常登峰，周方芳，王可人*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 乳腺外科，吉林 長(zhǎng)春130033；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院 腫瘤中心，吉林 長(zhǎng)春130021)

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*通訊作者

乳腺Paget病的診斷及相關(guān)研究進(jìn)展

常登峰1，周方芳2，王可人1*

(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 乳腺外科，吉林 長(zhǎng)春130033；2.吉林大學(xué)第一醫(yī)院 腫瘤中心，吉林 長(zhǎng)春130021)

乳腺Paget病(Mammary Paget’s Disease，MPD)又稱(chēng)乳頭濕疹樣乳腺癌，主要表現(xiàn)為乳頭乳暈區(qū)的濕疹樣改變，常伴發(fā)乳腺導(dǎo)管原位癌或浸潤(rùn)癌。因該病臨床較為少見(jiàn)，大部分患者乳腺無(wú)明顯可觸及的腫塊，乳頭乳暈區(qū)癥狀不典型，導(dǎo)致該病診斷困難，誤診率較高，且誤診時(shí)間長(zhǎng)。一旦誤診，對(duì)患者的治療和預(yù)后都會(huì)產(chǎn)生巨大的影響。

1診斷

1.1臨床特點(diǎn)

該病多發(fā)生于中老年女性患者，60-70歲常見(jiàn)，隨年齡增長(zhǎng)，發(fā)病率增加，多為單側(cè)。發(fā)病初期患者可無(wú)明顯自覺(jué)癥狀或僅出現(xiàn)乳頭、乳暈部的感覺(jué)異常、紅斑、皮膚粗糙等，隨著病情的發(fā)展，乳頭乳暈部皮膚出現(xiàn)濕疹、脫屑、皸裂、甚至糜爛出血，范圍自乳頭向外逐步擴(kuò)大；晚期患者乳頭部可萎縮甚至消失。還有少部分患者乳頭皮膚濕疹樣改變不典型或只表現(xiàn)出皮膚表面色素沉著[1]。部分患者可捫及乳腺腫塊和腋窩淋巴結(jié)腫大。MPD按臨床表現(xiàn)分為3種類(lèi)型：①單純?nèi)轭^乳暈濕疹樣病變；②乳頭乳暈濕疹樣病變合并乳腺腫塊；③以乳腺腫塊為突出特征，伴或不伴有輕度乳頭乳暈病變。其中以2型最為常見(jiàn)。Wong[2]等統(tǒng)計(jì)了2631例MPD患者，其中185例(7%)僅有乳頭病變，953例(36.2%)為MPD伴乳腺導(dǎo)管原位癌，1493例(56.7%)為MPD伴乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌。我國(guó)尚缺乏大樣本研究報(bào)道，楊明添等[3]統(tǒng)計(jì)45例MPD患者中有乳頭或乳暈區(qū)糜爛、出血等濕疹樣表現(xiàn)者40例(其中伴乳頭下方腫塊11例)；單純表現(xiàn)為乳頭下腫塊5例；伴同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大13例。劉曉艷[4]等統(tǒng)計(jì)MPD患者22例，除1例僅有乳頭輕度瘙癢外，其余21例均可見(jiàn)乳頭乳暈部的濕疹樣改變；16例合并乳房腫塊。雖然乳腺Paget病惡性程度較低，發(fā)展較慢，但是卻有極高的乳腺導(dǎo)管癌并發(fā)率，有國(guó)外報(bào)道稱(chēng)93-100%的MPD病例與乳腺導(dǎo)管原位癌有潛在性關(guān)聯(lián)[5]，且一旦并發(fā)乳腺導(dǎo)管癌，其預(yù)后也相對(duì)較差[6]。綜合上述病例報(bào)道可發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)MPD患者可出現(xiàn)乳頭乳暈部位的濕疹樣改變且并發(fā)乳腺導(dǎo)管癌。

1.2檢查方法

鉬靶攝片、超聲、MRI是最常用于乳腺Paget病的影像學(xué)檢查方法，影像學(xué)檢查除了能夠發(fā)現(xiàn)患者乳頭乳暈區(qū)的病變外，還可了解患者乳腺腫塊及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，從而指導(dǎo)該病的術(shù)前評(píng)估和治療方案的選擇。病理學(xué)檢出Paget細(xì)胞是MPD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，近些年免疫組化技術(shù)發(fā)展迅速，對(duì)該病的診治具有越來(lái)越重要的價(jià)值。

1.2.1鉬靶攝片該病的X線(xiàn)表現(xiàn)主要為：①乳頭乳暈區(qū)癌細(xì)胞浸潤(rùn)、淋巴管阻塞可見(jiàn)皮膚增厚，乳頭內(nèi)陷；癌細(xì)胞代謝、壞死可見(jiàn)沿導(dǎo)管分布的針尖樣、桿狀鈣化等；②乳頭乳暈下導(dǎo)管被癌細(xì)胞浸潤(rùn)可見(jiàn)導(dǎo)管擴(kuò)張；③乳房?jī)?nèi)表現(xiàn)與乳腺導(dǎo)管癌相似[7]，乳房?jī)?nèi)可見(jiàn)邊緣欠清、形態(tài)不規(guī)則的腫塊，可伴有鈣化。鉬靶攝片不僅可用于MPD的診斷，還可以顯示乳腺病變的部位、大小、范圍等，為手術(shù)治療方案和預(yù)后評(píng)估提供重要依據(jù)。但是因其對(duì)乳腺微小病變的檢出率較低，有國(guó)外學(xué)者[8]不建議將鉬靶攝片作為評(píng)估MPD患者的常規(guī)檢查，其報(bào)道稱(chēng)經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的MPD合并乳腺癌患者中有43%的患者鉬靶攝片檢查為陰性。

1.2.2超聲該病在超聲下可見(jiàn)乳頭乳暈區(qū)皮下組織增厚，回聲不均勻等。超聲還可以確定乳腺實(shí)質(zhì)內(nèi)的腫塊,對(duì)合并乳房腫塊的MPD診斷意義明顯大于鉬靶攝片，超聲的敏感度可達(dá)74%[9]。某研究[10]顯示，MPD合并乳腺腫塊時(shí)超聲檢出率是鉬靶攝片的3倍。

1.2.3MRIMRI能清晰顯示該病患者乳頭乳暈區(qū)的病變，主要表現(xiàn)為乳頭扁平、內(nèi)陷、不對(duì)稱(chēng)，乳暈增厚、鈣化等[11]，也能檢出患者乳腺內(nèi)病變。目前MRI在隱性乳腺癌、微小乳腺癌、乳腺導(dǎo)管原位癌等方面具有越來(lái)越重要的診斷價(jià)值。Morrogh等[12]分析了34名MPD患者，經(jīng)MRI檢出了57%的鉬靶攝片陰性的MPD合并乳腺癌病例，其檢出率明顯高于其他影像學(xué)檢查方法。

1.2.4細(xì)胞學(xué)檢查細(xì)胞學(xué)檢查是指在乳頭乳暈病變區(qū)行細(xì)胞學(xué)印片或因具有簡(jiǎn)便易操作和診斷準(zhǔn)確率高的特點(diǎn)，受到了廣泛的應(yīng)用。細(xì)胞學(xué)診斷的主要依據(jù)是檢出Paget細(xì)胞，Paget細(xì)胞在鏡下的特點(diǎn)為胞體較大，邊緣多成多邊多角突出；核染色質(zhì)濃集深染成塊狀，常有核內(nèi)空泡；核仁明顯，常單個(gè)存在；胞漿豐富，常含有大小不一的空泡；可見(jiàn)核分裂[13]。細(xì)胞學(xué)檢查可重復(fù)操作，陰性者須作組織病理學(xué)進(jìn)一步檢查確診。

1.2.5組織病理學(xué)檢查組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)Paget細(xì)胞可確診該病。MPD典型的病理學(xué)特征為：表皮層可見(jiàn)數(shù)目不等的Paget細(xì)胞，細(xì)胞特征與細(xì)胞學(xué)涂片檢出的paget細(xì)胞相似，表皮細(xì)胞被擠壓成網(wǎng)狀，基底細(xì)胞被擠壓在基底膜帶與Paget細(xì)胞之間，呈扁平帶狀，即Paget樣現(xiàn)象[14]；真皮層可見(jiàn)數(shù)量不等的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[15]；乳頭及乳頭下方導(dǎo)管可見(jiàn)導(dǎo)管原位癌，部分可伴有浸潤(rùn)性癌成分[13]。

1.2.6免疫組化實(shí)驗(yàn)分析免疫組化分析不僅可用于指導(dǎo)該病的治療，還可用于Paget細(xì)胞診斷困難時(shí)的鑒別診斷。常用的免疫組化指標(biāo)有雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(HER-2)、MUC(黏蛋白)1、 CK(角蛋白)7、GCDFP(巨囊性病液狀蛋白)15等。據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)[16-18]報(bào)道，Paget細(xì)胞ER、PR陽(yáng)性表達(dá)率較低，HER-2陽(yáng)性率高，且與其伴發(fā)的乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌免疫組化指標(biāo)趨向一致。CK7在Paget細(xì)胞均為陽(yáng)性表達(dá)，MUC1也表達(dá)于絕大多數(shù)的Paget細(xì)胞，GCDFP-15部分表達(dá)[19，20]。

2鑒別診斷

本病早期癥狀不典型，易與濕疹、皮炎等單純皮膚疾病相混淆，部分病例病理學(xué)特點(diǎn)不典型也易誤診為Bowen病、黑色素瘤等，且本病臨床少見(jiàn)，誤診率較高。孫強(qiáng)等[21]報(bào)道33例MPD患者中誤診16例，李海燕[15]等報(bào)道15例MPD患者中誤診11例。

2.1乳房濕疹多發(fā)生于哺乳期婦女，雙側(cè)常見(jiàn)。病變累及乳頭乳暈區(qū)時(shí)與MPD癥狀極為相似，但不會(huì)導(dǎo)致乳頭內(nèi)陷或脫落[22]。停止哺乳或藥物治療后可使病情迅速好轉(zhuǎn)。如經(jīng)相關(guān)治療后病情無(wú)明顯緩解且遷延不愈，應(yīng)警惕MPD可能性，病理檢查可鑒別。

2.2接觸性皮炎多有明顯的接觸史，可出現(xiàn)皮膚發(fā)紅，瘙癢、疼痛等癥狀，皮損表現(xiàn)與MPD的早期癥狀類(lèi)似，但在去除刺激物質(zhì)或變應(yīng)原、對(duì)癥治療后可迅速痊愈。

2.3Bowen病發(fā)病部位可見(jiàn)單發(fā)的邊界清楚但不規(guī)則形紅斑或斑丘疹，上有糜爛、滲出、結(jié)痂等，早期無(wú)明顯自覺(jué)癥狀，隨病情發(fā)展可有瘙癢、疼痛等[23]。病理學(xué)檢查除可見(jiàn)異型細(xì)胞外還可見(jiàn)表皮角化過(guò)度或不全，上皮增生等[24]。由此可見(jiàn)，該病與MPD在皮損表現(xiàn)和病理學(xué)檢查中均具有一定的相似性，應(yīng)提高警惕。本病免疫組化分析中CK7、HER-2、GCDFP-15通常標(biāo)記陰性[25]，可作為與MPD鑒別的重要指標(biāo)。值得注意的是，極少數(shù)病例如Paget樣Bowen病中可出現(xiàn)CK7的表達(dá)[26]，因此不能將其作為鑒別兩種疾病的單一指標(biāo)。

2.4淺表型黑色素瘤可發(fā)生于正常皮膚也可由黑痣惡變而來(lái)，該病發(fā)生于乳房者較少見(jiàn)，但是一旦發(fā)生就易與糜爛、出血或色素沉著的MPD相混淆。當(dāng)Paget細(xì)胞與黑色素瘤細(xì)胞鑒別困難時(shí)可通過(guò)相關(guān)免疫組化標(biāo)記物進(jìn)行診斷。黑色素瘤通常可見(jiàn)S-100蛋白、HMB-45、SOX10、MelanA、Tyrosinase陽(yáng)性，這些指標(biāo)的特異度和敏感度均較高，在該病診斷和鑒別診斷有重要的價(jià)值[27,28]。而在MPD中S100蛋白、HMB-45通常不表達(dá)[29,30]。

2.5Toker細(xì)胞與Paget細(xì)胞的鑒別Toker細(xì)胞是乳頭乳暈區(qū)一種正常的上皮細(xì)胞，可表達(dá)CK7、MUC1等[20,31]，鏡下形態(tài)有時(shí)也與Paget細(xì)胞難以區(qū)別。Her-2、Ki67可作為兩種細(xì)胞鑒別的指標(biāo)，在Toker細(xì)胞中通常不表達(dá)，而Paget細(xì)胞通常陽(yáng)性表達(dá)[32]。

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文章編號(hào)：1007-4287(2016)05-0859-03

(收稿日期：2015-09-14)