關(guān)海霞 滕衛(wèi)平

關(guān)于甲狀腺微小癌的現(xiàn)代觀點(diǎn)

關(guān)海霞 滕衛(wèi)平

甲狀腺微小癌（thyroid microcarcinoma）是內(nèi)分泌系統(tǒng)的老話題。近年來(lái)由于檢查手段的迅速更新和健康檢查的頻度增加，甲狀腺微小癌的發(fā)現(xiàn)率明顯增加，造成一定程度上的“恐癌癥”流行；美國(guó)學(xué)者更是將甲狀腺微小癌的增加形象地比喻為“海嘯（tsunami）”。以下從甲狀腺微小癌的流行病學(xué)、臨床特征和治療方式等方面，介紹該疾病診治領(lǐng)域的相關(guān)進(jìn)展。

1 甲狀腺微小癌的患病率

所謂甲狀腺微小癌，是指直徑≤1.0cm的甲狀腺惡性腫瘤；鑒于絕大多數(shù)甲狀腺癌為乳頭狀甲狀腺癌，故甲狀腺微小癌多指乳頭狀微小癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）[1]。Harach等[2]總結(jié)了美國(guó)、日本、加拿大、波蘭、芬蘭和哥倫比亞等國(guó)家的尸檢資料發(fā)現(xiàn)，生前未發(fā)現(xiàn)的甲狀腺癌的患病率高達(dá)5.6%～35.6%，其中微小癌占到67%。Lee等[3]于2014年發(fā)表的薈萃分析中也提到尸檢中甲狀腺癌的發(fā)現(xiàn)率為11.5%，且多數(shù)為1～3mm的微小癌。這些研究一方面說(shuō)明甲狀腺微小癌是惡性程度相對(duì)較低的腫瘤，是人癌共存的典型實(shí)例；另一方面也揭示了甲狀腺微小癌的高患病率。

近些年對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的分析顯示，甲狀腺癌的患病率顯著增加，并以甲狀腺微小癌的增加為主，但是其死亡率并沒(méi)有增加[4-5]。結(jié)合Harach等和Lee等的報(bào)告，我們認(rèn)為甲狀腺微小癌在人群中的固有患病率即是很高的，只是以往受到健康意識(shí)、檢查手段和檢查頻度的限制而沒(méi)有顯露出來(lái)。

2 甲狀腺微小癌的臨床特征

幾篇臨床綜述和薈萃分析有助于我們認(rèn)識(shí)甲狀腺微小癌的臨床特征。

2008年，Roti等[1]納入17篇文章、9 300余例甲狀腺微小癌患者資料，得到下述臨床特征：（1）女性患者比例為82.9%，遠(yuǎn)高于男性的17.1%；（2）乳頭狀甲狀腺癌比例為65%～99%；高度惡性的病理類型（包括高細(xì)胞亞型）比例為0.8%；（3）診斷時(shí)15.0%的患者伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，0.37%的患者已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。2012年，Pacini[6]綜述了6項(xiàng)甲狀腺微小癌研究，證實(shí)超過(guò)20%的甲狀腺微小癌為多灶性，確診時(shí)平均11%出現(xiàn)腺外侵犯，28%存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2014年，Mehanna等[7]的薈萃分析則比較了意外發(fā)現(xiàn)的微小癌與非意外發(fā)現(xiàn)的微小癌的臨床差異，結(jié)果顯示，意外發(fā)現(xiàn)的甲狀腺微小癌癌灶更小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更低。同年，另一篇綜述發(fā)現(xiàn)超過(guò)半數(shù)的甲狀腺微小癌患者存在BRAF基因突變，后者是與乳頭狀甲狀腺癌發(fā)生、進(jìn)展相關(guān)的基因突變之一[8]。

不過(guò)，盡管部分甲狀腺微小癌表現(xiàn)為高危病理亞型（如高細(xì)胞型等）、癌灶腺外侵犯、伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等的臨床特點(diǎn)，但總體而言，甲狀腺微小癌長(zhǎng)期預(yù)后良好。Roti等[1]的薈萃分析顯示，甲狀腺微小癌在經(jīng)過(guò)治療后，隨訪期間局部復(fù)發(fā)率為2.4%，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率為0.27%，癌癥相關(guān)死亡率僅為0.34%。Hay等[9]對(duì)Mayo Clinic的900例平均直徑7 mm的甲狀腺微小癌患者進(jìn)行了甲狀腺手術(shù)后平均17.2年的隨訪，結(jié)果顯示20年和40年復(fù)發(fā)率分別為6%和8%，僅3例患者最終死于甲狀腺癌。中國(guó)香港學(xué)者完成的一項(xiàng)回顧性研究納入1964-2003年間的185例甲狀腺微小癌和443例非微小癌患者，平均隨訪時(shí)間8.2年，生存曲線提示甲狀腺微小癌的術(shù)后生存率顯著高于非微小癌患者[10]。

3 甲狀腺微小癌的治療方式

鑒于甲狀腺微小癌的高發(fā)性和上述臨床特征，我們應(yīng)當(dāng)看到，相當(dāng)一部分甲狀腺微小癌具有惰性進(jìn)展的特點(diǎn)，對(duì)生存幾乎不構(gòu)成威脅。因此，如何對(duì)甲狀腺微小癌進(jìn)行“合理”的治療，引起了學(xué)界和公眾的關(guān)注和爭(zhēng)論。

3.1 手術(shù)方式 長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)，甲狀腺全切/近全切除術(shù)是甲狀腺癌的主流手術(shù)方式。但是，越來(lái)越多的研究提示，對(duì)于低危甲狀腺癌（多數(shù)甲狀腺微小癌屬于低危甲狀腺癌）而言，甲狀腺切除范圍一味擴(kuò)大并未帶來(lái)顯著的臨床預(yù)后獲益。在Bilimoria等[11]對(duì)美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)1985-1998年間52 173例甲狀腺癌患者的分析中，發(fā)現(xiàn)甲狀腺全切術(shù)比腺葉切除術(shù)輕度改善甲狀腺癌的復(fù)發(fā)和病死率，但該研究未排除影響預(yù)后的某些混雜因素（如腺外侵襲等）。隨后，Adam等[12]對(duì)同一數(shù)據(jù)庫(kù)中1998-2006年進(jìn)行甲狀腺癌手術(shù)治療的61 775例患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)校正甲狀腺癌臨床病理特征后，甲狀腺全切術(shù)與腺葉切除術(shù)對(duì)＜4cm甲狀腺癌預(yù)后的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，根據(jù)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)資料的多項(xiàng)分析也顯示，甲狀腺癌患者在校正年齡、確診時(shí)長(zhǎng)、腫瘤病理特征、性別、放射性碘治療等多項(xiàng)預(yù)后影響因素后，甲狀腺手術(shù)范圍本身對(duì)患者生存率無(wú)影響[13-14]。此外，兩項(xiàng)單中心研究也證實(shí)，如果適應(yīng)證選擇合適，僅行腺葉切除術(shù)的T1和T2期甲狀腺癌患者長(zhǎng)期生存率高達(dá)98%以上[15-16]。

基于這些數(shù)據(jù)，2009年美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）頒布的《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》（以下簡(jiǎn)稱“指南”）中推薦：對(duì)于低危、單發(fā)病灶、局限于甲狀腺內(nèi)，既往無(wú)頭頸部放射史，臨床判斷無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分化型甲狀腺微小癌患者，可行甲狀腺腺葉切除術(shù)[17]。2012年，中國(guó)多學(xué)科專家共同撰寫(xiě)的指南也指出：局限于一側(cè)腺葉內(nèi)的單發(fā)分化型甲狀腺癌，并且腫瘤原發(fā)灶≤1cm、復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度低、無(wú)童年期頭頸部放射線接觸史、無(wú)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、對(duì)側(cè)腺葉內(nèi)無(wú)結(jié)節(jié)者，是甲狀腺腺葉+峽部切除術(shù)的適應(yīng)證[18]。在最新推出的2015版ATA指南中，甲狀腺腺葉切除術(shù)的指征實(shí)際上被進(jìn)一步放寬，只要是低危風(fēng)險(xiǎn)度（具備下述所有條件：無(wú)明顯腺外侵襲、無(wú)頸部淋巴結(jié)受累和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無(wú)甲狀腺癌家族史、無(wú)頭頸部放射治療史、年齡≤45歲）的分化型甲狀腺癌，癌灶直徑＜4cm，即可僅行甲狀腺腺葉切除治療[19]。所以，對(duì)于甲狀腺微小癌，術(shù)前應(yīng)行仔細(xì)評(píng)估，多數(shù)患者可能僅需甲狀腺腺葉切除。

3.2 術(shù)后放射性碘和甲狀腺激素治療 甲狀腺微小癌術(shù)后是否進(jìn)行放射性碘清除殘余正常甲狀腺組織（清甲），取決于根據(jù)臨床和術(shù)后病理結(jié)果而劃分的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)論是單發(fā)病灶還是多發(fā)病灶，如果腫瘤局限于甲狀腺內(nèi)，不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，均無(wú)需給予放射性碘治療。這個(gè)觀點(diǎn)在ATA 2009版、2015版指南和中國(guó)2012版指南中都被推薦。之所以做出這樣的推薦，是基于一系列研究和薈萃分析提示，對(duì)于這類低危風(fēng)險(xiǎn)的甲狀腺微小癌，術(shù)后使用放射性碘清甲并不能進(jìn)一步減少疾病特異性復(fù)發(fā)或死亡[20-22]。

術(shù)后口服甲狀腺激素進(jìn)行促甲狀腺激素（TSH）抑制是甲狀腺癌治療的重要組成部分。早期TSH抑制治療的目標(biāo)往往設(shè)定在持續(xù)低于0.1mU/L、甚至檢測(cè)不出的程度；近年來(lái)則提出TSH抑制治療的目標(biāo)應(yīng)當(dāng)兼顧腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和左旋甲狀腺素治療的副作用風(fēng)險(xiǎn)[23]。對(duì)于死亡風(fēng)險(xiǎn)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為低危等級(jí)的甲狀腺癌，越來(lái)越多的研究顯示過(guò)度抑制TSH并未明顯增加獲益。以最近一項(xiàng)美國(guó)研究為例，該研究納入了美國(guó)和加拿大的11個(gè)研究中心的4 941例分化型甲狀腺癌患者，隨訪時(shí)間為0～25年（中位數(shù)隨訪時(shí)間6年），結(jié)果發(fā)現(xiàn)TSH中度抑制（0.1mU/L～正常下限）即可為TNM分期Ⅰ/Ⅱ期（死亡風(fēng)險(xiǎn)低危）的分化型甲狀腺癌患者帶來(lái)生存率方面的顯著獲益，而進(jìn)一步將TSH抑制到＜0.1mU/L并無(wú)更多獲益[24]。另一方面，如果低?；颊哌^(guò)度抑制TSH，則可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松等副作用增加[25]。因此，在最新版ATA指南中，對(duì)于低危甲狀腺癌的TSH抑制治療較前明顯放寬：如果術(shù)后血清中測(cè)不到甲狀腺球蛋白（Tg）和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb），則初治期（通常指術(shù)后1年）TSH控制在0.5～2.0mU/L即可；如術(shù)后血清Tg仍可測(cè)得，則初治期TSH目標(biāo)為0.1～0.5mU/L，之后如患者對(duì)治療反應(yīng)良好、無(wú)復(fù)發(fā)跡象，TSH目標(biāo)改為0.5～2.0mU/L[19]。這與我國(guó)2012版指南的推薦無(wú)明顯差別[23]，我國(guó)指南對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低危的分化型甲狀腺癌患者不建議將TSH抑制過(guò)低（抑制目標(biāo)：術(shù)后1年內(nèi)正常范圍下限；1年后～10年內(nèi)＜2.0mU/L；10年后正常范圍內(nèi)）。鑒于多數(shù)甲狀腺微小癌屬于低危風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，故在進(jìn)行術(shù)后甲狀腺激素治療時(shí)，要考慮適當(dāng)放寬這部分患者TSH抑制治療的目標(biāo)。

4 甲狀腺微小癌的非手術(shù)隨訪觀察

近些年，日本學(xué)者開(kāi)展了數(shù)項(xiàng)甲狀腺微小癌的非手術(shù)隨訪觀察研究，他們對(duì)部分經(jīng)過(guò)選擇的甲狀腺微小癌患者[無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；未累及喉返神經(jīng)或氣管；甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查（FNAB）結(jié)果顯示為非惡性程度較高的亞型；腫瘤遠(yuǎn)離喉返神經(jīng)或氣管]未立即手術(shù)治療，代之以嚴(yán)密的隨訪觀察，獲取了寶貴的微小癌自然病程進(jìn)展資料。結(jié)果顯示，在5～10年的觀察期中，僅5%～10%的患者原發(fā)灶增大，2%～4%的患者出現(xiàn)臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。很重要的是，觀察期內(nèi)出現(xiàn)原發(fā)灶、淋巴結(jié)進(jìn)展時(shí)再做手術(shù)的患者仍然有著很好的臨床預(yù)后，提示這種“推遲的治療”沒(méi)有臨床害處；老年、低危的微小癌患者最適合采用觀察策略[26-28]。但是結(jié)合我國(guó)目前國(guó)情，這種微小癌的非手術(shù)觀察策略還需要謹(jǐn)慎推廣，原因在于：第一，尚無(wú)明確依據(jù)能夠區(qū)分哪些人群隨訪觀察的獲益大于手術(shù)獲益；第二，對(duì)觀察過(guò)程中可能出現(xiàn)的病情惡化，醫(yī)患雙方的接受程度難以預(yù)測(cè)，這一定程度上影響了醫(yī)生決策和患者知情同意。但毋庸置疑，甲狀腺微小癌的非手術(shù)隨訪觀察值得進(jìn)一步探討，很有希望成為部分“惰性”甲狀腺微小癌的首選處理方式。

總之，甲狀腺微小癌是常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤。相當(dāng)一部分甲狀腺微小癌具有惰性進(jìn)展的特點(diǎn)，對(duì)生存幾乎不構(gòu)成威脅。因此，對(duì)它的治療和管理應(yīng)理性化、個(gè)體化。未來(lái)還需要進(jìn)行大量精心設(shè)計(jì)、嚴(yán)謹(jǐn)執(zhí)行的臨床研究。期望腫瘤的分子標(biāo)記物等指標(biāo)能夠?yàn)榧谞钕傥⑿“┑暮侠碇委熖峁┯袃r(jià)值的信息。我國(guó)缺乏甲狀腺微小癌的前瞻研究的資料，目前的觀點(diǎn)大多數(shù)基于國(guó)外的研究，這一現(xiàn)狀亟待改變。

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（本文轉(zhuǎn)載自《中華內(nèi)科雜志》2016年第55卷第1期）

《浙江醫(yī)學(xué)》對(duì)計(jì)量單位的要求

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本刊編輯部

110001 沈陽(yáng)，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，內(nèi)分泌研究所，遼寧省甲狀腺疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

滕衛(wèi)平，E-mail：twp@vip.163.com