Andriani Lisa（李美珠），吳佳毅 綜述 朱 麗 審校

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科 乳腺疾病診治中心，上海 200025）

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一。全球腫瘤流行病統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，2018年全球約210萬新診斷的女性乳腺癌，占女性癌癥病例近1/4[1]。2015年中國(guó)約268 600例乳腺癌新發(fā)病例，占女性惡性腫瘤總數(shù)的15.1%[2]。乳腺癌常規(guī)的手術(shù)方式包括保乳手術(shù)、乳房全切除術(shù)等，其中保乳手術(shù)在乳腺癌的根治性手術(shù)中占重要地位。美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫 （Surveillance,Epidemiology,and End Results,SEER）報(bào)道保乳手術(shù)率從2000年59.2%上升至2006年的63.0%[3]。歐洲13個(gè)乳腺中心 （EUSOMA）的數(shù)據(jù)顯示，2005年至2010年間歐洲保乳手術(shù)率比美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫報(bào)道的更高，從68.2%上升至86.9%[4]。在中國(guó)，保乳手術(shù)的比例近年來也有所增加，從1999年的7.6%上升至2012年的18.0%左右[5]。如今，保乳手術(shù)聯(lián)合輔助放療已成為早期乳腺癌病人的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇之一[6]。

手術(shù)切緣狀態(tài)是保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)的最關(guān)鍵因素[7]。近年來，術(shù)中乳腺X線攝片即快速X線標(biāo)本成像系統(tǒng)——BioVision（FaxitronTM公司,土森市,亞利桑那州,美國(guó)）作為新技術(shù)用于對(duì)保乳手術(shù)的切緣評(píng)估。通過對(duì)切除的乳腺組織標(biāo)本進(jìn)行即時(shí)成像，有助于術(shù)者對(duì)腫瘤切緣的直觀判斷。但術(shù)中乳腺X線攝片用于指導(dǎo)保乳手術(shù)切除范圍的可靠性缺乏系統(tǒng)性研究。本文就近年來術(shù)中乳腺X線攝片在保乳手術(shù)中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

保乳手術(shù)切緣的定義

自保乳手術(shù)首次開展至今，臨床對(duì)于切緣的定義在不斷地完善[8]。切緣陽性指在橫切處或墨汁染色邊緣存在癌細(xì)胞（無論是浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌或?qū)Ч茉话?，而近切緣陽性指癌?xì)胞存在于陰性切緣范圍之內(nèi)，但切除切緣處無[9]。Houssami等[10]對(duì)28 000例浸潤(rùn)性乳腺癌病人進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)即使接受局部放療或內(nèi)分泌治療，切緣陽性仍與局部復(fù)發(fā)率增加顯著相關(guān)（OR=2.44，95%CI：1.97～3.03，P＜0.001）。另外，陰性切緣的寬度從1 mm至2 mm至5 mm，均與局部復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)度無關(guān)（P=0.90）。Marinovich等[11]對(duì)6 353例接受保乳手術(shù)加局部化療治療的導(dǎo)管原位癌 （ductal carcinoma in situ,DCIS）病人進(jìn)行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)與切緣陽性相比，切緣陰性降低 55%局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（OR=0.45，95%CI：0.30～0.62）。 當(dāng)2 mm的切緣寬度與＜2 mm切緣進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)有顯著降低（OR=0.51，95%CI：0.31～0.85，P=0.01）。目前國(guó)際指南推薦將“墨汁染色切緣無腫瘤”作為浸潤(rùn)性癌的陰性切緣標(biāo)準(zhǔn)[9,12]，2 mm的切緣寬度為DCIS的切緣陰性標(biāo)準(zhǔn)[13]。

保乳手術(shù)切緣的評(píng)估方法

目前有兩種較常見的評(píng)估保乳手術(shù)切緣的病理診斷方法：腫瘤邊緣法和殘腔邊緣法[8]。腫瘤邊緣法即垂直切緣取材法，由NSABP B06試驗(yàn)首次提出。方法為將術(shù)中廣泛切除的腫瘤病變組織從不同切面采用不同顏色的墨汁進(jìn)行染色，隨后再石蠟固定，并在最終的石蠟病理組織中通過染色判斷腫瘤和墨汁染色切緣的距離，確定具體的切緣[14]。目前國(guó)際上推薦的墨汁染色切緣無腫瘤作為切緣陰性的定義，即來自于這種病理檢查評(píng)估方法。另一種是殘腔邊緣法即切緣離斷取材，是在廣泛切除標(biāo)本后，在殘腔四周不同方位再補(bǔ)充切除一定的腺體進(jìn)行病理切緣評(píng)估。

除以上兩種較為常用的評(píng)估方法，近年來有報(bào)道其他新的切緣評(píng)估方法。Smith等[15-16]探討了新型蛋白酶激活熒光成像系統(tǒng)（Lumicell-LUM）在保乳手術(shù)中實(shí)時(shí)檢測(cè)殘留乳腺癌的可行性。該方法將可被腫瘤細(xì)胞周圍蛋白酶激活的LUM015熒光劑在術(shù)前按1 mg/kg靜脈注射。術(shù)中手持無菌探頭，通過LUM成像系統(tǒng)，對(duì)乳腺腫瘤切除腔壁和切除標(biāo)本可能殘留腫瘤部位的熒光進(jìn)行定量分析，并將實(shí)時(shí)預(yù)測(cè)結(jié)果顯示于監(jiān)視器，隨后與組織病理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行關(guān)聯(lián)。另外，Kho等[17]報(bào)道了應(yīng)用高光譜成像技術(shù)對(duì)保乳手術(shù)進(jìn)行切緣評(píng)估。原理為利用光譜和成像區(qū)分不同的組織，如浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌、DCIS、結(jié)締組織或脂肪組織。

術(shù)中乳腺X線攝片

術(shù)中乳腺X線攝片是對(duì)切除乳腺組織標(biāo)本的即時(shí)成像，使醫(yī)師在術(shù)中能通過肉眼檢查圖像，快速評(píng)估切緣周邊情況從而判斷病變部位是否完整切除。BioVision分辨率為48 μm，大大高于放射科常用的乳腺X線攝片分辨率（100～150 μm）。因此BioVision對(duì)于微小鈣化點(diǎn)或鈣化簇的顯示可能更清晰。圖1顯示手術(shù)切除標(biāo)本的術(shù)中乳腺X線攝片，均為BI-RADS 5類。

攝片方法是將手術(shù)切除標(biāo)本用鈦夾或絲線標(biāo)記方向，然后放置于透明塑料袋內(nèi)。再將其放在標(biāo)本攝片部位，攝片后系統(tǒng)將結(jié)果經(jīng)過網(wǎng)絡(luò)傳至院內(nèi)影像系統(tǒng)。手術(shù)醫(yī)師肉眼觀察切除乳腺組織標(biāo)本的圖像，快速評(píng)估切緣周邊切除的完整性。若切除范圍不足或病變離切緣較近，可根據(jù)圖像所示鈦夾判斷切緣方向和位置，進(jìn)行補(bǔ)充切除。

術(shù)中乳腺X線攝片降低切緣陽性率的相關(guān)臨床研究

目前國(guó)外對(duì)于術(shù)中乳腺X線攝片在保乳手術(shù)中的臨床應(yīng)用及價(jià)值尚存在爭(zhēng)議（見表1）。Bathla等[18]回顧性研究102例術(shù)中乳腺X線攝片的保乳手術(shù)病人。經(jīng)術(shù)中對(duì)乳腺X線攝片評(píng)估后有73例（71.6%）切除范圍足夠，余29例（28.4%）因切除范圍不足需補(bǔ)充切除。術(shù)后石蠟病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在73例中,17例（23.2%）切緣陽性；在29例中，2例（6.9%）切緣陽性。最終19例（18.6%）切緣陽性中，15例（14.7%）需再次行保乳手術(shù)。通過術(shù)中乳腺X線攝片使84.3%病人在首次手術(shù)中成功完成保乳手術(shù)。因此，Bathla等[18]認(rèn)為，通過術(shù)中乳腺X線攝片能降低切緣陽性率，并可能減少因切緣陽性帶來的不必要乳房全切除。Kim等[19]分析201例術(shù)前未觸及的乳腺癌病人，其中96例為術(shù)中乳腺X線攝片組，105例為無術(shù)中乳腺X線攝片組。該研究發(fā)現(xiàn)術(shù)中乳腺X線攝片更好地降低切緣陽性率 （12.7%比26.6%，P=0.012）及近切緣陽性率（25.3%比37.2%，P=0.028），但兩組再切除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（14.6%比 17.1%,P=0.641）。 2014 年，Ihrai等[20]研究了155例術(shù)中乳腺X線攝片的保乳手術(shù)病人。16例術(shù)中乳腺X線攝片后行再切除，其中10例（6.5%）最后病理檢查仍提示切緣陽性。因此，作者認(rèn)為術(shù)中乳腺X線攝片評(píng)估切緣狀態(tài)降低3.8%切緣陽性率，使93.5%的病人在首次手術(shù)中成功完成保乳手術(shù)。Majdak-Paredes等[21]回顧性研究98例術(shù)中乳腺X線攝片的保乳手術(shù)病人，發(fā)現(xiàn)僅3例（3%）切緣陽性。因此，作者認(rèn)為術(shù)中乳腺X線攝片有助于降低切緣陽性率。

圖1 術(shù)中乳腺X線攝片（圖片來自于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院）

表1 術(shù)中乳腺X線攝片在保乳手術(shù)臨床應(yīng)用的相關(guān)研究

術(shù)中乳腺X線攝片降低切緣陽性率研究的陰性結(jié)果

Hisada等[22]分析了174例術(shù)中乳腺X線攝片的保乳手術(shù)病人，其中24例（13.8%）術(shù)中乳腺X線攝片評(píng)估后行再切除，其余150例（86.2%）病人未再切除。最后石蠟病理檢查結(jié)果顯示切緣陽性率在術(shù)中再切除病例與未再切除病例中相似（20.8%比20.0%)，未能證實(shí)術(shù)中乳腺X線攝片可降低切緣陽性率。Layfield等[23]研究224例保乳手術(shù)病人，其中107例為無術(shù)中乳腺X線攝片組，104例為術(shù)中乳腺X線攝片組。研究顯示，雖然術(shù)中乳腺X線攝片可顯著降低切除標(biāo)本的大小（110.2 g比 70.3 g，P=0.001），但切緣陽性率及再切除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （29.8%比24.2%，P=0.60；23.4%比27.4%，P=0.65）。

以上研究結(jié)果顯示，術(shù)中乳腺X線攝片降低切緣陽性率的作用仍存在爭(zhēng)議。研究結(jié)果的差異可能與以下因素有關(guān)：①不同研究病人的臨床、影像學(xué)及病理學(xué)檢查特征不同。②不同地區(qū)、不同年代的手術(shù)方式存在差異。③既往研究主要集中于2017年之前，當(dāng)時(shí)對(duì)于切緣陰性的判斷標(biāo)準(zhǔn)存在爭(zhēng)議，因此導(dǎo)致每個(gè)研究的結(jié)果解讀有所不同。④目前尚無通過放射學(xué)檢查來判斷切緣陽性的確切標(biāo)準(zhǔn)。

小 結(jié)

手術(shù)切緣狀態(tài)是保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素，切緣陽性與局部復(fù)發(fā)率增加有顯著相關(guān)性。目前國(guó)際指南推薦，將“墨汁染色切緣無腫瘤”作為浸潤(rùn)性癌的陰性切緣標(biāo)準(zhǔn)，而2 mm陰性切緣邊距則是DCIS的標(biāo)準(zhǔn)。術(shù)中乳腺X線攝片有助于評(píng)估保乳手術(shù)切緣狀態(tài)。由于目前尚未確定通過放射學(xué)檢查來判斷切緣陽性，因此術(shù)中乳腺X線攝片用于降低切緣陽性率的作用還有爭(zhēng)議，不能使用術(shù)中乳腺X線攝片來指導(dǎo)保乳手術(shù)術(shù)中切緣的判定。