張玉泉濟(jì)南市傳染病醫(yī)院藥劑科，山東濟(jì)南　250021

恩替卡韋治療拉米夫定失效慢性乙肝患者研究

張玉泉濟(jì)南市傳染病醫(yī)院藥劑科，山東濟(jì)南250021

[摘要]目的展開(kāi)對(duì)恩替卡韋治療拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究。方法將隨機(jī)選取該院住院部自2011年1月—2014年12月期間收治的80例慢性乙型肝炎患者納入臨床研究，隨機(jī)分為對(duì)照組，觀察組。對(duì)照組以安慰劑干預(yù)，觀察組以恩替卡韋干預(yù)，就臨床效果進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果治療前兩組乙肝病毒基因檢出值對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；接受治療2、4、8周，觀察組乙肝病毒基因檢出值均明顯低于對(duì)照組，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。接受8周治療后，觀察組乙肝病毒基因檢出轉(zhuǎn)陰率為75.00%（30/40），明顯高于對(duì)照組7.50%（3/40），對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良事件對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論針對(duì)拉米夫定治療失效的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)用恩替卡韋替代治療效果確切，對(duì)降低乙肝病毒基因水平，提高乙肝病毒基因轉(zhuǎn)陰率方面效果確切，且用藥安全，值得推廣。

[關(guān)鍵詞]慢性乙型肝炎；拉米夫定；失效；恩替卡韋；療效

對(duì)臨床確診為慢性乙型肝炎的患者，臨床推薦使用拉米夫定藥物治療[1-2]，但長(zhǎng)期應(yīng)用本藥物可能導(dǎo)致乙肝病毒發(fā)生變異，耐藥性較高，后期可能發(fā)生失效問(wèn)題[3]。為了彌補(bǔ)該缺陷，對(duì)拉米夫定治療失效的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行積極干預(yù)，研究人員展開(kāi)了大量的動(dòng)物模型與體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)[4-5]，均證實(shí)了恩替卡韋對(duì)此類患者確切的治療效果。為進(jìn)一步展開(kāi)對(duì)恩替卡韋治療拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床研究，研究中將隨機(jī)選取自2011年1月—2014年12月期間，該院住院部收治的80例慢性乙型肝炎患者納入臨床研究中，隨機(jī)分組展開(kāi)多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

將隨機(jī)選取自2011年1月—2014年12月期間，該院住院部收治的80例慢性乙型肝炎患者納入臨床研究中。病例納入標(biāo)準(zhǔn)為：①有慢性乙型肝炎感染病史；②乙肝表面抗原陽(yáng)性時(shí)間在6個(gè)月以上；③有經(jīng)拉米夫定治療失效的書(shū)面證明；④對(duì)該次臨床研究?jī)?nèi)容知情同意，簽署知情同意書(shū)。病例排除標(biāo)準(zhǔn)為：①同時(shí)合并甲型肝炎、丙型肝炎、以及其他類型肝臟疾??；②近6個(gè)月內(nèi)有胰腺炎病史；③妊娠期、哺乳期婦女。80例患者通過(guò)數(shù)字隨機(jī)表方法分組，40例患者納入對(duì)照組，另40例患者納入觀察組。對(duì)照組方面，男性患者29例，女性患者11例，年齡在30~ 50周歲內(nèi)，平均為（36.1±1.5）歲；觀察組方面，男性患者31例，女性患者9例，年齡在30~50周歲內(nèi)，平均為（36.5±2.1）歲。對(duì)比兩組患者一般資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05，有可比性。

1.2方法

1.2.1對(duì)照組對(duì)照組患者給予安慰劑干預(yù)。具體干預(yù)方法為：給予與觀察組用藥外形一致的安慰劑干預(yù)，用藥劑量，用藥時(shí)間均與對(duì)照組一致。

1.2.2觀察組觀察組患者給予恩替卡韋干預(yù)。具體干預(yù)方法為：恩替卡韋（生產(chǎn)批號(hào)：100905~140518），0.5 mg，給藥劑量1.0 mg/次，給藥方式口服，給藥頻率1次/d，給藥時(shí)間8周。

1.3觀察指標(biāo)

對(duì)兩組患者在接受治療前，接受治療的2、4、8周階段，乙肝病毒基因檢出值進(jìn)行觀察，分析8周治療結(jié)束后，兩組患者乙肝病毒基因檢出轉(zhuǎn)陰率以及不良事件發(fā)生率差異。乙肝病毒基因檢出值應(yīng)用PCR聚合酶鏈反應(yīng)定量法進(jìn)行檢測(cè)。乙肝病毒基因檢出轉(zhuǎn)陰率判定標(biāo)準(zhǔn)為：＜400拷貝/mL。

1.4統(tǒng)計(jì)方法

用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)相關(guān)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較用t方法檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用（n，%）表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)，在P＜0.05時(shí)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1乙肝病毒基因檢出值對(duì)比

在接受治療前，兩組患者的乙肝病毒基因檢出值對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在接受治療的2、4、8周階段，觀察組患者乙肝病毒基因檢出值均明顯低于對(duì)照組，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1　兩組患者接受治療前后2、4、8周乙肝病毒基因檢出值對(duì)比（±s）

表1　兩組患者接受治療前后2、4、8周乙肝病毒基因檢出值對(duì)比（±s）

對(duì)照組（n＝40）觀察組（n＝40）tP組別8.8±0.2 8.7±0.3 2.1465 ＞0.05治療前8.5±0.3 5.1±0.2 9.1604 ＜0.05治療后2周8.2±0.4 4.0±0.5 13.1963 ＜0.05 8.1±0.3 3.8±0.2 18.0153 ＜0.05治療后4周　治療后8周

2.2乙肝病毒基因檢出轉(zhuǎn)陰率對(duì)比

接受8周治療后，觀察組患者乙肝病毒基因檢出轉(zhuǎn)陰率為75.00%（30/40），明顯高于對(duì)照組7.50%（3/40），對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝35.1564，P＜0.05）。

2.3不良事件對(duì)比

在接受為期8周治療過(guò)程中，對(duì)照組3例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，2例為ALT升高，1例為上呼吸道感染，觀察組2例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，1例為ALT升高，1例為上呼吸道感染。兩組患者不良事件對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3.0146，P＞0.05）。

3　討論

在臨床有關(guān)慢性乙型肝炎患者的治療中，多推薦通過(guò)核苷類似物治療，首選用藥方案為拉米夫定。但由于拉米夫定長(zhǎng)時(shí)間維持給藥下容易產(chǎn)生耐藥性，進(jìn)而遠(yuǎn)期療效不夠理想，有關(guān)研究中也顯示，有一定比例的慢性乙型肝炎患者在長(zhǎng)期維持拉米夫定干預(yù)后出現(xiàn)失效問(wèn)題，對(duì)后期病情控制有不良影響[6]。為了應(yīng)對(duì)該問(wèn)題，相關(guān)研究中指出可嘗試將鳥(niǎo)嘌呤核苷類似物作用于對(duì)經(jīng)拉米夫定治療失效的慢性乙型肝炎患者，以恩替卡韋為推薦用藥，發(fā)揮其對(duì)乙型肝炎病毒復(fù)制的抑制價(jià)值，使其能夠作用于已經(jīng)產(chǎn)生YMDD4個(gè)氨基酸變異的耐藥病毒，從而達(dá)到發(fā)揮治療效果的目的。

研究數(shù)據(jù)顯示，在接受治療的2、4、8周階段，觀察組患者乙肝病毒基因檢出值分別為（5.1±0.2）、（4.0±0.5）、（3.8±0.2）log10拷貝/mL，均明顯低于對(duì)照組，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。該數(shù)據(jù)結(jié)果與閻麗等人[6]在《恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)既往核苷類似物治療失敗的慢性乙肝患者療效分析》一文中所取得的研究結(jié)論基本一致。說(shuō)明：在接受恩替卡韋治療后，患者血液內(nèi)病毒載量有非常明顯的下降趨勢(shì)，同時(shí)，觀察組患者乙肝病毒基因檢出轉(zhuǎn)陰率明顯高于對(duì)照組，對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05。其作用機(jī)制主要包括以下幾個(gè)方面：①恩替卡韋給藥后可促進(jìn)乙肝病毒多聚酶的啟動(dòng)[7-8]；②恩替卡韋用藥能夠形成前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈；③恩替卡韋干預(yù)下能夠促進(jìn)乙肝病毒基因正鏈的合成，發(fā)揮對(duì)cDNA的抑制價(jià)值。與此同時(shí)，研究中數(shù)據(jù)還顯示，兩組患者不良事件對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說(shuō)明與拉米夫定相類似的，在以恩替卡韋作為給藥方案下，出現(xiàn)不良反應(yīng)的病例少，用藥安全性高。

結(jié)合以上數(shù)據(jù)分析認(rèn)為：針對(duì)拉米夫定治療失效的慢性乙型肝炎患者，應(yīng)用恩替卡韋替代治療效果確切，對(duì)降低乙肝病毒基因水平，提高乙肝病毒基因轉(zhuǎn)陰率方面效果確切，且用藥安全，值得推廣。

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Entecavir Lamivudine Treatment Failure in Patients with Chronic Hepatitis B Multicenter Randomized Double-blind Controlled Clinical Studies

ZHANG Yu-quan
Department of Pharmacy,Jinan Infectious Disease Hospital, Jinan, Shandong Province, 250021 China

[Abstract]Objective Lamivudine on entecavir treatment failure in patients with chronic hepatitis b multicenter randomized double-blind controlled clinical studies. Methods Our hospital in-patient department since January 2011 to December 2014 admitted during the period of 80 cases of chronic hepatitis b patients in clinical research, were randomly divided into control group and treatment group. The control group with placebo intervention, observation group with entecavir intervention. Comparing clinical effect. Results The two groups before treatment of hepatitis b virus gene detection value contrast has no obvious difference, P> 0.05, no statistically significant.Treatment 2 weeks, 4 weeks, 8 weeks, hepatitis b virus gene detection value of observation group were significantly lower than the control group, there was a significant difference compared,P < 0.05, with statistical significance. After 8 weeks treatment, observation group turn the hepatitis b virus gene detection rate was 75.00% (30/40), significantly higher than the control group 7.50% (3/40), contrast have significant difference, P< 0.05, with statistical significance. No difference between the two groups of adverse events in patients with contrast,P > 0.05, is not statistically significant. Conclusion Lamivudine treatment failure in patients with chronic hepatitis b, application of entecavir replacement therapy effect is exact, to reduce the hepatitis b virus gene level, increase the rate of hepatitis b virus genes turn on effect is exact, and drug safety, is worth promoting.

[Key words]Chronic hepatitis b; Lamivudine; Failure; Entecavir; The curative effect

收稿日期：（2015-06-05）

[作者簡(jiǎn)介]張玉泉(1964.3－),男,山東濟(jì)南人,主管藥師,本科,研究方向：藥劑學(xué)。

[文章編號(hào)]1674-0742（2015）09（c）－0108-03

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[中圖分類號(hào)]R512.6