● 喻強強 薛漢榮▲ 余建瑋 程光宇 曹邦卿 趙英杰

疏利氣機、滌痰行瘀方(蠲哮湯)對哮喘炎癥白三烯通道干預(yù)作用初探※

● 喻強強1薛漢榮1▲余建瑋1程光宇1曹邦卿1趙英杰2

支氣管哮喘是具有慢性氣道炎癥特點的一種異質(zhì)性疾病。半胱氨酸白三烯( CysLTs )通道是支氣管哮喘炎癥兩個重要通道之一。我們研究認為“痰瘀伏肺”為哮喘發(fā)病的宿根，哮病痰瘀氣阻的病理特征與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)哮喘氣道炎癥、氣道重塑存在必然的相關(guān)性，蠲哮湯是治療哮喘的有效方劑。本文就疏利氣機、滌痰行瘀方(蠲哮湯)對哮喘炎癥白三烯通道干預(yù)作用進行初探。

支氣管哮喘 白三烯通道 蠲哮湯

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種具有慢性氣道炎癥特點的異質(zhì)性疾病。由多種細胞及細胞組分共同參與，發(fā)病機制復(fù)雜，涉及多機制多通路。半胱氨酸白三烯( CysLTs)通道是支氣管哮喘炎癥兩個重要通道之一，半胱氨酸白三烯受體1(CysLTR1)及其調(diào)節(jié)因子5-脂氧合酶(5-LOX)、脂氧合酶激活蛋白(FLAP)在哮喘CysLTs 通道的整個炎癥過程中起重要作用。我們研究認為“痰瘀伏肺”為哮病宿根，哮病痰瘀氣阻的病理特征與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)哮喘氣道炎癥、氣道道重塑存在必然的相關(guān)性[1]，蠲哮湯是治療哮喘的有效方劑[2]。本文就白三烯通道與哮喘氣道炎癥、氣道重塑相關(guān)，哮喘氣道炎癥、氣道重塑與“痰瘀伏肺”相關(guān)，疏利氣機、滌痰行瘀方(蠲哮湯)干預(yù)哮喘氣道炎癥及氣道重塑等方面進行初步探討。

1 白三烯通道與哮喘氣道炎癥和氣道重塑相關(guān)

1.1 半胱氨酰白三烯( CysLTs )、半胱氨酰白三烯受體(CysLTR)及其調(diào)節(jié)因子 哮喘是由多種細胞及細胞組分共同參與的慢性氣道炎癥性疾病。哮喘炎癥的兩個重要通道分別為激素敏感型介導(dǎo)通道和白三烯通道，其中研究已證實半胱氨酰白三烯( CysLTs )在哮喘整個病理生理過程中起重要作用，是花生四烯酸(AA)經(jīng)5-脂氧合酶(5-LOX)途徑代謝產(chǎn)生的一組炎性介質(zhì)。其參與哮喘多由存在于大部分哮喘炎性細胞和結(jié)構(gòu)細胞表面的特異性受體半胱氨酰白三烯受體(CysLTR)介導(dǎo)表達，該受體分子和蛋白質(zhì)水平的表達改變與呼吸道炎癥情況密切相關(guān)。此外，哮喘易患性與基因多態(tài)性及對治療藥物敏感存在一定的相關(guān)性。

5-LO、FLAP在哮喘CysLTs 通道的整個炎癥過程中起重要作用。細胞膜磷脂被磷脂酶A2( PLA2)裂解為AA，AA結(jié)合到FLAP，再遞呈核膜上的5-LOX，被化為5-羥過氧化二十碳四烯酸( 5-HPETE)，后經(jīng)5-LO作用氧化為不穩(wěn)定的環(huán)化物白三烯A4( LTA4)。LTA4再轉(zhuǎn)化為LTC4等白三烯類物質(zhì)而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。研究OVA致敏小鼠，發(fā)現(xiàn)在肺泡巨噬細胞中FLAP表達增加，5-LO阻滯劑能顯著降低肺炎癥細胞及內(nèi)皮細胞FLAP mRNA的表達?？梢娤陌l(fā)病與FLAP基因表達的上調(diào)密切相關(guān)[3]。

CysLTR大致分為兩類：能夠被抑制劑拮抗的CysLTR1 和不被拮抗的CysLTR2[4]。研究表明與哮喘更加密切是CysLTR1。目前CysLTR1在肺內(nèi)及外周血表達情況已有較清楚的認識。CysLTR1除T淋巴細胞外，在以下細胞中均表達：人支氣管黏膜中嗜酸性粒細胞、肥大細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞和漿細胞等炎性細胞[5]。正常人氣道肺平滑肌細胞表達，氣道上皮細胞中少量表達或不表達，肺成纖維細胞亦有表達[6]。外周血嗜酸性粒細胞、中性粒細、單核細胞、巨噬細胞和CD34+前粒細胞均檢測到CysLTR1 mRNA和蛋白質(zhì)表達[7-8]。

半胱氨酸白三烯( CysLTs)通道是支氣管哮喘炎癥兩個重要通道之一，氣道炎癥的發(fā)生發(fā)展、氣道重塑等形成方面均起到不可替代的作用，研究其與氣道炎癥及氣道重塑的關(guān)系對哮喘防治具有重大意義。

1.2 白三烯通道與哮喘氣道炎癥相關(guān) CysLTs在哮喘中炎性作用多由CysLTR1 介導(dǎo)，如促進氣道的炎癥細胞聚集，其中以嗜酸性粒細胞及T細胞為主要特征的慢性氣道炎癥。LTs能促進炎癥細胞特別是嗜酸性粒細胞向氣道遷徒、聚集，而LTs的重要來源是嗜酸粒細胞，這可能是更多炎癥細胞進入氣道的原因所在，亦是氣道炎癥進一步擴大形成惡性循環(huán)的基礎(chǔ)；此外，研究表明，LTs促進哮喘發(fā)病過程中的多種細胞因子的合成和釋放，且自我合成也受多種細胞因子調(diào)控。如LTB4可使外周血的T細胞和單核細胞合成IL-1、IL-5、TNF-α，而IL-3、TGF-β可上調(diào)5-LO、FLAP mRNA的表達[9-12]；LTs可促使氣道粘液分泌增加、氣道粘膜水腫，加重氣道梗阻，參與氣道炎癥形成；再者，臨床試驗哮喘患者吸入LTC4、LTD4后可引起氣道高反應(yīng)性(BHR)，BHR是哮喘氣道炎癥的客觀依據(jù)，為LTs參與氣道炎癥提供有力證據(jù)[13-15]。

1.3 白三烯通道與哮喘氣道重塑相關(guān) CysLTs參與的氣道重塑也是哮喘的一個重要特征，病理表現(xiàn)為氣道上皮細胞損傷和增生。CysLTs主要作用于氣道嗜酸性粒細胞、平滑肌細胞和上皮細胞。在小鼠卵白蛋白敏感的哮喘模型中，白三烯拮抗劑孟魯司特能有效逆轉(zhuǎn)所有的氣道形態(tài)改變[16]。有研究表明氣管平滑肌增厚與LTD4有關(guān)，LTD4可促進氣道表皮生長因子誘導(dǎo)的氣管平滑肌細胞增生，加速合成凝血酶誘導(dǎo)的細胞DNA[17]。LTE4本身對氣管平滑肌細胞無任何趨化作用，但可增加平滑肌對PDGF的反應(yīng)性，并且這種作用能被CysLT1拮抗劑孟魯司特所抑制。

綜上所述，作為控制哮喘的靶點之一，通過研究CysLTs、CysLTR1表達情況及其調(diào)節(jié)因素，使我們對哮喘的發(fā)作機制有更深入的了解。

2 哮喘氣道炎癥及氣道重塑與“痰瘀伏肺”相關(guān)

哮喘的發(fā)生發(fā)展與氣道炎癥和氣道重塑密切相關(guān)。哮喘氣道炎癥主要是多種細胞特別是肥大細胞、嗜酸性粒細胞和T淋巴細胞參與，支氣管哮喘氣道重塑主要表現(xiàn)為炎癥細胞浸潤和腺體增生肥大，細胞外基質(zhì)沉積、基底膜增厚及氣道平滑肌增厚，同時伴有非特異性的氣道高反應(yīng)性。

哮喘屬中醫(yī)學(xué)“哮病”范疇。中醫(yī)認為，哮喘的宿根是宿痰伏肺。我們臨床和實驗研究認為“痰瘀伏肺”為哮喘發(fā)病的宿根[18-19]。從痰與瘀因果關(guān)系來說，痰瘀同源互根，痰為瘀產(chǎn)生的基礎(chǔ)，瘀血阻滯經(jīng)絡(luò)，日久津液輸布不暢聚而為痰；痰可釀瘀，而瘀亦能發(fā)生痰水，痰阻經(jīng)絡(luò)，血脈不通，淤滯成瘀；或痰濁阻滯氣機，血運不暢成瘀，形成因果循環(huán)。哮喘反復(fù)發(fā)作，極易損傷人體氣津，使痰液更加黏稠難以排出，瘀積不散，壅塞肺絡(luò)，出現(xiàn)頑痰膠固而致肺管狹窄，導(dǎo)致機體無形之氣不能宣降，痰瘀互結(jié)，肺管狹窄，進一步導(dǎo)致津血輸布運行受阻，這種痰瘀氣阻的病理特征使病情遷延，纏綿難愈，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的以多種炎性細胞浸潤為特點的哮喘氣道炎癥和以血管通透性增加，黏膜瘀血水腫，炎性分泌物增多，細胞外基質(zhì)沉積，支氣管平滑肌增生為特征的氣道重塑，最后導(dǎo)致氣道狹窄，組織缺血缺氧，嚴重影響氣道通氣功能的認識是不謀而合的。這些都符合哮病“痰瘀伏肺”的基本病機[20]。

3 疏利氣機、滌痰行瘀方(蠲哮湯)干預(yù)哮喘氣道炎癥及氣道重塑

哮喘研究主要集中在阻斷氣道炎癥和氣道重塑機制。筆者研究團隊認為哮病“痰瘀伏肺”的病理特征與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)哮喘氣道炎癥、氣道重塑存在必然的相關(guān)性。在“痰瘀”治療方面，主以氣論治經(jīng)驗：“氣順痰易消”、“氣行血自活”，且根據(jù)“內(nèi)有壅塞之氣”是哮喘發(fā)病的最根本原因，國醫(yī)大師洪廣祥提出了“治痰治瘀要以治氣為先 ”的觀點。常選擇以“苦降”作用的治氣藥物為重點，如《內(nèi)經(jīng)》所云“肺苦氣上逆，急食苦以瀉之”。蠲哮湯作為治痰瘀型哮病的代表方藥，由葶藶子、青皮、陳皮、檳榔、牡荊子、大黃等組成。全方以疏利氣機、滌痰行瘀為目標，以瀉肺氣、調(diào)肝氣 、運脾氣、通腑氣為具體治法，以化痰散瘀為目的。既然研究證實“痰瘀伏肺”與哮喘氣道炎癥、氣道重塑存在必然的相關(guān)性，白三烯通道與哮喘氣道炎癥和氣道重塑相關(guān)，蠲哮湯為治療哮喘痰瘀伏肺的安全有效的方劑，那么設(shè)想以疏利氣機、滌痰行瘀見長的蠲哮湯可能是通過影響哮喘炎癥白三烯通道而達到防治哮喘目的。

但基于哮喘炎癥白三烯通道，探討疏利氣機、滌痰行瘀方(蠲哮湯)防治哮喘作用機制是否通過影響CysLTs、CysLTR1肺內(nèi)表達情況及其調(diào)節(jié)因素有待開展進一步研究。

[1]喻強強，薛漢榮，趙英杰，等.哮喘氣道重塑與“痰瘀伏肺”相關(guān)性研究[J].中華中醫(yī)藥雜志，2014，29(7)：910-913.

[2]洪廣祥，張燕萍，黃敬耀，等.蠲哮片治療哮喘的臨床及實驗研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1999，(2)：12-15.

[3]ChuSJ，TangLO，WatneyE，etal.Insituamplification of 5-lipoxygenaseand 5-lipoxygenase-activating protein inallergic airway inflammation and inhibition by leukotriene blockade[J].J Immunol，2000，165：4640-4648.

[4]Singh RK，Gupta S，Dastidar S，etal.Cysteinyl leukotrienes and their receptors：molecular and functional characteristics[J].Pharmacology，2010，85：336-349.

[5]Zhu J Qiu YS，F(xiàn)igueroa DJ，et al.Localization and upregulation of cysteiny leukotrienes-1 rcceptor in asthmatic bronchial mucosa[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2005，33：531-540.

[6]TufvessonE，NihlbergK，Westergren-Thorsson G，et al.Leukotriene receptors are differently expressed in fibroblast from peripheral versus central airways in asthmatics and healthy controls[J].Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids，2011，85：67-73.

[7]Early SB，Barekzi E，Negri J，et al.Concordant modulation of cysteinyl leukotriene rcceptor expression by IL-4 and IFN-gamma on peripheral immune cells[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2007，36：715-720.

[8]Gauvreau GM Plitt JR Baatjes A，et at.Expression of functional cysteinyl leukotriene rcceptors by human basophils[J].J Allergy Clin Immunol，2005，116：80-87.

[9]Rola-Pleszczynski M，Lemaire I.Leukotrienes augment interleukin 1 production by human monocytes.[J].J Immunol，1985，135：3958-3961.

[10]Stankova J，Dupuis G，Gagnon N，Thivierge M，Turcotte S，et al. (1993)Priming of human monocytes with leukotriene B4 enhances their sensitivity in IL-2-driven tumor necrosis factor-alpha production. Transcriptional and post-transcriptional up-regulation of IL-2 receptors. [J].J Immunol，1993; 150： 4041-4051.

[11]Ring WL，et al.Inflammatory signaling through leukotriene receptors in atherosclerosis.[J] J Clin Invest，1996;97：1293-1301.

[12]Steinhilbet D，et al.Interaction of 5-lipoxygenase with cellular proteins..[J] J Proc Natl Acad Sci USA，1993;90：5984-5988.

[13]Kotani H，Kishi R，Mouri A，et al.Influence of leukotriene pathway polymorphisms on clinical responses to montelukast in Japanese patients with asthma[J].J Clin Pharm Ther，2012，37：112-116.

[14]Haneda Y，Hasegawa S，Hirano R，et al.Leukotriene D4 enhance tumor necrosis factor -alpha inducedvas cular endothelial growth factor production in human monocytes/macrophages[J].Cytokine，2011，55：24-28.

[15]Bosse Y，Thompson C，McMathon S，et al.Leukotriene D4 induced，epithelial cell-derived tronsforming growth factor betal in human bronchial smooth muscle cell proliferation[J].Clin Exp Allergy，2008，38：113-121.

[16]白建文，鄧偉吾，吳華成.孟魯司特對氣道重塑及白細胞介素類與轉(zhuǎn)移因子B2 mRNA表達的影響[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2004，27(8)：24-28.

[17]Espinosa K，Bossé Y，Stankova J，et al.CysLT1 receptor upregulation by TGF-beta and IL-13 is associated with bronchial smooth muscle cell proliferation in response to LTD4[J].J Allergy Clin Immunol.2003，111(5)：1032-40.

[18]洪廣祥.哮證治療之我見[J].中醫(yī)雜志，1988，(3)：7.

[19]洪廣祥.再論哮病治療之我見[J].中國醫(yī)藥學(xué)報，2000，(4)：41-44.

[20]洪廣祥.痰瘀伏肺是哮喘發(fā)作的夙根[J].江蘇中醫(yī)藥，2007，39(6)：1.

國家自然科學(xué)基金項目(No.81460681)；江西省自然科學(xué)基金項目(No.20142BAB205076)

1.江西中醫(yī)藥大學(xué)(330006)；2.廣東江門市五邑中醫(yī)院(529000)

▲通訊作者 薛漢榮，男，教授，博士研究生導(dǎo)師。研究方向：肺系疾病的臨床與實驗研究。E-mail：xuehanrong99@163.com