洪 洋，付言濤，孫 輝

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院甲狀腺外科 吉林省外科轉化醫(yī)學重點實驗室吉林省甲狀腺疾病防治工程實驗室，吉林 長春130033)

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*通訊作者

納米炭在甲狀腺癌手術中的臨床應用進展

洪 洋，付言濤，孫 輝*

(吉林大學中日聯(lián)誼醫(yī)院甲狀腺外科 吉林省外科轉化醫(yī)學重點實驗室吉林省甲狀腺疾病防治工程實驗室，吉林 長春130033)

手術是治療甲狀腺惡性腫瘤的重要手段之一。甲狀腺癌手術成功的標志是在腫瘤徹底根除的同時，做到甲狀旁腺及喉返神經(jīng)等重要組織的功能保全。這一直是臨床上的難題。納米炭是一種新型的淋巴示蹤劑，具有染色迅速、示蹤清晰、無毒副作用和不易外滲等優(yōu)點。近年在胃腸道腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤、乳腺腫瘤的淋巴結清掃過程中已被廣泛應用，但在甲狀腺癌手術中報道較少。本文就納米炭在甲狀腺癌手術中的臨床應用及其進展進行綜述。

1 納米炭的作用機制

納米炭平均直徑約150 nm[1]，毛細淋巴管內(nèi)皮細胞間隙為500 nm且基膜發(fā)育不全，而毛細血管內(nèi)皮細胞間隙為30-50 nm，故納米炭很容易進入毛細淋巴管，但難以進入毛細血管，這是納米炭顆粒被動移動機制。納米炭還可以被巨噬細胞吞噬后進入毛細淋巴管，滯留、聚集在淋巴結，從而使甲狀腺及引流區(qū)域淋巴結按照甲狀腺淋巴引流順序依次迅速黑染[2]。這是其主動移動機制。納米炭就是通過以上兩種機制實現(xiàn)了淋巴系統(tǒng)趨向性這一特點。注射納米炭后，有豐富淋巴管的甲狀腺組織及周圍淋巴結黑染，但甲狀旁腺及喉返神經(jīng)等沒有與之相交通的淋巴管，故不染色，便于術中辨認。另外值得一提的是，納米炭顆粒直徑小于光鏡檢查范圍，因此對黑染組織的病理檢查無影響[3，4]。

2 納米炭在甲狀腺癌手術中的應用

2.1 納米炭在甲狀腺癌頸部淋巴結清掃中的應用

1977年Cabana[5]首先提出前哨淋巴結(sentinel lymph node，SLN)的概念，此后SLN 活檢術逐漸應用于多種惡性腫瘤的診治。Wierzbicka 等[6]研究認為甲狀腺癌前哨淋巴結為Ⅵ區(qū)淋巴結。術中使用納米炭便可協(xié)助定位SLN從而進行SLN活檢[3]。也有研究認為[7]，甲狀腺癌淋巴引流規(guī)律可能與原發(fā)灶位置有一定關系，僅以VI區(qū)淋巴結是否轉移來評估局部淋巴結轉移情況并不全面。

Youzhi Zhu[8]等對162例患者進行了對照研究，結果顯示納米炭可以指導甲狀腺癌手術淋巴結清掃范圍，有助于提高淋巴結清掃徹底性，從而更好地實現(xiàn)根治性頸部淋巴結清掃。Zhang C等[9]對116例分化型甲狀腺癌再次手術行淋巴結清掃的患者進行對照研究，結果顯示納米炭有利于中央?yún)^(qū)及頸側區(qū)淋巴結清掃。

綜上，納米炭在甲狀腺癌前哨淋巴結檢測中的應用尚存在很多爭議，但初次及再次手術中應用納米炭，均可以指導淋巴結清掃的范圍，提高淋巴結檢出率，有助于為患者進行精確的臨床分期，制定規(guī)范化、個體化的治療方案，減少術后復發(fā)，提高患者生活質(zhì)量，具有較大的臨床意義。

2.2 納米炭在甲狀旁腺保護中的應用

甲狀旁腺具有數(shù)目不等，位置變異大，血供脆弱，與周圍組織難以區(qū)分等特點[10，11]。正是由于甲狀旁腺的解剖特點、變異的常見及術中辨認困難導致甲狀腺癌手術中極易發(fā)生甲狀旁腺的誤切、誤傷或其血供受損，進而導致暫時性或永久性甲狀旁腺功能低下。Giordano D[12]等的一項研究結果顯示，在甲狀腺全切除術后，加做單側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術后及加做雙側中央?yún)^(qū)淋巴結清掃術后，暫時性及永久性甲狀旁腺功能低下發(fā)生率分別為27.7%及6.3%，36.1%及7.0%，51.9%及16.2%。

納米炭用于甲狀旁腺保護的原理在于其可使甲狀腺組織及周圍淋巴結黑染而甲狀旁腺保持不染色，故稱之為“甲狀旁腺負顯影辨認保護技術”。在極少數(shù)情況下，納米炭常規(guī)注射后，甲狀旁腺與甲狀腺表面未被染色的小結節(jié)仍難以區(qū)分。此時可采用追加注射法，即在結節(jié)附近未黑染的甲狀腺組織內(nèi)緩慢注射少許納米炭，黑染者為甲狀腺結節(jié)，否則極可能為甲狀旁腺[10]。

白云城等[13]對121例甲狀腺乳頭狀癌患者進行對照研究，顯示納米炭組較對照組每人平均顯露甲狀旁腺數(shù)更高，甲狀旁腺誤切率及術后低鈣血癥發(fā)生率降低。Bin Wang[14]等對55例符合條件的行腔鏡下甲狀腺癌手術的患者進行對照研究顯示，與對照組相比，納米炭組患者術后低血鈣和PTH下降減少，意外切除甲狀旁腺率下降。Zhang C等[9]對116例甲狀腺癌行甲狀腺再次手術的患者進行研究顯示，納米炭組較對照組甲狀旁腺識別準確率更高，3枚以上旁腺檢出率更高，且第二次手術與第一次手術相比，術后暫時性甲狀旁腺功能低下發(fā)生率降低。這表明納米炭在甲狀腺癌初次開放手術、二次開放手術及腔鏡手術中均有較大優(yōu)勢。

2.3 納米炭在喉返神經(jīng)保護中的應用

在甲狀腺癌開放及腔鏡手術中應用納米炭，甲狀腺及中央?yún)^(qū)脂肪組織中的淋巴管、淋巴結被黑染。我們觀察到，除了納米炭意外滲漏污染術野的情況外，喉返神經(jīng)不會被黑染。這樣，在行中央?yún)^(qū)淋巴結清掃時，呈銀白色條索狀的喉返神經(jīng)與周圍黑染組織區(qū)分明顯，有利于安全游離喉返神經(jīng)[15]。

2.4 納米炭在甲狀腺癌手術中使用方法的爭議與經(jīng)驗

2.4.1 關于注射方法

朱精強[15]等認為應于腫瘤組織周圍(上、下)推注0.1-0.3 ml/側。這樣操作較為簡單，但單點推注量多有外溢污染術野可能。許堅、孟憲瑛[16，17]等認為應在患側甲狀腺選取3-5個點行多點注射，每個點注射0.1 ml。這樣可以避免單點注射量大導致的納米炭外溢，但操作較為復雜。王平[18]等認為在腔鏡手術中應分別于甲狀腺兩側葉中部推注0.1 ml/側。我們的經(jīng)驗是在腺葉上、下兩點各緩慢推注0.1 ml，操作相對簡單，且緩慢注射有效降低了外溢的風險。

2.4.2 關于納米炭注射后的等待時間

朱精強[15]等認為注射后應等待3-5 min后，先行對側甲狀腺切除，再行患側甲狀腺切除+中央?yún)^(qū)淋巴結清掃。這樣做既有效縮短了手術時間又達到了患側充分染色的目的。許堅[16]等認為應于等待30 min后，待甲狀腺及中央?yún)^(qū)淋巴結完全染色再行甲狀腺切除術和淋巴結清掃術。這樣染色效果較好，但延長手術時間?！皩＜夜沧R”[10]則推薦甲狀腺手術前需等待5 min,若需行頸側區(qū)淋巴結清掃則等待20 min。王平[18]等認為腔鏡手術中應于注射后20 min進行手術。我們的經(jīng)驗是在進行腺體切除前等待5-10 min，在進行頸側區(qū)淋巴結清掃前等待20 min以上。

2.4.3 關于納米炭注射的時機

大多數(shù)學者傾向于術中注射納米炭，這樣可以避免皮膚黑染且直視下操作更容易，不易損傷頸部血管，但稍延長手術時間。少數(shù)學者尤其是腔鏡手術術者傾向于術前超聲引導下注射，這樣可以縮短手術等待時間，但有可能出現(xiàn)試劑漏出污染術野、皮膚染色及頸部血管受損等情況[10，18]。我們的經(jīng)驗是更傾向于術中注射，操作視野清晰，且可完全避免皮膚黑染。

2.4.4 腔鏡手術注射納米炭需注意的幾個問題

①納米炭可以在術前超聲引導下注射，也可在術中腔鏡直視下注射。②無論術中注射還是術前注射，都經(jīng)過皮膚，進針前用紗布擦拭針體外部并吸出針尖內(nèi)納米炭混懸液，以免皮膚黑染。③術中注射進針前明確超聲刀頭長度，進針后依據(jù)超聲刀頭長度標記針體以便估計進針深度，避免進針過深。④拔針時針尖在頸前肌或胸鎖乳突肌表面停留數(shù)秒，以清除針體表面納米炭，并抽空針體內(nèi)的納米炭，以免納米炭外溢造成皮膚黑染。

2.4.5 納米炭在甲狀腺再次手術中的使用方法及注意事項

甲狀腺再次手術中，因甲狀旁腺本身解剖特點以及首次手術的瘢痕牽拉等因素，甲狀旁腺的術中定位顯得更為困難。

再次手術中使用納米炭時多采用多點注射法，有殘余腺體的在殘余腺體和/或?qū)认袤w上選取，無殘余腺體的在周圍腫大淋巴結上選取2-3個點注射至甲狀腺真被膜下或淋巴結中，每點推注0.1 ml。等待1-3分鐘后可以開始手術。注意注射前回抽，防止誤入血管。注射時要盡量緩慢，拔針后要按壓1 min，以免納米炭外溢污染術野[9，19]。

3 納米炭其他相關臨床研究進展

近年有諸多文獻報道納米炭攜帶抗腫瘤藥物進入淋巴系統(tǒng)實現(xiàn)靶向化療[20,21]。其中胃腸道、乳腺及宮頸腫瘤的研究較多。納米炭與化療藥物可逆性結合從而使其吸附的抗癌藥與組織中游離的抗癌藥之間保持動態(tài)平衡，并緩慢釋放藥物[22]。這種功能性緩釋特性使納米炭有別于其他化療藥物載體。

國內(nèi)有研究者[23]受到納米炭靶向化療啟發(fā)，試圖將其與放射性元素I131相結合從而實現(xiàn)I131淋巴結靶向放療，以此減少甲狀腺癌患者I131放射治療的并發(fā)癥并提高放射治療的精確度和強度。然而遺憾的是，納米炭僅通過物理吸附不能攜帶足量放射性核素實現(xiàn)靶向淋巴結放療。如何增加納米炭對放射性元素I131的吸附率，實現(xiàn)淋巴結靶向放療有待國內(nèi)外學者進一步探索。

4 小結與展望

在甲狀腺癌手術中，甲狀旁腺、喉返神經(jīng)的保護及淋巴結的徹底清掃是手術成功的標志，而納米炭作為新型淋巴示蹤劑，能夠在無毒副作用的情況下，降低甲狀旁腺、喉返神經(jīng)的損傷率，提高淋巴結清掃的徹底性及轉移淋巴結檢出率，從而逐漸成為一項極具實用性的臨床應用技術。近年來其在甲狀腺癌腔鏡手術、Micolli手術及再次手術中的多種作用也一一得到證實。其具體使用方法還存在一些爭議，何種方式最科學有效還有待更多的循證醫(yī)學證據(jù)證實，使用時應根據(jù)患者實際情況選擇恰當?shù)姆绞健Ｓ捎谄渚哂辛馨拖到y(tǒng)趨向性的特點，在甲狀腺癌淋巴結轉移規(guī)律的研究中可能具有一定的價值，這對于指導甲狀腺癌的診斷、治療具有重要意義，有待國內(nèi)外學者進一步探索。

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