和抗腫瘤作用。此外，根據(jù)學(xué)者們的研究結(jié)果表明，抑制ⅤEGF將重啟促血管生成和抗血管形成的平衡，導(dǎo)致扭曲異常的腫瘤組織結(jié)構(gòu)、功能及其微環(huán)境和脈管系統(tǒng)趨于正常化，從而促進(jìn)化療藥物的吸收，并減少腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)會[1]。

2.貝伐珠單抗臨床治療癌癥

2.1 非小細(xì)胞肺癌

非小細(xì)胞肺癌約占肺癌總數(shù)的80-85%，是最為常見的肺癌。近數(shù)十年肺癌的發(fā)病率和死亡率有明顯增高的趨勢，在癌癥中排名都是第一，約占全部惡性腫瘤的19%，男女患病率為2.3: 1。目前中國肺癌死亡率為40.57∕10萬。在城鎮(zhèn)地區(qū)，每死亡4人，即有1人死于癌癥。而在因癌癥死去的每3至4人中，即有1人是肺癌。肺癌在近十年中治療效果沒有顯著提高，總治愈率為10%左右，其主要原因是肺癌生物學(xué)特性十分復(fù)雜，惡性程度高，80%肺癌患者在確診時(shí)已屬晚期。貝伐珠單抗是首個(gè)被證實(shí)與化療聯(lián)用可延長晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者生存期的血管生成抑制劑。根據(jù)大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)表明，歐洲食品藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)了貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類為基礎(chǔ)的化療用于治療不能切除、晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC患者的一線治療[2]。

2.2 結(jié)直腸癌

2008年結(jié)直腸癌在全球按死亡率在癌癥中排名第4，位于肺癌、胃癌和肝癌之后。發(fā)達(dá)國家比發(fā)展中國家發(fā)病率高，全球發(fā)病率相差10倍，高發(fā)在澳大利亞、新西蘭、歐洲和美國，低發(fā)在非洲和中南亞。近年來，化療聯(lián)合抗血管生成治療的應(yīng)用，使轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者的死亡率顯著降低。多項(xiàng)Ⅱ∕Ⅲ期臨床研究均顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化療，可顯著提高治療效果。馬寧[3]等研究表明，化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療能夠改善患者病理學(xué)應(yīng)答和CLMs的壞死程度,且不會增加肝臟毒性反應(yīng)。

2.3 治療卵巢癌

上皮性卵巢癌在婦科領(lǐng)域較為常見，部分上皮性卵巢癌患者均在癌癥晚期被確診?，F(xiàn)今,卵巢癌所采用的治療方案基本是手術(shù)和化療。由于盆腹腔手術(shù)技巧的不斷提高,卵巢癌患者的5年生存率已有改善,但多數(shù)患者最終仍死于卵巢癌。NCCN指南基于這些研究數(shù)據(jù)推薦，貝伐珠單抗聯(lián)合化療，可作為初診晚期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[4]。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）指南也推薦貝伐珠單抗用于預(yù)后不良的晚期卵巢癌患者。

2.4 其他癌癥

貝伐珠單抗由于其特殊的作用機(jī)制，其也可以進(jìn)行轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。據(jù)相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，能夠延長患者的無進(jìn)展生存期，但由于FDA不認(rèn)為有充足的研究結(jié)果表明其對乳腺癌的治療風(fēng)險(xiǎn)較低，因此沒有批準(zhǔn)該適應(yīng)癥的治療[5]。

貝伐珠單抗還可以用于治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌，根據(jù)臨床研究結(jié)果表明，其對腎細(xì)胞癌的治療具有一定效果，因此已被FDA批準(zhǔn)該適應(yīng)癥。該單抗對于部分黑色素瘤的治療也已經(jīng)開展臨床實(shí)驗(yàn)，治療效果有待數(shù)據(jù)證實(shí)。

3.貝伐珠單抗與同類產(chǎn)品比較

貝伐珠單抗是FDA第一個(gè)批準(zhǔn)上市的血管再生抑制劑，針對腫瘤生長的潛在原因抑制血管內(nèi)皮生長因子（ⅤEGF）蛋白。用法方便：每2-3周30-90分鐘的靜脈滴注，且耐受性較好。

貝伐珠單抗是擁有最多臨床數(shù)據(jù)的抗癌藥物之一：對30個(gè)適應(yīng)癥開展了450多個(gè)臨床試驗(yàn)，約4萬患者參加。獲批的癌癥適應(yīng)癥范圍寬：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、腎細(xì)胞癌（RCC）和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）等[6-8]。

小結(jié)

綜上，貝伐珠單抗對于不同的腫瘤治療均有較好的治療效果，是對腫瘤治療的較好選擇之一，臨床應(yīng)用過程中可以綜合考慮患者情況予以使用，使得患者達(dá)到最佳治療效果。

[1]吳志勇,吳倩,孫德聰,等.貝伐珠單抗的療效預(yù)測研究現(xiàn)狀[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2014,14(23):4570-4573.

[2]劉維,靳永妮,南菁,等.1例貝伐珠單抗致嚴(yán)重性皮膚過敏反應(yīng)的護(hù)理[J].當(dāng)代護(hù)士旬刊,2015(3):151-152.

[3]馬寧,王朝杰,周云.化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床觀察[J].中國藥房,2015,26(35):4995-4997.

[4]韋惠章,潘嘉問,薛協(xié)持,等.貝伐珠單抗聯(lián)合熱灌注化療方案治療晚期卵巢癌的近遠(yuǎn)期效果及其對ⅤEGF、HDGF和MⅠF表達(dá)水平的影響[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2016,13(8):25-28.

[5]蔡銳剛,姚舒洋,徐兵河.貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物一線治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的安全性及療效[J].中國腫瘤, 2014,23(3):253-256.

[6]周振興,宋軍民,陳姬華,等.貝伐珠單抗在腫瘤治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展,2015(7):525-532.

[7]張敏,李佳,俞德超.單克隆抗體藥物在腫瘤治療中的研究進(jìn)展[J].實(shí)用腫瘤雜志,2015,30(6):495-500.

[8]房良華(綜述).貝伐珠單抗臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].國際腫瘤學(xué)雜志,2010,37(11):838-841.

關(guān)錄凡（1983），男，遼寧省沈陽市人，碩士研究生，工程師，作者單位：哈藥集團(tuán)技術(shù)中心，研究方向：基因工程藥物。