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靜脈血栓栓塞性疾病實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的研究進(jìn)展

李琪，金紅，富宏然，陳宏娟，李成威，閆海潤(rùn)*

(牡丹江醫(yī)學(xué)院紅旗醫(yī)院 檢驗(yàn)科,黑龍江 牡丹江157011)

靜脈血栓栓塞性疾病(VTE)包括深靜脈血栓(DVT)及肺栓塞(PE)，當(dāng)由各種原因造成血粘度升高，血流變學(xué)改變，血管壁受損時(shí)血液中的凝血系統(tǒng)異常激活造成肢體深靜脈形成一個(gè)或多個(gè)血栓即為深靜脈血栓，血栓從深靜脈脫落形成栓子隨血液行至肺部造成肺栓塞。由于VTE在住院患者中發(fā)病率和致死率極高。根據(jù)其臨床癥狀進(jìn)行診斷缺乏敏感性和特異性，通過(guò)臨床癥狀疑診VTE的患者實(shí)際發(fā)病率少于20%[1]。而延誤診斷會(huì)造成患者死亡，引發(fā)心肺功能失調(diào)嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量[2]。為使臨床可以及時(shí)準(zhǔn)確的做出診斷，經(jīng)過(guò)大量研究證實(shí)，實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)VTE的診斷具有很高的價(jià)值，本文將對(duì)近年來(lái)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行綜述。

VTE的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)包括：凝血類標(biāo)志物、炎性標(biāo)志物兩大類以及近年來(lái)提出幾項(xiàng)新指標(biāo)，凝血類標(biāo)志物主要包括凝血酶(TG)、凝血因子、纖維蛋白單體(FM)、D-二聚體(DD)，炎性標(biāo)志物包括炎癥因子IL-1β、6、8、10，C反應(yīng)蛋白，P選擇素。新提出的有類風(fēng)濕因子(RF)、載脂蛋白A(APOa)、微粒(MPs)。

1凝血及纖溶類標(biāo)志物

VTE的發(fā)生是由于病理因素造成凝血纖溶系統(tǒng)平衡失調(diào)，從而引發(fā)血栓的形成，通過(guò)對(duì)在血栓形成以及纖溶過(guò)程中產(chǎn)生的物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)研究，從而對(duì)VTE進(jìn)行預(yù)測(cè)，即為凝血及纖溶類標(biāo)志物的作用。

1.1凝血酶

凝血酶由凝血因子級(jí)聯(lián)激活產(chǎn)生，可使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白。凝血酶是VTE發(fā)生的危險(xiǎn)因子，其升高可以增加VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其減低會(huì)造成出血傾向。有VTE發(fā)生史的患者會(huì)造成內(nèi)生性性潛在凝血酶(ETP)及凝血酶曲線峰值的顯著升高。而凝血酶的量與FVIII水平具有顯著關(guān)聯(lián)[3]。

1.2凝血因子

凝血因子的作用是通過(guò)級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)激活凝血酶原，是凝血過(guò)程中關(guān)鍵的一環(huán)，其中研究最多的為FVIII，而新近提出了因子X(jué)II與DVT的發(fā)生也具有相關(guān)性。FVIII為初發(fā)及復(fù)發(fā)VTE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]，并且具有劑量依賴性。研究發(fā)現(xiàn)FVIII每增長(zhǎng)10 IU/dl DVT的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加10%，VTE的復(fù)發(fā)幾率則會(huì)提高24%[5]。但之后研究發(fā)現(xiàn)FVIII升高與VTE的復(fù)發(fā)并不具有線性關(guān)系。FVIII升高是VTE形成的誘因，而不是VTE形成后的反應(yīng)指標(biāo)[6]。FXII的缺乏會(huì)造成動(dòng)靜脈血栓發(fā)生的高風(fēng)險(xiǎn)和活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)延長(zhǎng)，并會(huì)造成急性心梗的高發(fā)，研究提示FXII缺乏患者需長(zhǎng)期服用抗凝藥物[7]。

1.3纖維蛋白單體

纖維蛋白原為含有三個(gè)多肽鏈(AαBβγ)的大小為340×103的糖蛋白，凝血啟動(dòng)后，在凝血酶的作用下，其Aα鏈和Ββ鏈肽鍵被水解形成新的氨基酸末端，形成纖維蛋白肽A(FMA)和纖維蛋白肽B(FMB)，F(xiàn)MA和FMB分別通過(guò)新的氨基酸末端聚合形成纖維蛋白單體Ⅰ和纖維蛋白單體Ⅱ，與此同時(shí)FMA和FMB被剪切暴露出A、B位點(diǎn)依次與γ鏈和β鏈以非共價(jià)鍵的方式相結(jié)合，形成可溶性的纖維蛋白單體復(fù)合物(SFMC)[8]。

FM的檢測(cè)在其他出凝血疾病的應(yīng)用，Park等人研究表明FM在DIC相關(guān)患者檢測(cè)中敏感度、特異性均高于DD，對(duì)診斷DIC有積極的意義[9];Masahiro Ieko等人研究表明在心梗發(fā)生24 h內(nèi)FM比DD升高更為顯著，而肌鈣蛋白T在心梗發(fā)生24 h后才明顯升高，檢測(cè)FM對(duì)急性心梗的復(fù)發(fā)及確定主要治療方案具有極高的價(jià)值[10]，在心?；颊呷芩ê驠M也會(huì)明顯升高，可以通過(guò)其對(duì)溶栓效果進(jìn)行檢測(cè)。

在深靜脈血栓的診斷中，Schutgens等人對(duì)464例門診患者進(jìn)行FM和DD檢測(cè)，F(xiàn)M的特異度為59%明顯高于DD，單次的超聲檢測(cè)結(jié)合DD或FM檢測(cè)與連續(xù)超聲檢測(cè)具有相同的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，但FM結(jié)合超聲檢測(cè)排除DVT的效果比DD差。當(dāng)超聲檢測(cè)正常，DD值升高提示DVT時(shí)，F(xiàn)M檢測(cè)可以做為補(bǔ)充以排除DVT[11]。Makoto等人對(duì)673名圍產(chǎn)期孕婦進(jìn)行檢測(cè)，在595名孕晚期孕婦中有50名(8.4%)纖維蛋白單體量異常，399名產(chǎn)后孕婦有9名(1.8%)有纖維蛋白單體異常。研究證明FM改變與DD變化呈強(qiáng)相關(guān)性，孕晚期DD水平正常者僅有0。3%而FM水平正常者占67.2%，異常改變僅有8.7%，故圍產(chǎn)期患者FM的cut-off值無(wú)需改變。根據(jù)FM的改變可對(duì)圍產(chǎn)期患者進(jìn)行VTE的篩查，但確證診斷需要結(jié)合超聲結(jié)果[12]。

1.4D-二聚體

可溶性纖維蛋白單體復(fù)合物，經(jīng)活化的的ⅫⅠ因子和Ca+的作用下形成較穩(wěn)定性的交聯(lián)纖維蛋白，其被纖溶酶水解后產(chǎn)生的片段即D二聚體。D二聚體為急診VET的初篩指標(biāo)，其作為內(nèi)生性纖溶標(biāo)記物用來(lái)分辨DVT的發(fā)生，研究表明其具有很高的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，從而對(duì)其疑似癥狀的患者進(jìn)行快捷高效的篩查，然而進(jìn)一步確診仍需要影象學(xué)的檢查，其對(duì)于DVT患者具有很高的敏感性，但特異性稍顯不足，當(dāng)D二聚體cut-off值為500 μgEFU/L時(shí)，其在Wells評(píng)分中低危的患者中敏感性>95%[13]。 而在Vanfl eteren 和Wesseling研究的2007年和2008年的確診VTE的患者中DD陽(yáng)性率分別為24%和21%[14]。D二聚體的檢測(cè)在特殊人群具有一定差異，在高于70歲年齡組和70歲年齡組的對(duì)比研究中發(fā)現(xiàn)，兩組D二聚體cut-off值分別為1 200 ng FEU/ml和 600 ng FEU/ml[15]，研究表明患有惡性腫瘤或在D二聚體升高后22月內(nèi)確診惡性腫瘤性疾病的患者，其D二聚體水平的升高并不代表存在血栓，而是腫瘤造成的生物反應(yīng)。當(dāng)D二聚體水平>8 000 ng FEU/ml時(shí)提示存在惡性腫瘤[16]。 通過(guò)預(yù)測(cè)性研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)改變?nèi)焉锶齻€(gè)時(shí)期的cut-off值(一期286 ng DDU/ml， 二期457 ng DDU/ml， 三期644 ng DDU/ml)可以使D-二聚體的檢測(cè)敏感性達(dá)到100%。臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)考慮影響D二聚體的因素，從而提高其診斷特異性，降低假陽(yáng)性率。

2炎性標(biāo)志物

VTE形成過(guò)程中會(huì)激發(fā)血管內(nèi)的炎癥反應(yīng)，同時(shí)炎癥反應(yīng)也會(huì)造成血液的高凝狀態(tài)，VTE的發(fā)生與P選擇素，C反應(yīng)蛋白，以及由多種細(xì)胞合成分泌的IL-1β、6、8、10具相關(guān)性。

2.1P-選擇素

P選擇素、E選擇素和L選擇素均為細(xì)胞粘附分子，其存在于未活化的血小板顆粒膜和內(nèi)皮細(xì)胞中，其活化后被釋放到細(xì)胞表面，通過(guò)與P選擇素糖蛋白配體-1結(jié)合使白細(xì)胞粘附于血小板和血管壁內(nèi)皮細(xì)胞，P選擇素還可影響纖維蛋白的沉積。當(dāng)P選擇素作用途徑被抑制后，白細(xì)胞與血小板的粘附作用及纖維蛋白的沉積作用均被抑制[17]。DVT患者與健康人群對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，DVT患者P選擇素濃度明顯升高，對(duì)DVT的診斷起預(yù)測(cè)作用，臨床也可應(yīng)用其估計(jì)DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。Eduardo 等人將P選擇素與D二聚體、C反應(yīng)蛋白，Wells評(píng)分進(jìn)行綜合分析，結(jié)果顯示，P選擇素結(jié)合Wells評(píng)分不僅可以對(duì)DVT排除診斷，對(duì)其確診也具有一定價(jià)值。

2.2炎性因子

炎性因子包括C反應(yīng)蛋白，腫瘤壞因子α(TNF-α)，IL-1β、6、8、10，炎性因子可影響外源性凝血途徑激活物組織因子的表達(dá)，CRP升高會(huì)影響VTE的預(yù)后，但升高水平與預(yù)后并不具有線性關(guān)系，其特異性及敏感性都不高，不能作為DVT的獨(dú)立診斷指標(biāo)。凝血級(jí)聯(lián)激活和內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷使抗炎和促炎平衡失調(diào)，造成血栓形成[19]，其中TNF-α、促炎因子IL-6、8為VTE發(fā)生的敏感危險(xiǎn)因子，抗炎因子IL-10與VTE的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，IL-1β與VTE發(fā)生相關(guān)性較弱，Downing 等人研究發(fā)現(xiàn)給予外源性IL-10可以減輕炎癥反應(yīng)和血栓的發(fā)生，提出將其作為治療藥物的可行性[20]。

3其他相關(guān)指標(biāo)

3.1類風(fēng)濕因子

類風(fēng)濕因子(RF)為直接作用于IGg FC段的自身抗體，其常規(guī)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的檢測(cè)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者中有70%RF升高，而其在正常人群中的升高比率為1%-16%[21]。RF的升高作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期和炎癥反應(yīng)的指標(biāo)，而經(jīng)研究表明RF的升高提示DVT的形成。

Christine等進(jìn)行了兩組追蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)當(dāng)RF濃度>=110 IU/mL與DVT的發(fā)生有關(guān)，追蹤調(diào)查1年，5年，32年的結(jié)果顯示DVT發(fā)生的多變量修正危險(xiǎn)率分別為9.0 (95% CI 3.1-26) ,4.3(2.2-8.5)和3.1 (1.7-5.6)，RF升高提示一年內(nèi)發(fā)生DVT風(fēng)險(xiǎn)提高9倍，長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)提高3倍，在肥胖的高齡(>60歲)男性和女性患者中，當(dāng)RF量>120 IU/mL時(shí)五年內(nèi)發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)分別為10%和8%[22]。RF與DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)機(jī)制，可能由于RF出現(xiàn)于系統(tǒng)炎癥反應(yīng)中，通過(guò)損傷內(nèi)皮細(xì)胞直接介導(dǎo)DVT的生成，其與類風(fēng)濕患者內(nèi)皮功能失調(diào)具有獨(dú)立的相關(guān)性。也有研究表明類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是深靜脈血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素[23]。

3.2載脂蛋白a

載脂蛋白a(APOa)是一種低密度脂蛋白，其與纖溶酶原的結(jié)構(gòu)相關(guān)，在纖溶過(guò)程中起到重要作用，在纖溶酶原激活時(shí)期，由于APOa蛋白片段與纖溶酶原具有相似性，可與相應(yīng)的纖維蛋白原、纖維蛋白、t-PA、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面受體相結(jié)合，造成纖溶酶活性下降，抑制纖溶，從而導(dǎo)致血栓性及疾病的發(fā)生。已有研究發(fā)現(xiàn)APOa升高也與Buerger病，動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等動(dòng)脈血栓性疾病相關(guān)[24]。Marek等人對(duì)26名診斷為DVT的患者進(jìn)行1，7，14和84天的監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)APOa高水平會(huì)增加DVT發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)脂治療增加脂蛋白a(LPa)含量可以減低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，但其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步探討[25]。

3.3微粒

微粒(MPs)是多種細(xì)胞在活化及凋亡時(shí)釋放的微囊泡，其多數(shù)由血小板產(chǎn)生，也可由白細(xì)胞、紅細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，大小在0.1-1.0μm，根據(jù)細(xì)胞源性不同微粒結(jié)構(gòu)和功能各不相同，有功能性細(xì)胞粘附劑，生物活性磷脂，細(xì)胞質(zhì)組成物和各種抗原結(jié)構(gòu)。而其中磷脂類是與疾病發(fā)生相關(guān)的促凝物質(zhì)，Sinauridze等人研究發(fā)現(xiàn)其促凝活性是活化血小板的50-100倍[26]，在血管損傷時(shí)外源性組織因子被活化，與MPs粘附融合激活血小板，從而激活外源性凝血途徑使纖維蛋白生成。經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明內(nèi)皮細(xì)胞源性微粒(EDMPs)可表達(dá)組織因子，增加其濃度可以縮短血漿凝固時(shí)間，但其參與的凝血過(guò)程依賴FVII/TF途徑，當(dāng)FVII缺乏時(shí)不能發(fā)揮作用。單核細(xì)胞源性微粒(MDMPs)表達(dá)P選擇素糖蛋白配體1和組織因子，MDMPs與P選擇素在活化的內(nèi)皮細(xì)胞及血小板表面結(jié)合可以促進(jìn)組織因子的聚集和局部血栓的形成。MP表面也有抑制凝血蛋白的表達(dá)，例如組織因子途徑抑制劑蛋白質(zhì)C(PC)、血栓調(diào)節(jié)蛋白、組織因子途徑抑制劑，在MP上表達(dá)的組織因子及組織因子途徑抑制劑的平衡對(duì)凝血啟動(dòng)有重要作用[27]。PC具有抗凝及抗炎作用，其與內(nèi)皮細(xì)胞表面的受體結(jié)合發(fā)揮抗凝活性抑制血栓形成?？偟膩?lái)說(shuō)PMs在炎癥，凝血及血管功能上均發(fā)揮部分作用。

VTE作為臨床高發(fā)疾病，已經(jīng)得到了高度重視，而VTE早期準(zhǔn)確的診斷是十分必要的，因其臨床癥狀不典型并且早期難以觀察到，臨床診斷多依賴于影像學(xué)檢查以及實(shí)驗(yàn)室檢查。影像學(xué)指標(biāo)具有明確診斷價(jià)值，但在發(fā)病初期敏感性不高，費(fèi)用昂貴且多數(shù)為有創(chuàng)性檢查。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)多數(shù)僅能提示存在血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)和血液高凝狀態(tài)。對(duì)炎性標(biāo)志物研究發(fā)現(xiàn)，P選擇素，(TNF-α)，IL-1β、6、8、10可以提示VTE發(fā)生高風(fēng)險(xiǎn)，而CRP的水平可以對(duì)預(yù)后情況進(jìn)行估計(jì)，IL-10可抑制炎癥反應(yīng)和VTE的發(fā)生。凝血及纖溶指標(biāo)的檢測(cè)可以反應(yīng)凝血系統(tǒng)的激活以及血栓的形成，其中凝血酶及凝血因子的檢測(cè)僅能提示血液處于高凝狀態(tài)，并不能證明存在VTE的發(fā)生，當(dāng)相關(guān)基因異常造成某些凝血因子的缺失，也可造成高凝狀態(tài)長(zhǎng)期出現(xiàn)。D二聚體為纖溶標(biāo)志物，其是血栓的降解產(chǎn)物，對(duì)DVT的診斷具有高敏感性，但特異性不足，其陰性預(yù)測(cè)值對(duì)血栓的排除診斷很有幫助。FM作為血栓形成前體物質(zhì)，經(jīng)研究觀察在VTE形成時(shí)其與D二聚體具有強(qiáng)相關(guān)性，其作為排除診斷指標(biāo)敏感度不及D二聚體，但其陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值是否足以對(duì)VTE進(jìn)行預(yù)測(cè)，還需進(jìn)一步研究。微粒形成來(lái)源過(guò)多，成分不統(tǒng)一，發(fā)揮功能的機(jī)制不同，對(duì)其的研究多停留在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)層面，臨床應(yīng)用價(jià)值并不明確。近年研究發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕因子、載脂蛋白a水平與VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性。其是否具有輔助臨床診斷的價(jià)值仍需進(jìn)一步研究。

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(收稿日期：2015-01-23)

作者簡(jiǎn)介：李琪(1991-)，女，黑龍江省牡丹江人，學(xué)士，主要研究方向?yàn)檠ㄅc止血的實(shí)驗(yàn)室研究.

文章編號(hào)：1007-4287(2016)01-0158-04

*通訊作者