李紅兵，譚子虎

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血管性癡呆的超微病理學研究進展

李紅兵1，2，譚子虎3

隨著人口老齡化，血管性癡呆具有發(fā)病率高，起病隱襲的特點，嚴重影響著老年人的生活質量。而本病同時具有可防可控的特點。同時，新的代謝顯像技術及超微病理學的發(fā)展，為深入研究本病提供了新的思路和新的思考，鑒于此，本文從國內外最新文獻對本病的超微病理學進行綜述，為臨床研究提供借鑒。

血管性癡呆；超微病理學；神經(jīng)遞質；認知功能障礙

血管性癡呆(vascular dementia，VaD)是繼阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)之后癡呆的第二常見原因，是迄今唯一可以預防的癡呆類型，早期防治意義重大[1]。主要表現(xiàn)為除神經(jīng)系統(tǒng)定位損害的癥狀和體征外，還有執(zhí)行能力、定向力、近記憶力、計算力、語言、視空間技能、情感、人格和抽象判斷力等認知功能受損[2]。并嚴重影響病人日常生活、工作、社會交往。鑒于VaD與AD在病理方面有較多的重合及相互影響[3]，血管損傷常常伴隨或加重神經(jīng)變性性疾病，Hachinski等[4]提出了血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment，VCI)。VCI指腦血管或血管性因素導致腦組織損傷而引起的認知功能下降，從早期的認知缺陷到嚴重而廣泛的癡呆樣綜合征。為早期癡呆的防治提供了理論依據(jù)。

1　病　因

①腦血流量減少。一般來講VaD病人出現(xiàn)臨床癥狀和體征時，腦血流量的降低至少已有2年以上；②微循環(huán)功能障礙：功能性分流增多，使腦實質得不到充分的灌注；③腦組織攝氧分數(shù)降低，包括血液酸堿度，血液流變學異常，血液成分的改變均可影響腦組織攝氧效率。

2　神經(jīng)遞質的改變

2.1乙酰膽堿能系統(tǒng)(Ach)乙酰膽堿在人的記憶與認知功能中起著重要作用。已經(jīng)證實無論是AD還是VaD，膽堿能神經(jīng)元均有減少，而且無論是AD還是VaD海馬部位的乙酰膽堿合成酶(膽堿乙?；?ChAT)均有明顯降低。

2.2興奮性氨基酸(EAA)大量動物實驗證實：腦缺血時興奮性氨基酸(NMDA、CLU)增多，造成神經(jīng)細胞病理性鈣超載，導致神經(jīng)元死亡或凋亡，對神經(jīng)細胞起到毒害作用。

3　血管性癡呆分類

神經(jīng)放射學研究顯示：血管性癡呆與血管病變部位、病變血管類型有密切關系。腦小血管病導致廣泛腦白質疏松及腔隙性腦梗死(基底神經(jīng)節(jié)或額葉白質)；大血管病變導致單一關鍵部位的梗死或多發(fā)梗死；也可能無明顯梗死的大腦低灌注，腦內缺血，或基因決定的腦內動脈病[5]。以上均可導致血管性癡呆。顳葉與血管性認知功能障礙明確相關，目前還發(fā)現(xiàn)腦白質病變、腦內微出血、腔隙性腦梗死、腦容量減少、腦超微結構改變與血管性認知功能障礙相關[6]。臨床上一般分以下幾種類型。

3.1多灶梗死性癡呆是由于多發(fā)的較大動脈梗死引起，為血管性癡呆中最常見的類型。是否發(fā)生癡呆與腦梗死的數(shù)目、大小、部位有關，絕大多數(shù)病人為雙側大腦中動脈供血區(qū)的多發(fā)性梗死。

3.2關鍵部位梗死性癡呆為發(fā)生在重要部位的腦梗死引起。一般認為，當腦梗死破壞了50 g～100 g重要部位的腦組織時即可出現(xiàn)癡呆。梗死多發(fā)生在顳葉、乳頭體、丘腦、頂葉角回等與記憶、認知功能有關的部位。

3.3多發(fā)腔隙性腦梗死(腔隙狀態(tài))性癡呆腔隙性腦梗死是指大腦深部較小的梗死灶(直徑2 mm～15 mm)，主要位于基底節(jié)、內囊、丘腦，是由于腦內大動脈(大腦前、中、后動脈)的深穿支閉塞引起。由于多次、反復發(fā)生較輕微的腦部損傷累積而造成慢性腦功能衰退，導致癡呆。

3.4出血性腦卒中引起的癡呆包括慢性硬膜下血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血、重要部位的腦出血等。

3.5皮層下動脈硬化性腦病(Binswanger’s病)1894年Binswanger首先描述，指由于長期高血壓、動脈硬化、慢性腦缺血導致大腦半球皮層下及腦室旁白質髓鞘脫失，尤其以顳葉、頂葉、枕葉最為明顯。多在50歲以后起病，隱襲性起病，進行性加重的智力減退，由于常伴隨有腔隙性腦梗死而可以有卒中史。影像學上表現(xiàn)為雙側側腦室旁，以前角及側腦室三角區(qū)最為明顯的、基本上對稱的異常信號(CT低密度、MRI長T1長T2)，常伴有腦萎縮和多發(fā)性腔隙性腦梗死。

3.6雙側分水嶺腦梗死(邊緣區(qū)腦梗死 Boundary infarction)主要發(fā)生在大腦中動脈(MCA)、大腦前動脈(ACA)和MCA、大腦后動脈(PCA)供血區(qū)域的交界帶。發(fā)病原因多為在頸動脈狹窄或閉塞的基礎上伴有全身性低血壓導致的腦部低灌注。

4　超微結構的改變

4.1神經(jīng)元超微結構改變在缺血時，神經(jīng)元可發(fā)生以下較明顯的改變：①尼氏體溶解，為急性可逆性改變，包括周圍和中央尼氏體溶解，電鏡下，尼氏體溶解早期可見粗面內質網(wǎng)擴張，脫顆粒，嚴重時核周粗面內質網(wǎng)消失，可伴致密小體。②胞體及其他細胞器，缺血早期胞體輕度縮小，胞膜與周圍分界清楚，胞質不含尼氏體，胞核固縮，核仁消失。電鏡下，胞質電子密度增加，有少數(shù)腫脹的線粒體，可辨認出殘余的嵴，有不同程度的游離核糖體和呈玫瑰花型核糖體的聚集。粗面內質網(wǎng)和高爾基復合體擴張。核周見空泡形成。進一步發(fā)展，核的電子密度明顯增加，核仁不清楚，滑面內質網(wǎng)與粗面內質網(wǎng)不同程度的擴張，可有殘余腫脹的線粒體，最后，細胞質呈均勻嗜伊紅性，核固縮呈三角形，核及胞質的電子密度降低，核膜兩層由顆粒樣物分開，核膜破裂，核內容物溢出[7]。孫潔蕓等[8]通過結扎大鼠雙側頸總動脈造成血管性癡呆后發(fā)現(xiàn)模型組大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元數(shù)量均顯著減少(P=0.000)，其中術后14 d組海馬CA1區(qū)神經(jīng)元最少，超微結構顯示神經(jīng)元變性，核固縮，而后隨著腦血流的恢復，海馬神經(jīng)元數(shù)量逐漸增加，神經(jīng)元損傷有所改善。表明在慢性腦血流灌注不足早期，海馬神經(jīng)元損傷是可逆的。呂佩源等[9]通過結扎小鼠雙側頸總動脈造成反復缺血-再灌注觀察血管性癡呆小鼠發(fā)現(xiàn)海馬神經(jīng)元核腫脹、有局部凹陷現(xiàn)象；核周體細胞器明顯減少，多聚核糖體稀散；僅殘留受到破壞的高爾基體和粗面內質網(wǎng)、線粒體變性、髓鞘層裂；軸突中神經(jīng)微管結構模糊.神經(jīng)氈中可見樹突和軸突不同程度水腫，尤其是樹突呈現(xiàn)極度擴張形成不規(guī)則的“氣球”，其中含有許多大小不等的薄膜空泡，突觸數(shù)量顯著減少，可見穿孔和異形的突觸；有的突觸小泡破裂，呈片狀均質化。

王玉良等[10]通過較長時間觀察發(fā)現(xiàn)，癡呆大鼠海馬CA1區(qū)錐體細胞數(shù)量減少，細胞變性壞死，細胞明顯水腫，排列紊亂；細胞核體積變小，深染，呈核固縮表現(xiàn)，頂樹突縮短，排列紊亂。1個月可見膠質細胞明顯增生，2個月以后膠質細胞明顯增生形成結節(jié)，呈現(xiàn)海馬硬化表征。電鏡下可見神經(jīng)細胞及神經(jīng)末梢水腫、胞漿內有色素沉積、細胞膜斷裂、核染色質邊集、細胞核溶解、核周隙增寬，線粒體腫脹，嵴紊亂斷裂，破壞嚴重。隨造模時間的延長，病理改變逐漸加重。表明血管性癡呆發(fā)生和發(fā)展中海馬CA1區(qū)錐體細胞嚴重脫失，神經(jīng)元變性壞死，超微結構受損，并逐漸加重。

4.2突觸的改變針對癡呆病人記憶力減退，Han等[11]確定影響記憶儲存的關鍵蛋白為環(huán)磷腺苷效應元件結合蛋白(CREB)，可調節(jié)突觸可塑性相關的基因轉錄。CREB蛋白是CREB 基因的產物，可進一步激活晚期效應基因的表達，是長期調節(jié)突觸功能所必需的蛋白質，是記憶形成后鞏固過程的重要因素。為本病病人記憶恢復提供了治療的靶點[12]。缺血/氧引起興奮性的毒性作用，導致神經(jīng)元的變性，不能為突觸提供物質及突觸聯(lián)系的靶點，失去正常突觸聯(lián)系的神經(jīng)元啟動程序性的自殺機制(凋亡)[13]。因此，缺血中神經(jīng)元既有死亡，也有凋亡。通過研究二氧化氮(NO2)與血管性癡呆作用發(fā)現(xiàn)[14]：突觸的結構標記物突觸囊泡蛋白和突觸后密度蛋白95均表達減少，同時與突觸可塑性有關的介導長時相增強的關鍵蛋白也受抑制，在健康大鼠中通過誘導興奮性毒性，中風大鼠中通過削弱突觸可塑性來增加血管性癡呆風險。

4.3血腦屏障的改變Popova等[15]通過對動脈粥樣硬化引起的血管性癡呆血腦屏障研究發(fā)現(xiàn)：在額顳葉腦回中，毛細血管內皮細胞，基膜及周圍細胞都發(fā)生破壞性改變，星型膠質細胞數(shù)目增多，腫脹，水腫，皮質毛細血管血流下降，血腦屏障內脂褐素，脂質堆積，均質的高密度電子物沉積，可能為血漿蛋白，為本型血管性癡呆特征。

4.4微血管的改變大血管的阻塞導致單一大的梗死，中等血管病變與多發(fā)腔隙有關，微血管病變導致腦白質缺血。這些都可引起認知功能障礙[16]。大腦的低灌注，導致二氧化氮合酶去乙?；軆绕げ灰?guī)則，緊密連接開放。而沉默因子調節(jié)物2的同類物1可對抗因此引起的低灌注[17]。在伴皮質下梗死和腦白質病的常染色體顯性遺傳性腦動脈病(CADASIL)中，由于notch3的變異，導致血管壁結構的變性，動脈壁出現(xiàn)間隙，血細胞游出血管壁形成復合結構導致腦組織的缺血，形成神經(jīng)變性和癡呆[18]。Szpak等[19]通過對3例病人(2例阿爾茨海默病合并淀粉樣血管病，1例伴皮質下腦梗死和白質腦病的常染色體顯現(xiàn)遺傳性腦血管病)大腦血管的免疫組化的分析，大腦動脈的肌動蛋白表達減少，腦膜動脈，腦內動脈及毛細血管血管壁纖維增厚，淀粉顆粒樣物質沉積，Ⅲ型及Ⅳ型膠原在基膜有強的免疫活性，最嚴重的改變是纖維壞死引起雙管狀的血管壁，外周細胞有脂褐素及其變性物的沉積，線粒體稀少而腫脹，線粒體嵴破壞、減少，血管壁平滑肌變性，細胞器減少。

4.5腦白質的損傷與腔隙性腦梗死腦白質的損傷與血管的危險因素，特別是高血壓密切相關[20]。可為點狀或邊界清晰的壞死損傷灶，超微結構表現(xiàn)為完全的脫髓鞘或軸突的溶解，與發(fā)生病變的小血管范圍一致，病灶可發(fā)生融合[21]，融合后認知功能下降更快[22]或發(fā)展成癡呆[23]。較早的研究顯示：腦白質損傷的容積與認知功能下降的程度相關，但不及全腦容量的下降的影響[24]。鑒于腦萎縮與腦白質損傷可伴隨發(fā)生，深部的穿通血管的阻塞，腦白質缺血損傷隨后發(fā)生皮質細胞的結構改變而皮質萎縮，也可因皮質微血管病變或梗死后發(fā)生神經(jīng)元的丟失而引起白質減少。而區(qū)域性的皮質萎縮則明顯與血管性病變相關[25]。腦白質病變主要損傷執(zhí)行功能，信息處理速度與邏輯記憶。而腦室周圍的白質損傷與智力處理速度下降相關，深部的白質則與此無關[26]。同時也證實腦白質損傷進展與步態(tài)異常相關，并可預測較短時間內大腦功能的下降[27]。腔隙性腦梗死在正常人群的發(fā)生率為8%～28%[28]。主要因為小血管的病變導致穿通血管的阻塞。腔隙性腦梗死與一般認知功能下降相關，特別是信息的處理速度。

4.6腦內微出血在正常人群發(fā)生率為5%。破裂多為深部的穿通血管，可見血管有中至重度的脂質透明變性，偶爾可見淀粉樣物質沉積和微血管動脈硬化。長期以來認為腦內微出血病灶是靜止性的，但有文獻報道微出血與執(zhí)行功能障礙獨立相關[29]，還有在CADASIL中發(fā)現(xiàn)微出血與認知功能下降，特別是記憶和執(zhí)行功能下降相關[30]。

4.7毛細血管功能障礙以往認為，只要腦血流保持在某一個臨界值以上，大腦便能得到充分的氧供來支撐其功能活動，如果腦血流增加，大腦便能獲得更多的氧供。其實從微觀層面，它在心腦血管病的臨床與理論中帶來很多的誤區(qū)。當大腦活動導致局部充血時，大腦實質的灌注是不均一的[31]，因為部分血液通過功能性分流而沒經(jīng)過毛細血管床。影響毛細血管血流方式的因素包括血管內皮細胞及血管平滑肌細胞控制血液的流向(是否通過毛細血管床)[32]?；啄ぶ锌墒湛s的周細胞和內皮細胞共同維持基底膜的厚薄和毛細血管的形狀[33]，足以影響通過其內的白細胞及紅細胞。毛細血管腔內皮細胞表面覆蓋著一層0.5 μm厚的糖萼，可影響血細胞通過毛細血管床[34]，糖萼的損傷可破壞毛細血管血流的調節(jié)[35]，最后血液流變學(包括血細胞的大小，變形性，數(shù)量，內皮的黏附性)也影響微循環(huán)的類型[36]。大腦攝取氧的效率取決于腦血流和攝氧分數(shù)，在中風和癡呆實驗大鼠中，可觀察到腦血流的功能性增加[37]，但相關的心血管危險因素持續(xù)作用下，大腦血流下降以減少功能性分流，降低毛細血管血流速度以提高組織攝氧分數(shù)。法布里病和伴高乳酸血癥和中風樣發(fā)作的線粒體腦病都屬于小血管病，中風和認知功能下降危險性高，兩者在腦白質損傷前都有大腦的高灌注[38]，腦的高灌注和組織缺氧并存。由于組織缺氧，一氧化氮和過氧化物的結合形成過氧化亞硝酸鹽，后者阻止組織纖溶酶原的激活[39]，一氧化氮的消耗，血流淤滯，組織缺氧，過氧化促使血栓形成，組織水腫，水腫組織進一步壓迫小血管，降低組織灌注，使缺血擴展，神經(jīng)元丟失，從而導致各種神經(jīng)功能的缺失和癡呆綜合征。

[1]Gorelick PB．Status of risk factors for dementia associated with stroke[J].Stroke，1997，28(2)：459-463

[2]翁映虹，黃堅紅．血管性癡呆的定義及診斷進展[J]．廣東醫(yī)學，2010，14：1881-1882.

[3]Kalaria RN.Small vessel disease and Alzheimer’s dementia ：pathological considerations[J].Cerebrovasc Dis，2002，13(suppl2)：48-52.

[4]Hachinski VC，Bowler JV.Vascular dementia [J].Neurology，1993，43：2159-2160.

[5]Guermazi A，Miaux Y，Rovira-Caellas A，et al.Neuroradiological findings in vascular dementia[J].Neuroradiology，2007，49(1)：1-22.

[6]Cavalieri M，Schmidt R.New development in diagnosis of vascular cognitive impairment[J].Neurol Sci，2010，299(1-2)：11-14.

[7]史景泉，陳意生，卞修武.超微病理學[M].北京：化學工業(yè)出版社，2005：400.

[8]孫潔蕓，余天平，張雄.血管性癡呆大血管性癡呆大鼠模型中海馬的組織病理學和超微結構變化[J].重慶醫(yī)科大學學報，2013，38(3)：225-227.

[9]呂佩源，尹昱，馬洪峻，等.血管性癡呆小鼠海馬神經(jīng)元超微病理特征研究[J].電子顯微學報，2004，23(5)：536-540.

[10]王玉良，周永翠，王益光，等.血管性癡呆大鼠海馬CA1區(qū)神經(jīng)元超微結構的長時程變化[J].濰坊醫(yī)學院學報，2008，30(5)：389-393.

[11]Han JH，Kushner SA，Yiu AP，et al．Neuronal competition and selection during memory formation[J].Science，2007，316(5823)：457 -460.

[12]Osada S，Yamamoto H，Nishihara T，et al． DNA binding specicity of the CCAAT /enhancer-binding protein transcription factorfamily[J].Biol Chem，1996，271 (12)：3891-3896.

[13]Young C，Tenkova T，Dikranian K，et al.Excitotoxic versus apoptotic mechanisms of neuronal cell death in perinatal hypoxia/ischemia[J].Curr Mol Med，2004，4(2)：77-85.

[14]Li H，Xin X.Nitrogen dioxide (NO2) pollution as a potential risk factor for developing vascular dementia and its synaptic mechanisms[J].Chemosphere，2013，92(1)：52-58.

[15]Popova EN，Zagrebina OV.Ultrastructure of the blood-brain barrier in the cerebral cortex in atherosclerotic dementia [J].Morfologiia，1998，114(5)：25-30.

[16]Kalvach P，Gregová D.Cerebral microangiopathy in the mosaic of new discoveries[J].Neurol Sci，2005，15：229-230.

[17]Hattori Y，Okamoto Y，Maki T，et al.Silent information regulator 2 homolog 1 counters cerebral hypoperfusion injury by deacetylating endothelial nitric oxide synthase[J].Stroke，2014，45(11)：3403-3411.

[18]Zaucker A，Mercurio S，Sternheim N，et al.Notch3 is essential for oligodendrocyte development and vascular integrity in zebrafish[J].Dis Model Mech，2013，6(5)：1246-1259.

[19]Szpak GM，Lewandowska E，Wierzba-Bobrowicz T，et al.Small cerebral vessel disease in familial amyloid and non-amyloid angiopathies：FAD-PS-1 (P117L) mutation and CADASIL.Immunohistochemical and ultrastructural studies[J].Folia Neuropathol，2007，45(4)：192-204.

[20]Jeerakathil T，Wolf PA，Beiser A，et al.Stroke risk profile predicts white matter hyperintensity volume：the Framingham Study[J].Stroke，2004，35：1857-1861.

[21]Scheltens P，Barkhof F，Leys D，et al.Histopathologic correlates of white matter changes on MRI in Alzheimer’s disease and normal aging[J].Neurology，1995，45：883-888.

[22]Silbert LC，Nelson C，Howieson DB，et al.Impact of white matterhyperintensitiey volume progression on rate of cognitive and motor decline[J].Neurology，2008，71：108-113.

[23]Prins ND，van Dijk EJ，den Heijer T，et al.Cerebral white matter lesions and the risk of dementia[J].Arch Neurol，2004，61(10)：1531-1534.

[24]Schmidt R，Ropele S，Enzinger C，et al.White matter lesion progression，brain atrophy，and cognitive decline：the Austrian Stroke Prevention Study[J].Ann Neurol，2005，58：610-616.

[25]Fischl B，Dale AM.Measuring the thickness of the human cerebral cortex from magnetic resonance images[J].Proc Natl Acad Sci USA，2000，97(20)：11050-11055.

[26]van den Heuvel DMJ，ten Dam VH，de Craen AJM，et al.Increase in periventricular white matter hyperintensities parallels decline in mental processing speed in a non-demented elderly population[J].Neurol Neurosurg Psychiatry，2006，77：149-153.

[27]Inzitari D，Pracucci G，Poggesi A，et al.Changes in white matter as determinant of global functional decline in older independent outpatients：three year follow-up of LADIS (leukoaraiosis and disability) study cohort[J].BMJ，2009，339：b2477.

[28]Vermeer SE，Longstreth W，Koudstaal PJ.Silent brain infarcts：a systematic review[J].Lancet Neurol，2007，6：611-619.

[29]Werring DJ，F(xiàn)razer DW，Coward LJ，et al.Cognitive dysfunction in patients with cerebral microbleeds on T2-weighted gradient-echo MRI[J].Brain，2004，127：2265-2275.

[30]Liem MK，Lesnik Oberstein SAJ，Lesnik Oberstein J，et al.MRI correlates of cognitive decline in CADASIL.A 7-year follow-up study[J].Neurology，2009，72：143-148.

[31]Stefanovic B，Hutchinson E，Yakovleva V，et al.Functional reactivity of cerebral capillaries[J].Cereb Blood Flow Metab，2008，28：961-972.

[32]Segal SS，Duling BR.Flow control among microvessels coordinated by intercellular conduction[J].Science，1986，234：868-870.

[33]Armulik A，Abramsson A，Betsholtz C.Endothelial/pericyte interactions[J].Circ Res，2005，97：512-523.

[34]Secomb TW，Hsu R，Pries AR.A model for red blood cell motion in glycocalyx-lined capillaries[J].Am J Physiol，1998，274：H1016-1022.

[35]Desjardins C，Duling BR.Heparinase treatment suggests a role for the endothelial cell glycocalyx in regulation of capillary hematocrit[J].Am J Physiol，1990，258：H647-H654.

[36]Mazzoni MC，Schmid-Schonbein GW.Mechanisms and consequences of cell activation in the microcirculation[J].Cardiovasc Res，1996，32：709-719.

[37]Al-Saeedi FJ.Perfusion scanning using 99mTc-HMPAO detects early cerebrovascular changes in the diabetic rat[J].BMC Med Phys，2008，8：1.

[38]Moore DF，Altarescu G，Barker WC，et al.White matter lesions in Fabry disease occur in ‘prior’ selectively hypometabolic and hyperperfused brain regions[J].Brain Res Bull，2003，62：231-240.

[39]Iadecola C，Davisson RL.Hypertension and cerebrovascular dysfunction[J].Cell Metab，2008，7：476-484.

(本文編輯郭懷印)

湖北省自然科學基金(No.2010CDB11002)

1.湖北中醫(yī)藥大學2014級博士研究生(武漢 430084)；2.湖北省武漢市武東醫(yī)院；3.湖北省中醫(yī)院

譚子虎，E-mail：Tanzihu2008@163.com

R749.1R259

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2016．16．014

1672-1349(2016)16-1870-04

2016-01-22)